氨甲环酸局部应用和静脉注射对全膝关节置换有效和安全性的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0182

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (11): 1798-1804.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0182

• 骨与关节循证医学 evidence-based medicine of the bone and joint • 上一篇

氨甲环酸局部应用和静脉注射对全膝关节置换有效和安全性的Meta分析

石志刚，韩兵，付宇，王银生，李军，荆珏华

安徽医科大学第二附属医院骨科，安徽省合肥市 230601

出版日期:2018-04-18 发布日期:2018-04-18
通讯作者: 李军，博士，副教授，安徽医科大学第二附属医院骨科，安徽省合肥市 230601
作者简介:石志刚，男，安徽省蚌埠市人，汉族，安徽医科大学临床医学(七年制)专业在读，主要从事关节外科研究。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目(81671204)；安徽省自然科学基金青年项目(1708085QH221)；合肥市自主创新政策结转补项目(YW201608080006)；安徽省卫生计生委中医药科研课题项目(2016zy92)；安徽省科技攻关计划项目(1501041149)

Efficacy and safety of topical versus intravenous tranexamic acid on total knee arthroplasty: a meta-analysis

Shi Zhi-gang, Han Bing, Fu Yu, Wang Yin-sheng, Li Jun, Jing Jue-hua

Department of Orthopedics, the Second Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230601, Anhui Province, China

Online:2018-04-18 Published:2018-04-18
Contact: Li Jun, M.D., Associate professor, Department of Orthopedics, the Second Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230601, Anhui Province, China
About author:Shi Zhi-gang, Department of Orthopedics, the Second Hospital of Anhui Medical University, Hefei 230601, Anhui Province, China
Supported by:
the General Program of the National Natural Science Foundation of China, No. 81671204; the Youth Project of Natural Science Foundation of Anhui Province, No. 1708085QH221; the Independent Innovation Policy Transfer Project of Hefei City, No. YW201608080006; the Chinese Medicine Research Project of Health and Family Planning Commission of Anhui Province, No. 2016zy92; the Science and Technology Research Project of Anhui Province, No. 1501041149

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

全膝关节置换围术期失血：包括显性失血和隐形失血，失血总量可达800-1 800 mL，由此造成的输血率在11%-67%。全膝关节置换大量失血的原因不仅仅是截骨和软组织损伤，还包括手术创伤引起的纤溶反应。此外，止血带的使用也会增强纤溶反应。

氨甲环酸：是一种赖氨酸合成衍生物，主要是抑制血液的纤溶部分，阻抑纤维蛋白分解而起到止血效果。1995年，氨甲环酸首次应用于全膝关节置换术中，其在降低患者围术期出血量上取得了良好的结果。氨甲环酸目前常以静脉注射或局部应用的途径给药。氨甲环酸本身并不促凝，因此非常适合于降低全膝关节置换术后出血且不促进静脉血栓的形成。

摘要

背景：全膝关节置换常通过静脉和局部用药两种途径给药，两种方式在减少围术期失血和输血率上孰优孰劣一直是研究的热点。

目的：评价局部应用和静脉注射氨甲环酸在全膝关节置换术中对患者失血量、输血率等的影响及是否增加术后血栓栓塞事件的发生。

方法：通过计算机检索PubMed、Cochrane Library、Embase等英文数据库和中国知网数据库、万方数据库等中文数据库，检索时间截止至2016-08-01，搜索氨甲环酸用于全膝关节置换的相关文献，纳入符合标准的文献，并对文献进行质量评价，所提取数据使用Revman 5.3软件进行Meta分析。

结果与结论：①纳入的12篇文献均为随机对照试验研究，共有1 159例患者纳入，其中局部应用548例，静脉注射611例；②局部应用氨甲环酸和静脉注射相比，在围术期总失血量(WMD=-4.22，95%CI：-10.87至2.43，P > 0.05)、术后引流量(MD=25.03，95%CI：-30.58至-80.63，P > 0.05)、术后血红蛋白下降值(MD=0.54，95%CI：0.11-0.98，P > 0.05)、输血率(RR=1.15，95%CI：0.82-1.61，P > 0.05)及深静脉血栓形成发生率上(RR=1.22，95%Cl：0.51-2.89，P > 0.05)差异均无显著性意义；③静脉注射的最佳时机和局部应用的最佳剂量仍有待进一步验证。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0003-0255-3437(石志刚)

关键词: 人工假体, 全膝关节置换, 氨甲环酸, 局部应用, 静脉注射, Meta分析, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Total knee arthroplasty is usually administered by intravenous and topical ways. The two ways have been the focus of research in reducing perioperative blood loss and blood transfusion rate.

