间充质干细胞对系统性红斑狼疮T、B细胞的免疫调节机制

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.29.024

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (29): 4734-4741.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.29.024

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间充质干细胞对系统性红斑狼疮T、B细胞的免疫调节机制

王颍翠^1，2，潘兴华¹

¹解放军昆明总医院细胞生物治疗中心，细胞生物医药技术国家地方联合工程实验室，云南省干细胞工程实验室，云南省细胞治疗技术转化医学重点实验室，昆明市干细胞与再生医学重点实验室，云南省昆明市 650032；²昆明医科大学解放军昆明总医院临床学院，云南省昆明市 650032

修回日期:2017-04-27 出版日期:2017-10-18 发布日期:2017-11-08
通讯作者: 潘兴华，博士后，主任医师，博士生导师，解放军昆明总医院细胞生物治疗中心，细胞生物医药技术国家地方联合工程实验室，云南省干细胞工程实验室，云南省细胞治疗技术转化医学重点实验室，昆明市干细胞与再生医学重点实验室，云南省昆明市 650032
作者简介:王颍翠，女，1988年生，河北省任丘市人，汉族，昆明医科大学在读硕士，主要从事脐带间充质干细胞基础与临床应用研究。
基金资助:
国家支撑项目(2014BAIO1B01)；昆明市重点项目(2015-1-S-00973)

Immunoregulatory mechanism of mesenchymal stem cells on the T and B cells in systemic lupus erythematosus

Wang Ying-cui^{1, 2}, Pan Xing-hua¹

¹Cell Biological Therapy Center of Kunming General Hospital, Cell Biological Medicine Integrated Engineering Laboratory of State and Regions in Yunnan Province, Stem Cell Engineering Laboratory of Yunnan Province, Key Laboratory of Stem Cells and Regenerative Medicine of Kunming City, Kunming 650032, Yunnan Province, China; ²Clinical College of Kunming General Hospital, Kunming Medical University, Kunming 650031, Yunnan Province, China

Revised:2017-04-27 Online:2017-10-18 Published:2017-11-08
Contact: Pan Xing-hua, M.D., Chief physician, Doctoral supervisor, Cell Biological Therapy Center of Kunming General Hospital, Cell Biological Medicine Integrated Engineering Laboratory of State and Regions in Yunnan Province, Stem Cell Engineering Laboratory of Yunnan Province, Key Laboratory of Stem Cells and Regenerative Medicine of Kunming City, Kunming 650032, Yunnan Province, China
About author:Wang Ying-cui, Studying for master’s degree, Cell Biological Therapy Center of Kunming General Hospital, Cell Biological Medicine Integrated Engineering Laboratory of State and Regions in Yunnan Province, Stem Cell Engineering Laboratory of Yunnan Province, Key Laboratory of Stem Cells and Regenerative Medicine of Kunming City, Kunming 650032, Yunnan Province, China; Clinical College of Kunming General Hospital, Kunming Medical University, Kunming 650031, Yunnan Province, China
Supported by:
the National Supporting Project of China, No. 2014BAIO1B01; the Major Project of Kunming City, No. 2015-1-S-00973

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
狼疮性肾炎：系统性红斑狼疮合并双肾不同病理类型的免疫性疾病。其发病与免疫复合物、免疫细胞和细胞因子等免疫异常有关，包括循环免疫复合物在肾脏沉积、原位免疫复合物形成、局部补体激活、自身抗体直接作用、T细胞介导的免疫反应。除系统性红斑狼疮全身表现外，临床主要表现为血尿、蛋白尿、肾功能不全等。
细胞因子：由免疫细胞(T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK细胞等)和某些非免疫细胞(内皮细胞、表皮细胞等)刺激合成、分泌的一类具有广泛生物学活性的小分子蛋白质。具有调节固有免疫和适应性免疫、细胞生长及损伤组织修复等多种功能。通过旁分泌、自分泌、内分泌等方式发挥作用，参与人体多种重要的生理功能。

