1.4  材料  人工全膝关节假体由施乐辉公司提供，其相关介绍见表1。一次性使用创口脉冲冲洗系统(WZ-WDS-01型)由宁波五洲公司生产提供。氨甲环酸使用粉针剂型(0.5 g)由广西梧州制药集团生产。

2.2  两组术前基本资料比较  两组年龄、性别、体质量指数、术前血红蛋白及术前红细胞比容等一般资料比较差异均无显著性意义(P > 0.05)，见表2。

2.3  试验流程  见图1。

2.4  两组围术期失血量及输血情况比较  试验组围术期总失血量、隐性失血量、输血率显著低于对照组(P < 0.05)，见表3。

2.5  两组手术前后炎症指标的比较  两组术前的C-反应蛋白、肿瘤坏死因子α及白细胞介素6水平比较差异均无显著性意义(P > 0.05)；术后第1，7天时，试验组C-反应蛋白、肿瘤坏死因子α及白细胞介素6水平均低于对照组(P < 0.05)，见表4。

2.6  两组手术前后血凝指标的比较  两组手术前后的凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间和国际标准化比值比较差异均无显著性意义(P > 0.05)，见表5。

随着全球社会人口老龄化，膝关节骨性关节炎的发病率逐年增加，对于终末期膝关节骨关节炎全膝关节置换是治疗的有效方法，其可以矫正畸形、改善关节活动度和消除疼痛，提高患者生活质量。目前全膝关节置换手术在全世界逐年增加^[1]，中国已进入老龄化社会，全膝关节置换手术量也增加明显^[2]。该手术术中需要彻底松解皮肤软组织、股骨扩髓及截骨，手术创伤大，创面渗血明显，术中出血较多，术后正规的抗凝治疗及早期关节功能锻炼也会导致再出血。目前大多术者采用止血带来减少术中出血，但止血带松开后会激活局部纤溶系统，增加术后出血。有研究表明，单侧全膝关节置换围术期失血量最多可达到2 000 mL^[3]，患者贫血症状如得不到纠正会引起伤口愈合不良甚至感染，影响康复效果，因此全膝关节置换围术期血液管理非常重要。异体输血可补充手术出血过多引起的过低血容量，但输血可能会引起切口及关节深部的假体周围感染、传播传染性疾病、免疫排斥反应、肾功能衰竭等输血相关不良并发症^[4-5]，而且增加医疗费用。自体血回输虽然可减少异体血输血率，但并不能够降低围术期失血量^[6]。故如何减少围术期患者失血，实现快速康复是摆在临床医生面前的重要课题。目前通过术前控制血压、术中用冰盐水冲洗伤口、术后加压包扎伤口等措施来减少全膝关节置换的出血，虽然有一定的效果，但全膝关节置换后的输血率仍然很高^[7]。

氨甲环酸是一种人工合成的赖氨酸衍生物^[8]，应用于关节置换中止血已有20多年的历史^[9]，临床证实氨甲环酸在全髋及全膝关节置换围术期的止血效果与降低输血率效果显著^[10]。同时目前诸多研究也证实氨甲环酸的“靶效应”显著，合理使用不会增加人工髋、膝关节置换后深静脉血栓和肺栓塞的风险^[11]。临床实践中有行全膝关节置换的患者应用氨甲环酸后仍然需要输血，故能更多地降低输血率，增加氨甲环酸的止血效果，同时不增加并发症甚至降低并发症是很有必要的。脉冲冲洗具有震荡冲洗及自动抽吸功能，可借震荡作用将细菌或异物与组织脱离，使冲洗更加干净彻底，并且最大限度保留了具有活性的组织，减少手术副损伤。研究表明脉冲冲洗可以增加骨水泥与骨的结合，提高人工关节假体的稳定性^[12]。作者在全膝关节置换术中将脉冲冲洗联合氨甲环酸局部应用与常规冲洗联合氨甲环酸局部应用进行对照研究，旨在观察术中脉冲冲洗联合局部使用氨甲环酸对围术期失血、炎症反应及并发症的影响。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