OBJECTIVE: To evaluate the effects of topical tranexamic acid versus intravenous tranexamic acid on blood loss and blood transfusion rate after total knee arthroplasty and analyze whether they increased the occurrence of postoperative thromboembolic events.

METHODS: Electronic databases: PubMed, Embase, Cochrane library, Wanfang and CNKI from inception to 1 August 2016 were searched for studies on the use of tranexamic acid after total knee arthroplasty. The studies meeting the criteria were included. The quality of the included studies was evaluated. Extracted data were analyzed using Revman 5.3 software for meta-analysis.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) Twelve randomized controlled trials involving 1 159 patients (548 cases of topical application; 611 cases of intravenous injection) were included. (2) There were no significant differences in perioperative total blood loss (WMD=-4.22, 95%CI: -10.87–2.43, P > 0.05), postoperative drainage (MD=25.03, 95%CI: -30.58-80.63, P > 0.05), postoperative hemoglobin decline (MD=0.54, 95%CI: 0.11–0.98, P > 0.05), blood transfusion rate (RR=1.15, 95CI: 0.82-1.61, P > 0.05) and incidence of deep venous thrombosis (RR=1.22, 95% CI: 0.512.89, P > 0.05). (3) The best timing for intravenous injection and optimal dose for topical application remain to be further verified.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Arthroplasty, Replacement, Knee, Tranexamic Acid, Meta-Analysis, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

石志刚，韩兵，付宇，王银生，李军，荆珏华. 氨甲环酸局部应用和静脉注射对全膝关节置换有效和安全性的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(11): 1798-1804.

Shi Zhi-gang, Han Bing, Fu Yu, Wang Yin-sheng, Li Jun, Jing Jue-hua. Efficacy and safety of topical versus intravenous tranexamic acid on total knee arthroplasty: a meta-analysis [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(11): 1798-1804.

图/表（结果） 3

2.1 文献情况 根据检索策略，共检索出1 022篇文献，其中英文文献667篇，中文文献355篇，筛选除去重复文献546篇。在剩下的文献中，通过依次阅读标题、摘要，排除453篇文献。再阅读全文排除11篇，最终纳入12篇文献^[13-24]，筛选流程详见图2。

2.2 纳入文献基本资料 纳入的12篇文献均为随机对照试验研究，共有1 159例患者纳入本研究。其中局部应用例数为548例，静脉注射例数为611例。Maniar等^[14]的研究因静脉注射的剂量和给药方式不同，实验组数拆分为4组，Sarzaeem等^[19]的研究在局部应用时给药剂量和方式均不同，也拆分为2组。故本篇文章共纳入16组随机对照试验研究。表1为患者的一般情况和文章的质量评价结果。各研究之间的给药剂量和方式可见表2，术中和术后的处理可见表3。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 术后总失血量纳入8项研究^[13-15^，¹⁷^，^20-22^，^24]、11组随机对照试验分析，各研究之间存在统计学异质性(P=0.03，I²=50%)，故采用固定效应模型，局部应用氨甲环酸与静脉注射氨甲环酸术后总失血量差异无显著性意义(WMD=-4.22，95%CI：-10.87至2.43，P > 0.05)，见图3。

2.3.2 术后引流量纳入10项研究^[13-14^，^16-19^，^21-24]、14组随机对照试验分析，各研究之间存在统计学异质性(P < 0.000 01，I²=92%)，采用随机效应模型，结果显示2组术后引流量差异无显著性意义(MD=25.03，95%CI：-30.58至80.63，P > 0.05)，见图4。

2.3.3 术后血红蛋白下降值纳入7项研究^[15-19^，^23-24]、8组随机对照试验分析，各研究之间存在统计学异质性(P < 0.000 01，I²=93%)，采用随机效应模型，2组术后血红蛋白下降值差异无显著性意义(MD=0.54，95%CI: 0.11-0.98，P > 0.05)，见图5。

2.3.4 术后输血率纳入12项研究^[13-24]、16组随机对照试验分析，各研究之间统计学异质性不存在(P=0.23，I²=20%)，采用固定效应模型，2组差异无显著性意义(RR=1.15，95%CI：0.82-1.61，P > 0.05)，见图6。

2.3.5 术后深静脉血栓发生率纳入12项研究^[13-24]、16组随机对照试验分析，各研究之间无统计学异质性(P=0.62，I²=0)，采用固定效应模型，2组差异无显著性意义(RR=1.22，95%Cl：0.51-2.89，P > 0.05)，见图7。