摘要
背景：研究表明，干细胞能分泌可溶性因子调节免疫平衡，抑制炎症反应，定向分化为特定组织类型的功能细胞参与组织修复，促进血管再生，改善血液循环、抗氧化应激等，可用于治疗自身免疫性疾病，尤其是系统性红斑狼疮。
目的：总结间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的T、B淋巴细胞免疫调节机制。
方法：由第一作者应用计算机检索PubMed，中国期刊全文数据库(CNKI)2006年1月至2016年8月相关文献。以“mesenchymal stem cell，systemic lupus erythematosus，immunoregulation”和“间充质干细胞，系统性红斑狼疮，免疫调节”为检索词进行检索。选择间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮对免疫调节影响的文章，同一领域文献选择近期发表在权威杂志的文章。
结果与结论：初检得到207篇文献，纳入53篇文献进行综述。间充质干细胞具有自我更新和多向分化潜能，是免疫替代治疗的理想种子细胞；具有免疫调节能力，可从根本上治疗自身免疫疾病。目前间充质干细胞治疗系统性红斑狼疮的动物实验已证实了其安全性及有效性，并且能避免药物治疗带来的不良反应，具有广阔应用前景，但在临床应用中仍有很多问题亟待解决。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0002-1256-0609(王颍翠)

关键词: 干细胞, 移植, 间充质干细胞, 系统性红斑狼疮, 免疫调节, 临床应用

Abstract:

BACKGROUND: Studies have shown that the main functions of stem cells include secreting soluble factors, regulating immune balance, suppressing inflammatory response, directional differentiation into specific functional cells involved in tissue repair, promoting revascularization, improving blood circulation and anti-oxidative stress. Therefore, stem cells can be applied for treatment of autoimmune diseases, especially systemic lupus erythematosus.
OBJECTIVE: To summarize the immunoregulatory mechanism of mesenchymal stem cells on T and B lymphocytes in systemic lupus erythematosus.
METHODS: A computer-based online search of CNKI and PubMed from January 2006 to August 2016 was performed by the first author to search related articles with the keywords of “mesenchymal stem cell, systemic lupus erythematosus, immunoregulation” in Chinese and English, respectively. Articles related to the immunomodulatory effect of mesenchymal stem cells in the treatment of systemic lupus erythematosus were selected, and as for in the same field, literatures published lately in the authoritative journals were preferred.
RESULTS AND CONCLUSION: A total of 207 literatures were initially selected, and finally 53 articles were involved in analysis according to the inclusion criteria. Mesenchymal stem cells have the potential of self-renewal and multi-directional differentiation, which are ideal seed cells for immune replacement therapy. Meanwhile, mesenchymal stem cells can treat autoimmune diseases radically because of the ability of immunoregulation. Currently, mesenchymal stem cells have been proved to be a safe and effective therapeutic measure in the treatment of systemic lupus erythematosus, which can avoid drug side effects and have a great clinical prospect. However, there are still numerous problems to be solved in clinic.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Lupus Erythematosus, Systemic, Mesenchymal Stem Cells, Immunomodulation, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

王颍翠，潘兴华. 间充质干细胞对系统性红斑狼疮T、B细胞的免疫调节机制[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(29): 4734-4741.

Wang Ying-cui, Pan Xing-hua . Immunoregulatory mechanism of mesenchymal stem cells on the T and B cells in systemic lupus erythematosus[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(29): 4734-4741.

图/表（结果） 1

2.1 系统性红斑狼疮存在间充质干细胞异常 骨髓造血干细胞缺陷容易引起系统性红斑狼疮。已有证据证实系统性红斑狼疮体内间充质干细胞生长缓慢，一些衰老的表面标记会在早期出现，并且表现出细胞骨架和超微结构的无序性^[6]。已有动物研究表明BXSB狼疮鼠的间充质干细胞与C57/B16正常鼠的间充质干细胞相比较，其生长增殖缓慢，很难分化为成骨细胞，与间隙连接蛋白Cx43结构改变有关^[7]。系统性红斑狼疮患者间充质干细胞中白细胞介素6、白细胞介素7 mRNA表达水平呈下调趋势^[8]。临床试验中，给系统性红斑狼疮患者静脉输入同种异体骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞，大多数受试者得到快速改善^[9]。骨髓间充质干细胞作为骨髓微环境的组成部分，它的功能紊乱参与了系统性红斑狼疮的发病机制，改变骨髓异常状态后也许可以改善这种失调^[10]。