1.1  设计  随机对照试验。

1.2  时间及地点  试验于2018年8月至2019年12月在南京医科大学附属淮安第一医院骨科完成。

1.3  对象  选择2018年8月至2019年12月因膝关节骨关节炎行单侧全膝关节置换的患者63例，其中男19例，女44例；年龄60-75岁，平均(68.0±4.3)岁；病程12-120个月，平均(48.2±14.1)个月。根据信封抽取法随机分为2组，分组方案装入一个不透光的信封，信封外面标上编码，如果符合标准的患者给予编号，再打开相应编号的信封，按信封内的分组方案进行干预。试验组32例全膝关节置换术中进行脉冲冲洗联合氨甲环酸局部应用，对照组31例为全膝关节置换术中进行常规冲洗联合氨甲环酸局部应用，2组均使用施乐辉公司的后交叉韧带替代型(PS)骨水泥人工膝关节假体。此次研究方案经南京医科大学附属淮安第一医院伦理委员会批准(批件号YX-P-2018-036-01)，所有患者对手术治疗方案知情同意并签署手术知情同意书。

纳入标准：①随访病史1年以上的原发性膝关节骨性关节炎患者；②行单侧全膝关节初次置换患者；③术前临床病历资料、影像学资料及血液学资料完善；④术前血常规、血沉、C-反应蛋白及凝血功能均正常的患者；⑤患者术前无活动性感染表现。

排除标准：①其他类型关节炎如类风湿性关节炎、痛风性关节炎、结核性关节炎、色素沉着绒毛结节性滑膜炎、创伤性关节炎等患者；②术前有心肌梗死、心房颤动、心律失常、安装起搏器等心血管疾病病史者；③有贫血、凝血障碍或其他血液系统疾病的患者；③有下肢动脉闭塞、静脉血栓等血管栓塞疾病史患者；④有下肢感染史患者；⑤生化检查肝肾功能异常患者；⑥对氨甲环酸过敏的患者；⑦癫痫等依从性差的患者；⑧同期行双侧人工全膝关节置换术或者分期行两侧全膝关节置换术以及翻修手术的患者。

1.4  材料  人工全膝关节假体由施乐辉公司提供，其相关介绍见表1。一次性使用创口脉冲冲洗系统(WZ-WDS-01型)由宁波五洲公司生产提供。氨甲环酸使用粉针剂型(0.5 g)由广西梧州制药集团生产。

1.5  方法 

1.5.1  手术方法  两组手术由同一组手术医师实施完成。患者取仰卧位，全身麻醉或硬膜外麻醉，患肢切皮前使用充气止血带，压力为40 kPa。手术总时间从切皮开始，到伤口包扎完毕结束。取患者屈膝位膝关节正中切口，内侧髌旁入路，切除关节腔内部分髌下脂肪垫，将髌骨外翻后暴露手术野，切除交叉韧带、半月板，经股骨髓内定位和胫骨髓外定位后截骨和扩髓。然后试验组用3 L生理盐水脉冲冲洗枪灌洗(冲洗参数为600 mL/min)，对照组用3 L生理盐水人工倾倒冲洗，清除截骨后的骨碎屑和血凝块，选择合适的胫骨及股骨假体安装固定，不行髌骨置换，修整髌骨关节面，然后行髌周去神经化处理。试验组再用3 L生理盐水脉冲冲洗枪灌洗，对照组再用3L生理盐水人工倾倒冲洗。最后留置引流皮管后逐层缝合，在松止血带之前经引流皮管注入30 g/L的氨甲环酸生理盐水溶液50 mL，大平纱布加压包扎。术后引流管临时夹闭4 h。

1.5.2  术后处理  引流管夹闭4 h后打开，48 h后拔除引流管。术后24 h采用低分子肝素钙标准抗凝方案预防下肢深静脉血栓，并指导患者功能锻炼。术后复查血常规，根据临床输血技术规范，血红蛋白<70 g/L才达到输血标准，对于患者血红蛋白>70g/L患者伴有精神差、头晕及气短等症状时，由高级职称医师判断是否需要输血，记录输血人数及输血量。

1.6  主要观察指标  

围术期失血量、隐形失血量及输血情况：在术后第3天根据Gross法计算失血量^[13]：总失血量=患者总血容量× (术前红细胞比容-术后红细胞比容)/手术前后红细胞比容平均值，手术前后红细胞比容平均值=(术前红细胞比容+术后红细胞比容)/2，患者总血容量=k1×身高(m)+k2×体质量(kg)+k3 (男性：k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性：kl=0.356 1，k2=0.033 08，k3=0.1833 )^[14]，输血的病例需加上输血量；隐性失血量=总失血量+输血量-术中失血量-术后显性失血量。同时还需记录输血例数及输血量。

炎症指标：术前及术后第1，7天，空腹取静脉血样，采用ELISA法检测C-反应蛋白、肿瘤坏死因子α及白细胞介素6水平。

凝血功能：术前及术后第1，7天，采血检测凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间和国际标准化比值。

