3D打印骨组织工程支架的研究与应用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.25.027

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (25): 4076-4080.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.25.027

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3D打印骨组织工程支架的研究与应用

曹雪飞^1，2，宋朋杰¹，乔永杰¹，甄平²

1兰州大学第二临床医学院，甘肃省兰州市 730000；
2解放军兰州军区兰州总医院全军骨科中心，甘肃省兰州市 730050)

出版日期:2015-06-18 发布日期:2015-06-18
通讯作者: 甄平，主任医师，解放军兰州军区兰州总医院全军骨科中心，甘肃省兰州市 730050
作者简介:曹雪飞，男，1988年生，陕西省榆林市人，汉族、兰州大学第二临床医学院在读硕士，主要从事骨与关节损伤研究。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目(81371983)：多孔β-TCP 负载PLGA 抗结核药物缓释微球的构建及其抗结核成骨作用研究

3D printing of bone tissue engineering scaffolds

Cao Xue-fei^{1, 2}, Song Peng-jie¹, Qiao Yong-jie¹, Zhen Ping²

1Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730000, Gansu Province, China;
2Military Center of Orthopedics, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Region, Lanzhou 730050, Gansu Province, China

Online:2015-06-18 Published:2015-06-18
Contact: Zhen Ping, Chief physician, Military Center of Orthopedics, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Region, Lanzhou 730050, Gansu Province, China
About author:Cao Xue-fei, Studying for master’s degree, Lanzhou University Second Hospital, Lanzhou 730050, Gansu Province, China; Military Center of Orthopedics, Lanzhou General Hospital of Lanzhou Military Region, Lanzhou 730050, Gansu Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81371983

摘要/Abstract

摘要：

背景：虽然应用传统方法制作骨组织工程支架取得一定成就，但在支架的三维结构、力学强度、支架个性化方面不太满意，通过3D打印技术制作支架的方法有望改变这些不足。
目的：对3D打印技术制作骨组织工程支架作一综述，对支架的未来优化进行展望。
方法：应用计算机检索PubMed和谷歌学术数据库中，2008至2015年关于3D打印技术制作骨组织工程支架的文章。纳入包含骨组织工程支架结构设计、材料及通过不同3D打印技术制作的支架性能研究文章，排除观点重复和陈旧的文章，最后对37篇文献进行归纳总结。
结果与结论：目前可用作骨组织工程支架制作的3D打印技术有熔融层积成型、立体平版印刷、选区激光烧结及3DP技术。3D打印技术制作的骨组织工程支架在力学、结构、个性化方面有其独特优势，但该技术仍有很多问题需要解决，比如原材料的问题、不同3D打印技术的不足问题及3D打印机器的改进问题等。相信在未来多学科的共同合作下，可以制作出适合于临床的骨组织工程支架，造福于人类。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 生物材料, 骨生物材料, 骨缺损, 3D打印技术, 熔融层积成型术, 立体平版印刷术, 选区激光烧结术, 3DP技术, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Although bone tissue engineering scaffolds made of traditional methods have made certain achievements, the three-dimensional structure, mechanical strength and personalized property of the scaffolds are unsatisfied. 3D printing technology is expected to change these shortcomings.
OBJECTIVE: To review the 3D printing of bone tissue engineering scaffolds and to prospect the optimization of the scaffolds.
METHODS: A computer-based search of PubMed and Google academic database was performed for articles addressing the 3D printing of bone tissue engineering scaffolds published from 2008 to 2015. Articles concerning the structure design and materials of bone tissue engineering scaffolds and different 3D printing technologies for scaffold preparation were included, and repetitive and old articles were excluded. Finally, 37 articles were summarized.
RESULTS AND CONCLUSION: Currently, 3D printing technologies used for preparation of bone tissue engineering scaffolds include melt laminated molding, stereolithography, selective laser sintering and 3DP technology. 3D printing technologies have unique advantages in mechanics, structure and personalized aspects, but there are still many problems to be solved, such as raw materials, insufficiency of different 3D technologies, and improvement of 3D printer. Under the multi-disciplinary co-operation, 3D printing technology is expected to prepare suitable bone tissue engineering scaffolds and bring benefit to the mankind.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Biocompatible Materials, Tissue Engineering, Stents

中图分类号:

R318

曹雪飞，宋朋杰，乔永杰，甄平. 3D打印骨组织工程支架的研究与应用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(25): 4076-4080.