2.2 间充质干细胞的非特异性免疫调节能力 间充质干细胞的免疫调节效应没有抗原特异性和选择性，对各种免疫细胞(T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞、自然杀伤细胞等)的活性均有非特异性调控作用，而且不论自体还是异体来源的免疫细胞均显示调节效应，间充质干细胞通过对细胞凋亡的调控和免疫系统的调节来维持机体内环境的稳定^[11]。间充质干细胞抑制T淋巴细胞的增殖和树突状细胞的成熟，也可以促进或抑制B淋巴细胞的增殖和抗体的产生^[12]。近年来许多研究表明间充质干细胞的免疫调节能力是抑制了丝裂原引起的T淋巴细胞的活化，抑制活性具有剂量依赖性，加入间充质干细胞数量越多抑制活性就越强^[13]。Batten等^[14]已在体外证实了该理论，当骨髓间充质干细胞与T淋巴细胞数量比为1∶10时，T淋巴细胞的增殖活性抑制率达60%。临床研究也有报道，同种异体间充质干细胞成功治疗难治性系统性红斑狼疮，但目前并未对间充质干细胞输注不同剂量进行体内研究。

2.3 间充质干细胞对系统性红斑狼疮的T、B淋巴细胞免疫调节机制

2.3.1 对T淋巴细胞的免疫调节 间充质干细胞对T淋巴细胞的调节作用已经进行了大量研究。

抑制T淋巴细胞的增殖：系统性红斑狼疮患者的T淋巴细胞功能紊乱。Nicola等^[15]研究发现间充质干细胞对T淋巴细胞增殖的抑制作用与间充质干细胞的来源无关，不论来自与刺激细胞、效应细胞相同供体，还是不同的供体，间充质干细胞都具有抑制作用。由此判断间充质干细胞抑制T细胞的增殖具有非MHC特异性。Krampera等^[16]研究发现间充质干细胞可抑制静息性和记忆性T细胞的增殖和细胞毒作用，使产生IFN-γ的T细胞减少并且随着间充质干细胞剂量的增加，抑制作用越强。有研究显示，当间充质干细胞与淋巴细胞混合培养的比例为1∶10⁴和1∶10⁸时分泌IFN-γ的CD8⁺T细胞的增殖百分比减少85%和53%^[17]。由此可表明，间充质干细胞对T淋巴细胞的抑制作用具有剂量依赖性。Nicola等^[15]将T淋巴细胞与植物血凝素及人间充质干细胞共培养后再次收集淋巴细胞，并加入树突状细胞、植物血凝素及白细胞介素2重新刺激其增殖，结果发现当间充质干细胞存在时，由植物血凝素引起的T细胞增殖减少了90%，但去除植物血凝素后，T细胞增殖又恢复至原有的水平，从而证实了人及小鼠植物血凝素对免疫细胞调节的可逆性。关于植物血凝素对T淋巴细胞增殖的途径目前并未明确，植物血凝素的免疫抑制效应可能与一些可溶性因子有关，如吲哚2，3双加氧酶、前列腺素E2、一氧化氮，均能抑制T淋巴细胞增殖^[18]。李慧等^[19]研究发现健康鼠、狼疮鼠间充质干细胞与T细胞共孵育均可抑制T细胞增殖，但与间充质干细胞培养上清共孵育并不能抑制T细胞增殖，提示间充质干细胞对T细胞发挥免疫抑制作用是通过间充质干细胞和T细胞的直接接触而实现的。目前大多数研究显示，在不与T淋巴细胞直接接触的情况下，间充质干细胞仍可抑制T淋巴细胞的增殖。由此推测，间充质干细胞可能通过产生一些可溶性细胞因子介导这一作用。Nicola等^[15]已经证实转化生长因子β1和肝细胞生长因子介导间充质干细胞的抑制效应。吲哚2,3双加氧酶与前列腺素相似，在间充质干细胞抑制活性中有重要作用。IFN-γ对间充质干细胞免疫抑制活性的触发机制与人类间充质干细胞表达吲哚2，3双加氧酶的能力有关，吲哚2,3双加氧酶经IFN-γ刺激后活化。

抑制T淋巴细胞的活化：系统性红斑狼疮患者T淋巴细胞存在异常活化。1994年，Matzinger等提出一种新的理论叫做“危险模式”，认为间充质干细胞也许是一些主要的“安全信号”和“危险信号”的免疫平衡，环境中一旦出现警觉信号，立即刺激抗原提呈细胞活化，发生免疫应答。根据这一理论，当抗原提呈细胞遇到危险的信号，他们可能将这些危险信号呈递给T细胞，导致T细胞活化^[20]。然而，一些类型的信号可以中断或阻止此过程来抑制免疫反应，这意味着的抗原提呈细胞忽视了危险信号的刺激没有使T细胞活化，抑制免疫反应的这些信号被误认为是安全的信号^[21]。间充质干细胞可分泌一些可溶性因子，如白细胞介素2、白细胞介素10、吲哚2,3双加氧酶、前列腺素E2等，阻断或降低抗原提呈细胞的免疫激活功能，导致T淋巴细胞缺少第二信号的刺激而不能活化。间充质干细胞对减少活化T细胞凋亡具有重要意义。但也有报道，BALB/c小鼠骨髓基质细胞对BXSB小鼠T淋巴细胞增殖的抑制效果明显，但对它们的活化没有抑制作用^[22]。