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引言

关节置换可导致围手术期的大量失血。据估计，初次行全髋关节置换术的平均失血量可达1 000-2 000 mL^[1]，同样，全膝关节置换术可导致高达2 000 mL的出血量^[2]。围术期的大量失血可导致术后贫血，这是导致患者延长住院时间、延缓康复、引起异体输血的一个重要因素^[3]。有学者通过大量临床资料收集，统计1 573例人工关节置换术后输血率，其中全膝关节置换中输血率为9.27%，全髋关节置换输血率达26.6%^[4]。但是异体输血往往伴随着病毒感染的风险，同时存在输血相关反应和液体容量超负荷^[5-8]。此外，输血明显增加了住院天数和治疗费用^[9]。输血的风险和成本，以及血制品的供应不足促使外科医生寻求新的解决方案。研究表明氨甲环酸在临床上已经被广泛使用，均证实其可减少出血作用^[10]。氨甲环酸作为一种赖氨酸的合成衍生物，氨甲环酸竞争性抑制纤溶酶原转化为纤维蛋白溶酶，可有效地阻止纤维蛋白降解造成血块溶解^[11]。此外，对于某些术前贫血的患者，氨甲环酸可以降低患者输血的需求，这对患者的治疗本身和降低治疗费用等都是十分有益的^[12]。目前静脉滴注氨甲环酸的应用方式已蔚然成风，它可以：①手术时止血带充气前；②术中止血带松气前；③手术后3 h；④以上三者的相互组合^[13]。关节腔注射氨甲环酸能有效减少术后失血量，且不增加术后发生深静脉血栓形成的风险，具有良好的临床应用价值。临床上常用的是静脉注射氨甲环酸，对于局部应用氨甲环酸仍抱有部分争议。文章基于大量文献对全膝关节置换两种给药方式减少失血量、降低输血率的有效性及安全性进行Meta分析。

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材料方法

1.1 文献检索 检索时间及文献限定为2016-08-01之前发表的所有公开的学术论文，受试者仅限于人类。采用主题词和自由词的方式对PubMed、Embase、Cochrane Library、万方数据库及中国知网数据库进行检索。英文检索词：total knee replacement，total knee arthroplasty，TKA，TKR，tranexamic acid；中文检索词：全膝关节置换、氨甲环酸。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象为初次行全膝关节置换的患者；②试验设计为随机对照试验；③氨甲环酸的应用包括局部应用(局部浸润、关节腔注射、囊内等)和静脉注射；④主要结果包括总失血量、术后引流量、输血情况，次要结果包括术后血红蛋白下降值及深静脉血栓发生率等。

排除标准：①非随机对照试验；②研究对象为行双侧全膝关节置换术患者；③数据不详或缺失；④报道重复。

1.3 文献质量评估 由2位作者采用Cochrane系统评价手册(5.1.0版本)的评价标准对纳入研究进行独立评分。主要评价内容有：①随机序列的产生；②分配是否隐藏；③实施者与参与者的双盲；④结果评估中的盲法；⑤不全结局的数据；⑥发表偏倚；⑦其他偏倚。2位作者间的分歧由第3作者讨论解决，根据各研究所提供的信息，每个项目记录“是”，“否”或“不清楚”，“是”表示低风险的偏倚，“否”表示高风险的偏倚，“不清楚”表示缺乏信息或未知风险的偏倚。评估结果见图1。

1.4 数据提取 由2名研究人员独立筛选文献，记录文献基本资料，包括研究者、发表年份、样本大小、给药方式、干预方式、结局指标、文献质量。资料数据提取完毕后由2名研究者集体审阅核对，出现分歧时第3名研究者加入讨论确定。

1.5 统计学分析 数据提取后，运用Revman 5.3软件对其进行统计分析。对于二分类变量，如输血率采用危险比(risk ratio, RR)和95%CI表示。对于连续型变量，如失血量等，使用均数差(mean difference, MD)作为效应当量表达形式，95%CI表示效应量。各研究问的异质性采用I²和χ²检验，若P < 0.1或I²> 50%，则认为多个研究结果之间有统计学异质性，采用随机效应模型进行分析。否则应用固定效应模型。对于异质性来源要进行分析，有异质性的进行亚组分析。