Cao Xue-fei, Song Peng-jie, Qiao Yong-jie, Zhen Ping. 3D printing of bone tissue engineering scaffolds [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(25): 4076-4080.

图/表（结果） 1

2.1 骨组织工程支架三维构建骨组织工程支架的三维构建，传统的方法是直接通过CAD 软件设计支架形状(圆柱形、球体、立方体)，支架孔隙大小可以通过软件的设计表现出^[8]。为保证支架结构的个性化，可直接兼容CT和MRI成像，使设计出的支架符合外部解剖形态(宏观)和其内部的多孔结构(微观)。国外Pandithevan 等^[9]先对人体的 CT/MRI扫描数据行三维重建，提取需要构建骨支架的轮廓形状建立解剖模型，再采用CAD软件设计支架内部微孔模型，将这些微孔单元有序排列，形成空间微孔结构。

2.2 3D打印技术制作骨组织工程支架的实验研究目前可用作骨组织工程支架制作的3D打印技术有熔融层积成型、立体平版印刷、选区激光烧结及3DP 技术等。

2.2.1 熔融层积成型熔融层积成型技术是将丝状的热熔性材料加热融化，同时三维喷头在计算机的控制下，根据截面轮廓信息，将材料选择性地涂敷在工作台上，快速冷却后形成一层截面。一层成型完成后，机器工作台下降一个高度(即分层厚度)再成型下一层，直至形成整个实体造型。熔融层积成型技术所使用的原料通常为热缩性高分子，包括ABS、聚酰胺、聚酯、聚碳酸酯、聚乙烯、聚丙烯等。熔融层积成型技术的优势在于制造简单、成本低廉，但打印出的支架在精度及表面质量方面还不理想，而且高温可能破坏原材料的化学成分，同时温度对于熔融层积成型效果影响非常大，成品效果依然不够稳定，所以在对精度要求较高的快速成型领域较少采用熔融层积成型技术，且该技术不能打印生长因子、蛋白质、细胞，限制了其在医学支架方面的进一步应用^[10-11]。

近年来虽然通过熔融层积成型法制作的单纯聚酯类支架在动物实验中具有一定的成骨作用，但支架的力学强度、降解性仍不满意^[12]。研究表明将聚酯与无机粒子复合制作的支架有明显的优势^[13]。Schantz等^[14]以聚已内酯和磷酸钙混合物为支架材料，通过熔融层积成型技术制备聚已内酯-磷酸钙支架，该混合支架降解速率和力学强度较单纯聚已内酯支架明显提高。Xu等^[15]在CT引导下采用熔融沉积成型技术制备聚己内酯/羟基磷灰石三维人工骨，模仿天然山羊股骨，所有的结果表明，CT引导下的有熔融层积成型技术是一种简单、方便、成本相对较低的方法，适用于制作天然骨人工骨。此外，此技术制备的聚已内酯/羟基磷灰石人工骨更接近自然骨的力学，体外细胞生物相容性、生物降解能力良好，具有适当的体内新骨形成能力。因此，聚已内酯/羟基磷灰石三维人工骨可能在临床骨缺损患者的治疗中应用。

2.2.2 立体平版印刷立体平版印刷技术以光敏树脂为原料，通过计算机控制激光按零件的各分层截面信息，在液态的光敏树脂表面进行逐点扫描，被扫描区域的树脂薄层产生光聚合反应而固化，形成零件的一个薄层，一层固化完成后，工作台下移一个层厚的距离，然后在原先固化好的树脂表面再敷上一层新的液态树脂，直至得到三维实体模型。目前常用于立体平版印刷技术制备生物可降解支架材料的高分子原料，包括光敏分子修饰的聚富马酸二羟丙酯、聚(D，L-丙交酯)、聚(ε-己内酯)、聚碳酸酯及蛋白质、多糖等天然高分子。该方法成型速度快，自动化程度高，可成形任意复杂形状，尺寸精度高，主要应用于复杂、高精度的精细工件快速成型。但其缺点是成型产品需要清洗除去杂质，可能造成产品变形且不能直接打印细胞、蛋白质、生长因子^[16]。