调节T细胞亚群失衡：系统性红斑狼疮患者外周血中由具有活性的T淋巴细胞分泌白细胞介素1、白细胞介素6、肿瘤坏死因子等细胞因子，且这些细胞因子的表达量高于健康人，参与了系统性红斑狼疮的发病。辅助T淋巴细胞(Th)依据细胞因子产生的类型可以分为不同的亚群。Th1主要分泌IFN-γ、白细胞介素2、白细胞介素12、白细胞介素27等，Th2主要分泌白细胞介素4、白细胞介素5、白细胞介素6、白细胞介素10、白细胞介素13等。维持Th1和Th2之间的免疫平衡在机体正常的免疫反应中具有重要作用。在Th1和Th2免疫调节失衡中，当Th1占主导的时候可以加速自身免疫疾病的发展。肿瘤坏死因子α是一个致炎因子并有免疫调节的作用。临床研究已证实，系统性红斑狼疮患者血清中肿瘤坏死因子α水平与疾病活动性相关^[23]。肿瘤坏死因子α也能够上调其他炎症因子，例如白细胞介素6。在动物模型中，使用抗肿瘤坏死因子α抗体和抗白细胞介素6抗体治疗狼疮性肾炎，疾病可以得到改善^[24]。白细胞介素12由巨噬细胞和树突状细胞产生，可以促进活化的T淋巴细胞产生IFN-γ，也可以抑制Th2型细胞因子产生。系统性红斑狼疮患者血清中白细胞介素12水平与狼疮性肾炎的严重程度呈正相关^[25]。

间充质干细胞拥有免疫调节能力，由于缺乏MHC-Ⅱ表达和共刺激信号所以具有低免疫原性。间充质干细胞通过抑制主要的炎症因子(肿瘤坏死因子α和IFN-γ)来减轻免疫应答^[26]。也有报道，间充质干细胞可以抑制成熟和未成熟的T淋巴细胞功能，抑制Th1产生炎症因子和促进Th2产生抗炎因子，使机体从炎症环境转换为抗炎环境^[27]。

在自身免疫疾病中，优先诱导Th1或Th2细胞亚群无论对致病性还是保护性均具有深远影响。T淋巴细胞异常和Th细胞因子异常对系统性红斑狼疮的发展具有重要作用，Th1和Th2细胞因子在系统性红斑狼疮发病机制中的主导地位仍有争议。以往的研究表明，上调Th1产生的细胞因子白细胞介素2和IFN-γ和降低Th2产生的细胞因子白细胞介素4，可能是由B淋巴细胞自身抗体产生，并且与疾病活性相关^[25^，^28]。抗IFN-γ抗体或IL-4pDNA延缓了NZB/WF1小鼠系统性红斑狼疮的发展，这也表明Th1型细胞因子在系统性红斑狼疮病情进展中的作用^[29]。Chang等^[30]在体外共培养研究中发现，间充质干细胞抑制丝裂原刺激的淋巴细胞和脾细胞。间充质干细胞如何有改善系统性红斑狼疮的进展可能与Th1/Th2产生的细胞因子差异相关。Chang等将用输注间充质干细胞的NZB/WF1小鼠与未输注间充质干细胞的对照组相比，间充质干细胞组白细胞介素4和白细胞介素10表达均升高，白细胞介素2和IFN-γ表达均降低，说明间充质干细胞通过调节T淋巴细胞分化和促进Th1向Th2转化来延缓狼疮自身免疫疾病。这些发现与Th向Th2分化偏移可能延缓自身免疫的观点一致。其他促炎细胞因子网络，特别肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素12，在系统性红斑狼疮的发病中也起到关键作用。

肿瘤坏死因子α是中央促炎性细胞因子。它能够上调白细胞介素6，白细胞介素1和白细胞介素18的表达水平，可以导致肾脏炎症和结构的破坏^[23]。白细胞介素12是由巨噬细胞和树突状细胞产生的70 ku异二聚体(白细胞介素12的p70)。白细胞介素18与白细胞介素12的p70协同刺激活化的T淋巴细胞增殖和肿瘤坏死因子α分泌。白细胞介素12可以触发肾内炎症和使细胞因子失衡，向Th1细胞表型分化^[25]。

