Kartogenin在软骨再生修复中的应用及价值

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2809

中国组织工程研究 ›› 2020, Vol. 24 ›› Issue (32): 5221-5227.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2809

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Kartogenin在软骨再生修复中的应用及价值

卢俊旭，王元博，胡亚暖，杨彪炳

潍坊医学院整形外科研究所，山东省潍坊市 261000

收稿日期:2020-02-10 修回日期:2020-02-15 接受日期:2020-03-04 出版日期:2020-11-18 发布日期:2020-09-26
通讯作者: 杨彪炳，硕士，教授，潍坊医学院整形外科研究所，山东省潍坊市 261000
作者简介:卢俊旭，男，1994年生，山东省临沂市人，汉族，潍坊医学院整形外科研究所在读硕士，主要从事组织工程与软骨修复方面的研究。

Recent advances and applications of Kartogenin in cartilage regeneration and repair

Lu Junxu, Wang Yuanbo, Hu Yanuan, Yang Biaobing

Institute of Plastic Surgery, Weifang Medical University, Weifang 261000, Shandong Province, China

Received:2020-02-10 Revised:2020-02-15 Accepted:2020-03-04 Online:2020-11-18 Published:2020-09-26
Contact: Yang Biaobing, Master, Professor, Institute of Plastic Surgery, Weifang Medical University, Weifang 261000, Shandong Province, China
About author:Lu Junxu, Master candidate, Institute of Plastic Surgery, Weifang Medical University, Weifang 261000, Shandong Province, China

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

Kartogenin(KGN)：是2012年发现的一种小的杂环类药物化合物，与再生医学密切相关。KGN在软骨再生与保护、肌腱骨愈合、创面愈合、肢体发育等再生领域有着广泛的应用。KGN可促进软骨修复，促进腱骨连接处软骨样过渡区形成，促进创面愈合所需的胶原合成，协调调节肢体发育。

软骨再生修复：目前主流的修复方法有软骨清创修整、软骨下骨打磨成形、软骨下骨钻孔或微骨折、骨膜和软骨膜移植等技术，但只能促进关节表面纤维软骨的形成。自体软骨移植是目前关节透明软骨修复的有效方法之一，但供区来源有限是其最大的缺点之一。近年来Kartogenin与组织工程相关技术相结合为损伤软骨的再生和修复提供了新的思路。

背景：骨关节炎等软骨损伤性疾病所导致的软骨缺损，难以自我再生，如何促进软骨再生恢复创面的光滑是近年研究的热点。

目的：综述Kartogenin的一般概念、作用机制和效果以及目前所应用的临床模型，为损伤软骨的再生和修复提供新的思路。

方法：检索2010年1月至2020年1月万方、知网、PubMed数据库收录的关于kartogenin与组织工程结合在软骨再生修复领域及研究进展的相关文献，包括综述、基础研究及临床研究。中文检索词为“Kartogenin，软骨再生修复，软骨保护，组织工程”，英文检索词为“Kartogenin，cartilage regeneration，chondrogenesis， chondroprotection”。通过阅读文题和摘要进行初步筛选，排除与文章主题相关度低的文献，根据纳入标准和排除标准，最终纳入55篇文献进行结果分析。

结果与结论：①Kartogenin作为一种新发现的小分子，具有更好的稳定性、免疫原性低和易于获得性；②此外，Kartogenin与生长因子在软骨再生中具有协同作用，在软骨形成和软骨保护方面具有极大的潜力；③通过体外实验或动物实验，已经证明Kartogenin在软骨生成、骨关节炎治疗、腱骨损伤修复、创伤愈合等方面具有积极的促进作用，并且有助于保护终板软骨及椎间盘的退变及肩袖损伤的愈合；④随着对Kartogenin更多的基础研究及临床试验，软骨再生修复会在不久的将来取得突破。

ORCID: 0000-0001-8253-5487(卢俊旭)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 骨, 关节炎, 软骨, 软骨退行性变, 软骨保护, 通路, 因子, 综述

Abstract:

BACKGROUND: Cartilage defects due to cartilage lesions such as osteoarthritis are difficult to

self-regenerate. How to promote cartilage regeneration and restore smooth wound surface is a hot topic in recent years.

OBJECTIVE: To review the general concept, mechanism and effect of Kartogenin as well as the current clinical models, providing new ideas for the regeneration and repair of damaged cartilage.