近年来单纯以光过敏树脂为材料通过立体平版印刷法打印骨组织工程支架已有较多报道，通过此法制备的支架具有人松质骨的力学强度，并可促进成骨细胞增殖及黏附。研究表明，用混合材料制作的支架比单纯光过敏树脂制作的支架在力学强度、组织相容性、成骨性方面更有优势^[16-17]。Kim等^[18]以聚富马酸二羟丙酯/羟基磷灰石为原料，通过立体平版印刷技术制备了复合支架材料，复合支架在孔隙结构、孔隙相通、孔隙大小及力学强度比单纯聚富马酸二羟丙酯原料更有优势，且加入羟基磷灰石能进一步促进胚胎成骨细胞前体细胞在支架上的黏附和增殖。同样以碳酸酯寡聚体-双甲基丙烯酸酯/羟基磷灰石为原料，利用立体平版印刷技术制成的复合材料更能促进骨形成及材料与骨的结合^[19]。

2.2.3 选区激光烧结技术选区激光烧结法采用红外激光器作能源，使用的造型材料多为粉末材料，加工时首先将粉末预热到稍低于其熔点温度，然后在刮平棍子的作用下将粉末铺平；激光束在计算机控制下，根据分层截面信息进行有选择地烧结，一层完成后再进行下一层烧结，全部烧结完后去掉多余的粉末，则就可以得到一烧结好的零件(图1)^[22]。目前成熟的工艺材料为蜡粉及塑料粉，用金属粉或陶瓷粉进行烧结的工艺还在研究之中。选择性激光烧结技术的优势在于加工速度快、无需使用支撑材料、材料适应面广、精度高、强度大，但其缺点是高加工温度可能破坏生物材料的化学成分，成型产品表面粗糙，不能打印细胞、生长因子等^[20-21]。

骨组织工程支架材料应具有高度互连的多孔结构，适当的机械和生物性能。为了使支架性能更加良好，当前研究者多采用混合原材料制作支架。Feng等^[23]采用选区激光烧结技术制作多孔磷酸三钙支架。研究发现，氧化锌的掺杂会改进支架的力学和生物学性能。数据表明，ZnO的含量从0增加到2.5%时，该支架具有更好的支持细胞附着和增殖的能力，断裂韧性从1.09 MPam^1/2增加到1.40 MPam^1/2，抗压强度从3.01MPa增加到17.89 MPa，推测氧化锌的增加会导致晶粒尺寸的降低和支架密度增加。然而，随着ZnO含量的进一步提高，断裂韧性和抗压强度降低，这可能是由于在晶粒尺寸急剧增加导致的。此外，在模拟体液培养后，在材料表面形成类骨磷灰石层，具有骨诱导和骨传导能力。综上所述，多孔β-磷酸三钙支架掺杂ZnO的复合支架显示了良好的力学和生物学性能，可用于骨修复和替代治疗。Chen等^[24]应用选区激光烧结技术联合AM法建立了三维聚己内酯支架，具有良好的宏观和微观特征。

2.2.4 3DP技术 3DP技术采用粉末材料成形，如陶瓷粉末，金属粉末，所不同的是材料粉末不是通过烧结连接起来的，而是通过喷头用粘接剂(如硅胶)将零件的截面“印刷”在材料粉末上面，用粘接剂粘接的零件强度较低，还须后处理。具体工艺过程如下：上一层黏结完毕后，成型缸下降一个距离(等于层厚0.013-0.1 mm)，供粉缸上升一高度，推出若干粉末并被铺粉辊推到成型缸，铺平并被压实，喷头在计算机控制下，按下一建造截面的成形数据有选择地喷射黏结剂建造层面，铺粉辊铺粉时多余的粉末被集粉装置收集，如此周而复始地送粉、铺粉和喷射黏结剂，最终完成一个三维粉体的黏结。未被喷射黏结剂的地方为干粉，在成形过程中起支撑作用，且成形结束后比较容易去除。3DP 技术操作简便、产品具有高孔隙率、原料应用范围广、支架表面光滑、细胞可以直接黏附等优点，可以直接打印细胞、生长因子、蛋白质，其缺点是产品力学强度不高，产品需进行后处理等^[25-27]。

Tarafder等^[28]将SrO和MgO掺杂在磷酸三钙中作为原材料，应用3DP技术制作出支架并填充在大鼠骨缺损部位。制作出的支架具有良好的宏观孔隙和内在的微观孔隙，组织形态学分析显示新骨形成明显增加，加速了