白细胞介素6是具有多效性的细胞因子，可以促进B细胞分化产生免疫球蛋白，使T细胞分化成效应T细胞。系统性红斑狼疮患者发生浆膜炎、感染和疾病处于活动期时血清白细胞介素6水平升高，用抗白细胞介素6单克隆抗体治疗NZB/WF1小鼠，可以改善症状。实验数据显示，间充质干细胞移植后，小鼠体内血清中肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和白细胞介素12水平显著降低^[30]。已有研究表明，间充质干细胞通过与免疫细胞直接接触或分泌转化生长因子β、吲哚胺2,3双加氧酶和前列腺素E2，从而促进Th1向Th2细胞转化^[31]。上述证据显示间充质干细胞的治疗优点显然是因为拥有免疫调节能力。

新型转录因子T-bet、GATA-3是T-box和GATA家族中2个主要Th细胞特异性转录因子，分别对Th1和Th2细胞的发育起重要作用，可调节Th1和Th2细胞因子基因的表达水平，T-bet或GATA-3表达的改变分别代表Th1/Th2细胞因子分泌的变化。关于间充质干细胞对T细胞T-bet和GATA-3的影响研究发现^[32]，T淋巴细胞与BALB/C小鼠间充质干细胞共培养可使T-bet表达增加，GATA-3表达降低，同时Th1型细胞因子IFN-γ、白细胞介素12增加，Th2型细胞因子白细胞介素4、白细胞介素6降低；共培养后T细胞凋亡数目明显降低。表明间充质干细胞可影响Th1/Th2细胞平衡，正常间充质干细胞使平衡向Th1细胞方向偏移，推测可能是间充质干细胞通过减少T细胞的凋亡，使Th0细胞向Th1细胞分化来影响免疫应答反应。

上调调节性T细胞(regulatory T cells，Treg)：调节性T细胞是一类具有主动免疫调节功能的T淋巴细胞群，在维持自身免疫耐受中起重要作用，可与多种人类自身免疫疾病有关，包括系统性红斑狼疮。CD4⁺ T细胞的子集已被确定为具有重要的调节(抑制)预防自身免疫和炎症过程的功能。CD4⁺ Treg细胞表面表达白细胞介素2受体α链(CD25)，细胞内表达转录因子Foxp3，这些是CD4⁺ Treg最具特征性的标志^[33]。多数研究表明系统性红斑狼疮存在Treg数量和(或)功能缺陷，其外周血CD4⁺CD25⁺细胞及Foxp3表达水平显著下降，与疾病的活动度及抗双链DNA(ds-DNA)抗体水平呈显著负相关，并且处于活动期的系统性红斑狼疮患者Treg细胞功能下降明显^[34]。转化生长因子β可诱导初始CD4⁺CD25^- T细胞向CD25⁺、CTLA4⁺T细胞分化，上调Foxp3表达^[35]。进一步研究发现，小鼠T细胞缺失转化生长因子β受体1可抑制胸腺CD4⁺CD25⁺Foxp3⁺ Treg细胞的产生^[36]，表明转化生长因子β在人及小鼠Treg细胞分化发育过程中发挥至关重要的作用。

许多体内和体外的研究一致，支持间充质干细胞可以增强Treg的数量和活性^[37]。研究显示，将人的同种异体间充质干细胞和CD4⁺ T细胞共培养可诱导产生Foxp3⁺CD25^high Treg，再将Foxp3⁺CD25^high Treg与T淋巴细胞共培养，则抑制T淋巴细胞活性^[38]。间充质干细胞能够抑制IFN-γ的产生，随后胶原刺激T淋巴细胞使其增殖为Treg。动物研究表明，肾脏、肝脏和心脏异体移植后使用间充质干细胞治疗，Treg细胞数量增加，对机体产生保护作用^[39]。需要进一步研究的是间充质干细胞在不同环境下，诱导的Treg对具有抗炎性的CD4⁺ T细胞表型将产生怎样的影响。例如，Afzali等^[40]研究显示，Treg在暴露于炎症刺激的情况下可转化为Th17细胞表型。在这种情况下，间充质干细胞诱导调节性T细胞可能会加速疾病的发展。