血栓发生情况：术后7天行进行双下肢血管超声检测，观察有无深静脉血栓形成。盲法评估。

1.7  统计学分析  采用SPSS 22.0软件进行数据录入及统计学处理。符合正态分布定量资料用x(_)±s表示，采用t 检验；计数资料采用χ²检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

在老年人膝关节疼痛和活动受限原因中占首位的是膝关节骨性关节炎，关节炎病变发展到晚期后保守治疗无效，全膝关节置换是最有效的方法^[15]。随着全世界人口老龄化，患此类疾病的患者将持续增加，需要手术的患者越来越多。多数全膝关节置换术中会使用止血带，术中视野清晰、操作方便，可减少术中出血^[16]，但止血带解除后下肢静脉血回流，血管内皮细胞释放组织纤维蛋白酶原激活物，纤溶反应亢进，术后出血增加^[17]，同时老年人的毛细血管调节能力降低，组织间隙间的体液不能及时交换到血管内；另一方面老年人血管硬化，血管收缩能力降低，组织间隙体液减少，从而增加了术后隐性失血量^[18]。所以很多患者不可避免会面临术后大量失血及输血等情况，临床上通过低压麻醉、自体血回输及术后夹闭引流管、伤口加压包扎、使用铁剂、促红细胞生成素等多种方法来减少出血和术后输血概率，但效果多不明显。输注异体血可以补充血容量，但会增加很多并发症，如切口感染、假体深部感染、溶血免疫反应、过敏反应、代谢紊乱、传播疾病等风险^[19]，而且目前血源紧张，输血费用高，增加了患者的经济负担^[20]。故如何减少全膝关节置换围术期失血成为临床医生面临的重大课题。

氨甲环酸是人工合成的纤溶酶抑制剂，是赖氨酸衍生物，其通过竞争纤溶酶原上的赖氨酸位点阻断纤溶酶或纤溶酶原与纤维蛋白结合，有效抑制了其活性，起到局部止血作用，尤其在缓解围术期隐性失血量中效果显著^[21]。20世纪90年代氨甲环酸首次被应用于心胸外科的术后止血^[22]，随后逐渐被广泛用于心胸外科、关节外科、运动医学科、脊柱外科等领域，取得了良好的疗效^[23-25]。近年来诸多研究已证实，氨甲环酸对于减少髋、膝关节置换及翻修手术围术期出血量特别是隐性出血效果明显，而且并不会增加围术期下肢深静脉血栓与肺栓塞的发生率^[26-28]。目前氨甲环酸的给药途径有静脉滴注、局部注射、创面喷洒及关节腔灌注等方法，氨甲环酸的给药方法、有效性及安全性仍然存在较大争议^[29]。在关节置换中常使用静脉注射和关节腔灌注2种方法，对于这2种使用方法部分学者认为静脉滴注用药方式更能发挥止血效果。ABDEL等^[30]开展了一项多中心临床研究，选择640例因原发性骨关节炎行单侧全膝关节置换的患者，随机分组，分别进行静脉应用氨甲环酸和局部应用氨甲环酸，结果表明静脉应用组失血量、引流量明显少于局部应用组，静脉应用氨甲环酸患者接受输血的可能性明显低于局部组，2组血栓发生率无明显差异。但有另一部分学者认为关节腔内局部用药效果更佳，并且可减少全身用药带来的不良影响。YOZAWA等^[31]研究回顾性分析了单侧全膝关节置换患者的临床资料，认为关节周围注射氨甲环酸可有效减少围术期失血，提高血红蛋白和红细胞压积，且不会增加静脉血栓形成风险及需要同种异体输血的概率。更有研究显示，静脉滴注患者血液中可以检测到氨甲环酸的残留物，而局部使用氨甲环酸的患者血液内未发现氨甲环酸的残留物^[32]，因此作者认为局部应用氨甲环酸在减少围术期失血的同时对患者血液内环境的凝血机制影响更小。张志权等^[33]发现与单独静脉注射相比，静脉联合关节腔注射较能进一步明显降低全膝关节置换围术期的总出血量，并且不增加深静脉血栓形成的风险。亦有研究表明，随着氨甲环酸的用量增加其具有潜在的抗炎作用^[34]。