METHODS: WanFang, CNKI, and PubMed were retrieved for studies on Kartogenin combined with tissue engineering in the field of cartilage regeneration and repair published from January 2010 to January 2020. The keywords were “Kartogenin, cartilage regeneration, chondrogenesis, chondroprotection” in English and “Kartogenin, cartilage regeneration and repair, cartilage protection, tissue engineering" in Chinese. After initial screening by reading titles and abstracts, irrelevant literature was excluded and finally 55 articles were included for result analysis according to the inclusion criteria and exclusion criteria.

RESULTS AND CONCLUSION: As a newly discovered small molecule, Kartogenin has better stability, lower immunogenicity and easy availability. In addition, Kartogenin plays a synergistic role with growth factors in cartilage regeneration and has great potential in cartilage formation and cartilage protection. Through in vitro experiments or animal experiments, it has been proved that Kartogenin plays a positive role in promoting cartilage generation, osteoarthritis treatment, repair of tendon and bone injury, and wound healing, and helps to protect the degeneration of cartilage and healing of rotator cuff injury. With more basic research and clinical trials on Kartogenin, a breakthrough in cartilage regeneration and repair will be made in the near future.

Key words: bone, arthritis, cartilage, cartilage degeneration, cartilage protection, pathway, factor, review

中图分类号:

卢俊旭, 王元博, 胡亚暖, 杨彪炳. Kartogenin在软骨再生修复中的应用及价值[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(32): 5221-5227.

Lu Junxu, Wang Yuanbo, Hu Yanuan, Yang Biaobing. Recent advances and applications of Kartogenin in cartilage regeneration and repair[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2020, 24(32): 5221-5227.

图/表（结果） 3

近年来，使用组织工程间充质干细胞定向分化的方法再生关节软骨已经成为了研究的热点。Kartogenin (KGN)是2012年由JOHNSON等^[4]从22 000多种结构不同的杂环类药性分子中筛选出的一种能够促进人间充质干细胞成软骨分化的小分子见，图1。KGN在软骨的再生与保护、肌腱骨的愈合、创面的愈合、肢体的发育等再生领域有着广泛的应用。KGN可促进软骨修复，促进腱骨连接处软骨样过渡区形成，促进创面愈合所需的胶原合成，协调调节肢体发育。此外，依赖于这种小分子物质的比较稳定的特性，KGN可以在常温下存储和运输。自发现以来，KGN作为一种用于关节内的新型软骨生成的药物引起了广泛关注。尽管最初开发它的重点是作用与骨关节炎的治疗，但目前已被用于治疗其他疾病，包括促进椎间盘和骨腱连接的再生。文章总结了2010至2020年KGN应用于在软骨再生方面已取得的最新进展，综述了KGN分子作用的临床模型，并对其未来的前景进行了探讨和展望。

1.3 数据提取首先根据检索策略初检共得到117篇文章。阅读所有检索文献，并根据筛选标准进行纳入与排除，得到符合标准的论文共计55篇，文献检索流程见图2。

2.3.1 具有软骨再生与保护的效果 JOHNSON等^[4]建立了慢性关节损伤及急性外科手术两种啮齿动物模型，并使用关节内注射KGN的方式对这两种模型进行治疗。骨关节炎患者血浆中的寡聚基质蛋白水平通常会升高^[32]，JOHNSON等^[4]发现注射KGN后的慢性关节损伤模型中发现外周血内的寡聚基质蛋白的水平有所下降。在接受KGN治疗的急性外科手术模型组的关节组织学评分降低了50%(基于骨关节炎研究协会国际评分系统)；另外，与对照组相比，接受KGN治疗显著缓解了骨关节炎引起的疼痛，循环中的Ⅱ型胶原片段(软骨损伤后释放的肽类物质)的水平也降低了1.8倍。这些实验均证明了KGN有促进软骨再生的作用。骨关节炎通过微骨折手术治疗可以缓解症状，但大多数新生的软骨组织会转变为纤维软骨，这种纤维软骨与透明软骨相比有所退化，且机械力学特性有明显的减弱^[33]，所以微骨折手术治疗的疗效仍不能令人满意。到目前为止，尚未有治疗方法来恢复退行性软骨的细胞表型。KGN除了增强软骨生成外，还可以保持软骨细胞表型。当KGN与微骨折手术疗法相结合时，可实现透明软骨的再生。XU等^[13]诱发兔髌骨沟全层软骨缺损，并将其分为2组，分别采用不同的治疗方法：第1组行微骨折手术治疗加每周关节内注射KGN处理；第2组行微骨折治疗加二甲基亚砜注射液处理。4周后，第1组中50%以上的软骨缺损被修复的组织所覆盖，而第2组只观察到少量的纤维组织；12周后，第1组中的软骨损伤处几乎痊愈，并且有接近完整的软骨表面，见图3，第1组的国际软骨修复学会和O’Driscoll得分也比第2组更高，相比之下，第2组中的软骨损伤约有80%被裂隙状表面的纤维状组织覆盖；免疫组织化学染色显示，第1组产生了大量的Ⅱ型胶原和较少的Ⅰ型胶原，而第2组仅有少量的Ⅱ型胶原和较多的Ⅰ型胶原产生。该研究证明了微骨折手术治疗加关节内注射KGN治疗软骨损伤具有软骨再生和保护的作用。