Gu等^[41]研究发现，间充质干细胞与CD4⁺ T细胞共培养，系统性红斑狼疮患者间充质干细胞与健康人间充质干细胞(对照组)相比Treg比例下降。敲除p16INK4A后共培养的系统性红斑狼疮患者间充质干细胞中Treg的比例比未敲除时从系统性红斑狼疮患者获得的正常表达量有所增加。系统性红斑狼疮患者的间充质干细胞中转化生长因子β分泌下调，这种下调可以通过敲除p16INK4A而逆转。虽然认为系统性红斑狼疮患者的间充质干细胞和健康对照的间充质干细胞可能会影响Th1，Th2细胞和Th17细胞的比例，但结果显示两组间差异无显著性意义。因此，p16INK4A在调节间充质干细胞的免疫调节功能中发挥重要作用。

2.3.2 对B淋巴细胞的免疫调节 已有诸多研究表明T细胞的耐受和(或)激活的缺陷可能是系统性红斑狼疮发病的起点。近年来，一些新的证据支持，无论是小鼠还是人类，B淋巴细胞在系统性红斑狼疮的发病机制中起关键作用。目前已经从系统性红斑狼疮患者和狼疮易感小鼠的血清中检测到针对DNA、RNA和细胞质抗原的自身抗体，系统性红斑狼疮患者血清自身抗体与疾病活动相关，特别是狼疮性肾炎。间充质干细胞与B淋巴细胞之间的相互作用越来越引发人们的兴趣。有实验通过观察CD138⁺数量减少和IgM、IgG的表达水平减少来证明间充质干细胞能够显著抑制小鼠脾脏B淋巴细胞的增殖和分化^[41]。有实验表明，在体外人骨髓间充质干细胞可支持和促进健康者和系统性红斑狼疮患者的B细胞亚群多克隆扩增^[42]。无论在体内还是体外，骨髓间充质干细胞都能抑制B细胞增殖^[43]。然而，间充质干细胞对B淋巴细胞的作用机制仍不十分清楚，现对目前可能存在的机制进行探讨。

抑制B淋巴细胞增殖、分化：Schena等^[44]研究显示骨髓间充质干细胞在体外能够抑制滤泡型和边缘型B淋巴细胞抗原依赖型增殖和分化成浆细胞，该抑制作用依赖于IFN-γ且由细胞间接触介导，与程序性死亡受体1/程序性死亡配体1相关。

间充质干细胞产生的CCL2通过抑制STAT3和诱导成对蛋白5来抑制浆细胞产生免疫球蛋白^[45]。CCL2是一种对单核细胞和巨噬细胞具有强效应的炎症化学趋化作用因子，因此，当间充质干细胞分泌CCL2时，具有抑制B淋巴细胞的作用。Che等^[46]实验证明，患者或狼疮鼠(MRL/Ipr)来源的骨髓间充质干细胞对正常B淋巴细胞的免疫活化存在缺陷，该缺陷是因为狼疮来源的骨髓间充质干细胞低表达CCL2。在体外间充质干细胞分泌CCL2抑制浆细胞产生Ig，CCL2的抑制效应是由基质金属蛋白酶产生的。基质金属蛋白酶产生趋化因子的过程中，可以改变靶分子的生物化学特征，使其从诱导剂变为拮抗剂。Che等^[46]还发现CCL2或基质金属蛋白酶单独存在时，间充质干细胞不能够抑制B淋巴细胞增殖分化。只有当CCL2和基质金属蛋白酶同时存在时，间充质干细胞对B淋巴细胞的抑制作用才能实现。

抑制B淋巴细胞抗体分泌：以往研究表明，当B细胞缺乏B细胞抗原受体时，骨髓间充质干细胞在CpGODN1826(作为TLR-9的激动剂)的刺激下，可以促进B细胞增殖分化成免疫球蛋白分泌细胞^[47]。根据这一理论，Schena等^[44]用寡聚脱氧核苷酸1 826或与骨髓间充质干细胞混合后刺激小鼠脾脏(滤泡区和边缘区)B细胞，均未使B细胞产生免疫应答反应。因此，CpGODN1826不受骨髓间充质干细胞影响。

研究者试图确定骨髓间充质干细胞是否对脾淋巴B细胞产生响应能力。IFN-γ对骨髓间充质干细胞的免疫调节活性具有至关重要的作用，将IFN-γ加入到B细胞和间充质干细胞共培养物中，滤泡或边缘区B细胞的增殖并未受到抑制^[44]。