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讨论

本次Meta分析表明，局部应用和静脉注射氨甲环酸在全膝关节置换中的疗效相似，对降低全膝关节置换围术期总失血量、术后引流量、血红蛋白下降值及输血率上差异无显著性意义。此外，局部应用和静脉注射氨甲环酸并不会增加深静脉血栓形成、肺栓塞发生。

目前在外科手术中，氨甲环酸的可以通过静脉注射、局部应用、肌肉注射及口服等方式给药^[25]。氨甲环酸的剂量选择和应用时间可根据患者情况以及检查而有所不同，并没有统一的使用标准。其中，静脉途径在目前发表的研究报告中最常用。Andersson等^[26]通过试验发现健康患者在接受10 mg/kg氨甲环酸静滴时，1 h后其血药浓度达到峰值，1 h后30%经尿液排出，3 h后排出55%，24 h后90%被排出。静滴氨甲环酸的药物半衰期为两至三小时，氨甲环酸可迅速渗透关节囊膜进入到滑膜液中，经静脉途径给药后，15 min后滑膜液血药浓度会达到血浆水平^[27]。由于局部用药相对于静脉用药直接作用于出血部位，全身吸收小，局部用药方式近年来成为新的热门研究。Wong等^[28]发现局部用药的血浆药物浓度比同等剂量静脉给药的低70%，局部应用氨甲环酸低剂量(1.5 g)和高剂量(3 g)后平均血浆药物浓度分别为4.5 mg/L和8.5 mg/L，而以 10 mg/kg静滴后平均血浆药物浓度为18 mg/L。

考虑到氨甲环酸的使用剂量不同可能会对研究结果造成较大偏差，纳入的研究中有4项静脉注射和局部应用采用同等剂量^[13^，¹⁵^，^19-20]，7项局部用药剂量高于静脉组^[14^，^16-18^，^22-24]，1项局部组稍低于静脉组^[21]。通过对术后总失血量、术后引流量、输血率的比较，结果表明，相对于单次剂量(10 mg/kg)静脉注射氨甲环酸，局部给药(3，2，1.5，0.5 g)可达到相同效果，差异无显著性意义。侯振扬^[21]的研究表明关节腔注射较低剂量(0.5 g)氨甲环酸在减少全膝关节置换失血总量上与静脉注射效果一致，但静脉使用可有效降低术后隐性出血。说明通过单次增加局部用药剂量并不会显著提高疗效。与之相反，Maniar等^[14]比较了不同剂量静脉注射氨甲环酸的结果，发现3次给药剂量 (10 mg/kg)比单次或双次给药剂量可更大程度的减少总失血量和术后引流量。纳入的研究中，局部用药的方式有两种，一种是术中局部浸润截骨区和软组织，另一种是在缝皮后直接从引流管注入关节腔。Sarzaeem等^[19]在局部组中分别对比了局部浸润(3 g氨甲环酸)和关节腔注射(1.5 g氨甲环酸)的结果，后者在降低患者围术期总失血量和术后血红蛋白下降值上更具优势。这可能是局部浸润时间较短，氨甲环酸药液吸收有限所致。局部用药受推广主要有两个原因，一者是其应用方便，二者是考虑到其全身吸收小，较之静脉注射更安全。此次纳入的12项研究均对其术后深静脉血栓发生情况加以描述，并未发现局部应用与静脉注射之间有显著差异，与静脉用药相比，研究者局部用药剂量更大，甚者可达静脉用药的四至五倍，同时与空白对照组相比也未增加血栓栓塞事件的发生。

从现有的数据结果分析来看，局部应用和静脉注射氨甲环酸对降低全膝关节置换围术期总失血量、输血率等方面是有效且安全的，两者之间差异并无显著性意义。静脉用药可以通过多次给药达到更好的结果，而局部应用仅能在术中使用，术后不能追加剂量。但局部用药方式便于管理，可单次给予高剂量氨甲环酸使关节腔维持较高的药物浓度且不增加术后深静脉血栓的形成。同时局部用药推荐采用关节腔注射的方式，术后夹闭引流管2 h。

为提高研究结果质量，本次Meta分析纳入的12项研究均为随机对照试验，但也存在部分缺陷。部分研究存在随访时间较短或描述不清楚，这可能导致部分深静脉血栓并未发现。同时，纳入研究中基本排除了有血栓高风险因素存在的患者，氨甲环酸的使用剂量、时间以及间隔时间都无统一标准，这些对最终结论都可能造成影响。对于静脉使用氨甲环酸的最佳使用时机，局部用药的最佳剂量和方式都有待大规模、多中心的随机对照试验来进一步验证。

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