目前氨甲环酸的使用方法及使用量仍然没有统一的标准。试验中行人工全膝关节置换手术的为老年患者，有发生血栓性疾病并发症可能，静脉使用氨甲环酸理论上存在风险，既往研究认为关节囊局部注射50 mL的氨甲环酸生理盐水溶液(30 g/L)可有效减少全膝关节置换的隐性失血，降低输血需求，并且不增加下肢深静脉血栓风险^[35]。试验中参照了该氨甲环酸的总使用量，为了提高局部使用氨甲环酸的疗效，同时不增加相关并发症的风险，术中联用脉冲冲洗系统，脉冲冲洗器是提供脉冲冲洗和抽吸的一次性冲洗系统， 其可有效清除病原菌和异物^[36]。脉冲冲洗系统在全膝关节置换术中使用方便，冲洗同时带有负压吸引，将冲洗的污染水、骨碎屑、骨水泥和脂肪微粒等及时吸走，达到增强骨水泥和松质骨结合的同时，减少了细菌感染等术后并发症的发生^[37]。此次试验表明，术中脉冲冲洗联合氨甲环酸局部应用组围术期的总失血量、隐性失血量低于常规冲洗联合氨甲环酸局部应用的对照组，同时输血率也低于对照组。作者认为脉冲冲洗不是直接减少出血，而是冲洗效果较常规冲洗干净彻底，间接地增加氨甲环酸与关节腔正常软组织的接触面积，提高对关节腔出血点的局部止血效果。C-反应蛋白是白细胞介素6受应激后诱导肝脏产生的急性时相蛋白，肿瘤坏死因子α是由单核细胞和巨噬细胞产生的一种单核因子，白细胞介素6是巨噬细胞、内皮细胞、成纤维细胞等产生的多效性细胞因子，均是反映机体早期炎性反应的敏感指标^[38]。此次试验结果显示在术后第1，7天这2个时间节点，术中脉冲冲洗联合氨甲环酸局部应用组的C-反应蛋白、肿瘤坏死因子α及白细胞介素6较常规冲洗联合氨甲环酸局部应用的对照组要低，故术中脉冲冲洗可以减少炎症因子的产生，减轻膝关节置换后的炎症反应。凝血3项凝血酶原时间、部分活化凝血酶原时间和国际标准化比值是临床上常用反映凝血功能的指标。此次试验发现两种方法均不影响凝血功能。术后1周的双下肢血管超声检查也显示两组均无下肢深静脉血栓形成，故两组治疗方法均不会增加深静脉血栓形成的风险。

综上所述，试验得出以下结论：全膝关节置换患者术中脉冲冲洗联合局部使用氨甲环酸组较常规冲洗的氨甲环酸局部使用组相比，更能降低全膝关节置换围术期的总出血量及隐形失血量，降低输血率；更能减轻膝关节置换术后的炎症反应；而且两种方法均不影响患者凝血功能，并不增加术后静脉血栓形成风险。但此次试验不足之处：①样本量较小，今后有望联合多中心开展大样本量的前瞻性随机对照试验以验证结论；②脉冲冲洗器的具体使用时间点、使用时间、冲洗水量等方面上还需进一步深入研究，从而选择最佳的使用方案；③围术期无症状性的下肢深静脉血栓形成和肺栓塞不易被发现，病例没有接受静脉血栓造影检查，且下肢静脉血栓的筛查无远期随访。总之，术中脉冲冲洗联合局部使用氨甲环酸在减少全膝关节置换围术期出血的同时还能减轻术后炎症反应，且不会增加静脉血栓的风险。同时，脉冲冲洗装置及氨甲环酸具有价格优势，可节约临床治疗成本，安全有效。

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文题释义：

脉冲冲洗：是利用一定压力下的脉动水流冲洗伤口组织，通过脉冲水流的震荡作用及自动抽吸功能使伤口内的细菌、异物等借弹跳作用与组织脱离，从而冲洗更加干净彻底，并且最大限度保留了具有活性的组织，减少手术副损伤。研究表明，在关节置换手术中应用脉冲冲洗可增加骨水泥与骨的结合，提高人工关节假体的稳定性。

氨甲环酸：是一种纤维蛋白溶解抑制药，可有效抑制纤溶亢进，止血效果显著，目前己被广泛应用于外科手术。

晚期骨性关节炎患者行全膝关节置换的围术期失血会影响患者的快速康复，氨甲环酸是人工合成的纤溶酶抑制剂，是赖氨酸的衍生物，其通过竞争纤溶酶原上的赖氨酸位点，阻断纤溶酶或纤溶酶原与纤维蛋白结合，有效抑制了其活性，起到局部止血的作用，在缓解围术期失血尤其是隐性失血中效果显著。但对于氨甲环酸的使用剂量、时机、用法等存在很多争议，尚无统一的观点。临床上氨甲环酸的使用有时不能达到预期的效果，故试验使用脉冲冲洗联合氨甲环酸局部应用，发现其可以增强氨甲环酸的临床疗效，且无相关不良反应，值得推广。

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