骨质矿化并加速了成骨早期愈合。虽然3DP技术现已应用于制作骨组织工程支架，但技术还需进一步研究改进。Farzadi等^[29]研究3DP印刷延迟对支架性能的影响，结果表明当层印刷延迟对支架的抗压强度有显著影响。这项研究显示，印刷300 ms延迟是最佳的印刷条件，提供了最高的强度和尺寸精度。Tarafder等^[30]模仿天然骨本身的功能特性和结构，通过3DP技术制作出生物相容性良好的多孔钛支架。对支架的孔隙度和孔隙率进行研究表明，通过改变黏结剂的比例和烧结温度，可以调节孔隙直径。随后的细胞培养结果显示，细胞在3DP钛样品比在二维技术钛样品上的增殖致密。可以预见，优化组合黏合剂的比例和烧结温度，可以制备所需孔隙率和力学性能的支架，适合预期的临床应用。

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引言

材料方法

讨论

骨组织工程经过30余年的发展，虽然已取得了很大进步，但要达到临床应用还远远不够。骨组织工程支架的三维构建，传统方法制作的支架尽管可以成孔，但孔隙无法和细胞匹配，无法根据计算机辅助成型技术提前构建孔隙度及连通性。虽然CAD 软件可以设计微孔结构，但是这些微孔结构是规则的，但骨组织中的骨小梁是不规则的，而且在不同受力部位骨小梁的密度不同，当前通过CAD软件设计出的骨组织工程支架只能在宏观结构上与正常骨组织结构相同，不能达到骨组织微观结构。所以目前解放军兰州军区总医院计划选用micro-CT扫描人股骨髁的骨小梁数据，将骨小梁数据转化成三维格式，适当放大骨小梁尺寸和宏观孔隙，宏观孔隙300-400 μm，将数据交给合作单位完成打印。增材制造一直是生物界构建自身组织的方法，未来通过 3D 打印机将组织干细胞、支架材料、生长因子、信号分子、蛋白质等在计算机软件控制下，通过3D打印技术最终打印出有生命、有生理功能的骨组织工程器官，这在医学界有着非常广阔的前景。
经上文介绍，熔融层积成型法制作的支架在精度方面不足，因此需要提高打印机器的精度性能，提高支架性能；立体平版印刷法制作的支架在后处理时会出现支架变形问题，需要解决；选区激光烧结法因激光烧结可能破坏原材料化学性能的问题，需要解决；3DP打印技术制备的支架在强度方面不足。较其他技术而言，3DP技术因其能够同时打印出负载着细胞、生长因子、蛋白质等生物活性物质的支架^[31-32]，从而能够满足临床要求。因此，随着3D打印技术的发展及骨组织工程支架的要求，3DP技术较其他技术更能满足未来对骨组织工程支架的打印要求。就目前的情况而言，单纯应用一种原材料打印出的支架性能还是有些欠缺，因此当前研究者选择适当的方法将几种材料组合成复合材料，复合材料可以取长补短，再通过3D打印技术制作出的骨组织工程支架性能更好[33]。虽然3D打印的骨组织工程支架较其他方法具有精确度高、个性化强、排斥反应低、构建速度快、力学强度高等优点，但3D打印技术同样面临着挑战。原材料的研发是最核心的挑战，原材料的选择必须满足骨组织工程支架的生物学、力学要求，一般而言能够作为骨移植的原材料都可以通过3D打印，但针对不同的 3D 打印工艺，需要将原材料进行改性后适应不同工艺，诸如能液化、丝化、粉末化。比如3DP技术需要将原材粉末化、熔融层积成型需要将原材料液化后才能完成3D打印。3D打印出骨组织工程支架的最适降解速度、力学性能、孔隙率及孔径尚无定论，同时支架上载药物微球后，支架的降解性同成骨性能及药物释放性能否完全匹配现在还处于研究当中^[34-35]。当前3D打印机分别率是微米水平，而骨骼超微结构是纳米水平，因此需要提高3D打印机的分别率来提高支架功能。现在3D打印机将支架打印出后还需要后处理，因此研究者需要研发配套软件，一体化完成3D打印骨组织工程支架^[36-37]。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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