系统性自身免疫疾病的自身抗体对含DNA抗原的应答与B细胞表面受体和Toll样受体9的协同作用相关^[48]。在骨髓间充质干细胞与B淋巴细胞培养液中(1∶1)加入CpG、抗-Ig、CD40L和白细胞介素2，边缘区或滤泡区B淋巴细胞增殖受到抑制；当加入IFN-γ时，不论B淋巴细胞与间充质干细胞比例如何，B淋巴细胞增殖能力明显受损。值得注意的是，间充质干细胞不会诱导滤泡或边缘区B淋巴细胞凋亡。此外，骨髓间充质干细胞不显著抑制滤泡或边缘区的B淋巴细胞分泌IgM或IgG。

已有报道，间充质干细胞介导抑制T细胞增殖和分化依赖于间充质干细胞分泌的细胞因子，如吲哚2,3双加氧酶的表达^[49]。当吲哚2,3双加氧酶抑制存在时，滤泡区和边缘区B淋巴细胞分化增殖为浆细胞被抑制。Schena等^[44]已证实间充质干细胞-T淋巴细胞直接接触，抑制滤泡区或边缘区B细胞对BCR、TLRs和CD40L的应答。他们评估了关于骨髓间充质干细胞对BCR介导的滤泡区和边缘区的B淋巴细胞影响的3个主要信号轴的作用：磷脂酰肌醇3-激酶/Akt/哺乳动物雷帕霉素通路，MEK-1/ERK-1/2通路和P38 MAPK通路。BCR信号被间充质干细胞抑制是因为间充质干细胞影响了3个信号的传导路径，可能作用于BCR信号的上游使其分裂成3个轴。

抑制B细胞活化：间充质干细胞抑制T细胞和B细胞活化最关键的分子机制之一是间充质干细胞与抑制分子PD-1及其配体PDL-1相互作用^[50]。研究表明，PD-1在低度激活的B细胞上的表达抑制B细胞进一步激活，这部分B细胞遇到组织细胞表面的抗原时再度被激活。细胞表面的PDL-1与B淋巴细胞表面的PD-1相互作用抑制自身反应性B细胞激活^[44]。共刺激分子PD-1及其配体PDL-1也可抑制T细胞活化。在先前的研究中，PD-1/PDL-1协同BCR抑制钙离子内流及下游信号，激活磷酸化途径，该抑制效应是PD-1C端酪氨酸残基与SHP-2酪氨酸磷酸酶结合的结果。间充质干细胞对T、B淋巴细胞的抑制可能有PD-1/PDL-1途径的参与。

研究发现，间充质干细胞可以抑制脂多糖刺激系统性红斑狼疮患者来源的B细胞的增殖且能抑制B细胞成熟分化为浆细胞，并能下调其抗体分泌功能^[51]。尽管间充质干细胞不影响B细胞表面表达的CD19，但间充质干细胞亦能抑制系统性红斑狼疮B细胞增殖，下调CD27与CD38的表达，抑制IgM与IgG的分泌。结果说明间充质干细胞对系统性红斑狼疮患者来源的异常活化的B细胞同样能够发挥其免疫调节作用。动物实验数据对间充质干细胞通过抑制B细胞而对系统性红斑狼疮产生保护作用存在很大争议。Youd等^[52]研究表明间充质干细胞能延长NZB/NZW F1小鼠模型体内浆细胞的寿命，促进B细胞分化成熟为浆细胞，上调体内自身抗体水平，不仅对该动物模型无保护作用，反而会使疾病恶化。而使用BXSB或MRUIDr鼠作为系统性红斑狼疮模型时，用人或Balb/c鼠来源的间充质干细胞均能降低体内自身抗体水平，缓解疾病，改善临床症状。这些矛盾的结论可能与采用的动物模型、培养条件、间充质干细胞与B细胞共培养的比例等因素有关，可见间充质干细胞发挥作用时所处的微环境对间充质干细胞免疫调节功能的影响不容忽略。

综合这些结果，可以确定间充质干细胞可能具有对系统性红斑狼疮患者进行免疫调节治疗的潜能。然而，系统性红斑狼疮患者体内微环境复杂，血清中的许多细胞因子，例如CpG，BAFF，APRIL，白细胞介素1，白细胞介素6以及肿瘤坏死因子，能打破反应性B细胞介导的免疫耐受，启动自身免疫反应，有可能采用间充质干细胞不能有效抑制这些浆细胞产生自身抗体。因此，在设计间充质干细胞作为系统性红斑狼疮的治疗方案时，应充分考虑患者体内微环境的影响，设计合理的间充质干细胞应用时间、剂量以及与其他药物的配伍方案。