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引言

骨关节炎是全球性的一种涉及软骨及其周围组织的退行性关节疾病。世界卫生组织风湿疾病科学小组估计，全球60岁及以上人口中有10%的人有严重的临床问题都可能与骨关节炎有关，为患者和社会带来了沉重的精神负担和经济负担^[1]。骨关节炎的形成涉及多种病理机制，包括细胞外基质的降解、新基质的生成不足、细胞凋亡、软骨细胞肥大化(即软骨细胞出现去分化现象，导致软骨体积增大、增殖能力和细胞的基本功能丧失、细胞外基质无法分泌，成为肥大细胞)等，导致了患者缓慢加重的慢性疼痛、关节的僵硬和肿胀，进而发展为关节的畸形而造成运动功能受限^[2]。

骨关节炎的预防和治疗是一个世界性的医学难题，目前骨关节炎治疗的指导原则如下：①早期行为干预；②应用简单的止痛剂，如扑热息痛；③非类固醇抗炎药物，例如环氧化酶2抑制剂；④关节内注射透明质酸或皮质类固醇；⑤关节置换^[3]。然而这些治疗手段都只是暂时地减轻患者的症状、延缓病情进展，并在一系列非手术治疗失败后寻求关节置换手术，难以使患者获得长期良好的疗效。

材料方法

讨论

尽管有多种治疗软骨损伤的方法，但这些方法均未能达到预期的效果^[5²^]。软骨的再生目前仍然是实际临床中的重大难题，必须取得进一步的进展。作为一种新发现的小分子，KGN与生长因子相比具有更好的稳定性、免疫原性低和易于获得等优点，因此有望在软骨再生中发挥作用^[5³^]。更重要的是KGN在软骨形成和软骨保护方面的具有极大的潜力，目前关于KGN在软骨再生中起重要作用的研究已经取得了一些进展。通过体外实验或动物实验，已经证明KGN有助于软骨生成、骨关节炎治疗和腱骨损伤修复，并且有助于保护终板软骨及椎间盘的退变及肩袖损伤的愈合^[5⁴^]。虽然KGN在体内代谢速度较快，但关节内注射KGN目前依然是主流的给药方法，科研人员通过组织工程技术以及开发各种载体缓释系统来增加KGN在体内的停留时间来尽可能地实现药物效果的最大化。另外，目前可通过控释药物递送系统将KGN直接递送至靶位点来避免体内非特异性的副反应，所有围绕KGN的研究使得其可以以更安全、更可靠的方式在临床中使用。但是，仍然需要注意一些问题：第一，KGN如何有效地提高来自不同来源干细胞的软骨分化能力；第二，尽管JOHNSON等^[4]已经发现了生成软骨的最适KGN浓度，但还应当进行更进一步地系统全面的实验研究；第三，当KGN临床应用于患者时应确定最安全有效的给药方式，包括剂量和持续时间；第四，应继续着重于研究KGN和生长因子联合使用的潜在机制，并且研究出其他有效的递送KGN的方法，从而优化软骨再生的临床治疗和应用；最后，因为KGN可以刺激正常组织的过度生长，所以一旦内源性干细胞被激活，就应立刻评估体内发生肿瘤的风险^[5⁵^]。为了克服这些挑战，应开展更多有关KGN应用的相关研究，包括动物和临床研究。随着对KGN的深入了解和更多的临床试验，软骨损伤的治疗会在不久的将来取得突破。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Kartogenin在软骨再生修复中的应用及价值

Recent advances and applications of Kartogenin in cartilage regeneration and repair

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