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引言

系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus，SLE)是一种多脏器受累且具有一系列临床表现的自身免疫性疾病，近年来研究者将系统性红斑狼疮视为一种干细胞失调性疾病^[1]。系统性红斑狼疮涉及了T淋巴细胞、B淋巴细胞、树突状细胞等多种免疫细胞异常表达，导致自身抗体产生和免疫复合物形成，包括血管炎、肾小球肾炎等。研究显示，狼疮性肾炎是系统性红斑狼疮最常见并发症，发病率达60%^[2]。

根据系统性红斑狼疮发病机制和临床表现，临床采用抗炎症反应和免疫抑制方法进行治疗。目前，糖皮质激素、细胞毒药物是系统性红斑狼疮患者主要治疗药物，但长期大剂量使用会不可避免的产生毒副作用，如骨质疏松、免疫力低下，影响患者的生活质量。自体干细胞移植费用昂贵，增加患者经济负担。对于系统性红斑狼疮，目前并没有非常有效的治疗措施，当务之急，需要找到新的治疗方法。

随着现代医学的发展，人们对干细胞的认识不断深入，干细胞的重要性逐渐显现。近10年，人们已进行大量动物实验和临床试验^[3]，均表明间充质干细胞对于组织修复、纤维抑制、免疫抑制和免疫调节具有重要意义，其中以骨髓间充质干细胞和脐带间充质干细胞研究最为广泛。Friedenstein等^[4]在1974年首先从骨髓中分离出了间充质干细胞。间充质干细胞是一种来源于不同组织的多能祖细胞，可从骨髓、脐带、脐血、胎盘及脂肪等组织中获得。在不同的培养条件下，可向成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、腱细胞、肌肉细胞等分化。细胞表面标记包括CD29、CD44、CD73、CD90、CD105和MHCⅠ类分子，不表达CD40、CD80、CD73、CD86和MHCⅡ类分子^[5]。因此，间充质干细胞具有低免疫原性、免疫调节能力、促进组织再生潜能和炎症趋化等生物学特性，这些特性为间充质干细胞治疗某些疾病提供新的前景及治疗策略，尤其是自身免疫系统疾病。文章就间充质干细胞对系统性红斑狼疮免疫系统T、B淋巴细胞的作用机制进行探讨，为临床治疗提供新的思路。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

讨论

间充质干细胞治疗作为一种新的治疗方法，骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞移植能够显著改善MRL/Ipr鼠狼疮肾炎病理学和血清学表现，且减少难治性系统性红斑狼疮患者的蛋白尿、ANA和抗dsDNA抗体水平，延长狼疮鼠生存率。有实验证明，来源于(NZB/NZW)F1代鼠间充质干细胞能改善肾小球增殖、淋巴细胞浸润，可以减少肾小球IgG的免疫沉积和脾脏CD19⁺CD21⁺B淋巴细胞数量，推测间充质干细胞具有免疫调节能力^[53]。Che等^[46]实验证明正常间充质干细胞可以修复肾脏病理组织、减少血清抗体水平和外周血CD138⁺数量，而狼疮间充质干细胞的这些作用均减弱，推测狼疮间充质干细胞有免疫抑制作用，尤其是对B淋巴细胞的抑制作用。

间充质干细胞可以抑制系统性红斑狼疮患者的自身免疫反应，在特定微环境诱导下对受损组织进行修复，从而从一定程度上减轻患者自身免疫反应强度和抑制全身系统性损伤的持续性发展，理论上讲是一种可靠的理想的治疗手段。尤其对一些糖皮质激素、环磷酰胺等药物治疗抵抗的顽固性患者，不失为一种新的治疗方法。已有一些报道，间充质干细胞既可以控制和消除系统性红斑狼疮患者自身免疫反应，也可以缓解或消除临床症状，减轻患者痛苦，改善生活质量。但由于间充质干细胞对系统性红斑狼疮的作用机制较为复杂，虽然基础研究已经肯定了间充质干细胞的治疗效果及安全性，但临床资料还需要进一步积累和完善，详尽的治疗机制还需进一步探索。对于临床治疗的治疗时机、最佳细胞剂量、疗程及相关辅助治疗等需对大样本或多中心的治疗结果进行分析。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

间充质干细胞对系统性红斑狼疮T、B细胞的免疫调节机制

Immunoregulatory mechanism of mesenchymal stem cells on the T and B cells in systemic lupus erythematosus

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