诱导性多能干细胞在阿尔茨海默病治疗研究中的应用进展

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2017.21.024

中国组织工程研究 ›› 2017, Vol. 21 ›› Issue (21): 3426-3431.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2017.21.024

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诱导性多能干细胞在阿尔茨海默病治疗研究中的应用进展

朱世琪¹，李峰²

¹首都医科大学，北京市 100069；²首都医科大学神经生物学系，北京脑重大疾病研究院，北京神经再生修复研究重点实验室，北京市 100069

修回日期:2017-02-12 出版日期:2017-07-28 发布日期:2017-08-02
通讯作者: 李峰，首都医科大学神经生物学系，北京脑重大疾病研究院，北京神经再生修复研究重点实验室，北京市 100069
作者简介:朱世琪，男，1995年生，河北省邢台市人，汉族，首都医科大学在读硕士，主要从事临床医学研究。
基金资助:
北京市教育委员会科技发展计划面上项目资助(KM201510025001)

Research advances in induced pluripotent stem cells in Alzheimer’s disease

Zhu Shi-qi¹, Li Feng²

¹Capital Medical University, Beijing 100069, China;²Department of Neurobiology, Key Laboratory for Neurodegenerative Disorders of the Ministry of Education, Beijing Institute for Brain Disorders, Capital Medical University, Beijing 100069, China

Revised:2017-02-12 Online:2017-07-28 Published:2017-08-02
Contact: Li Feng, Department of Neurobiology, Key Laboratory for Neurodegenerative Disorders of the Ministry of Education, Beijing Institute for Brain Disorders, Capital Medical University, Beijing 100069, China
About author:Zhu Shi-qi, Studying for master’s degree, Capital Medical University, Beijing 100069, China
Supported by:
the Scientific Research Project of Beijing Educational Commission, No. KM201510025001

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
诱导性多能干细胞：诱导性多能干细胞技术是日本学者Yamanaka于2006年发现的新型干细胞技术，它是通过一定的诱导因子将成熟体细胞重编程得到具有多分化潜能干细胞的技术，对该干细胞施以相应的分化环境可有目的地获得该成体的相应组织细胞。该技术可应用于疾病模型的建立、药物实验和细胞治疗等方面。
阿尔茨海默病：是一种常见的由多种病因引起的进行性神经退行性疾病，60%-70%的认知功能障碍患者罹患此病，主要表现为脑部神经元纤维蛋白缠结和淀粉样蛋白沉积导致的神经元损伤和进行性认知功能下降。预计2020年全世界将有4 200万人罹患此病。

摘要
背景：诱导性多能干细胞技术是将成熟体细胞重编程得到具有多分化潜能干细胞的技术，可用于疾病模型建立、药物筛选、细胞治疗等方面的研究。
目的：分析诱导性多能干细胞应用于阿尔茨海默病研究的可行性及最新成果，并对现阶段的不足与进一步研究的方向进行总结。
方法：在中国知网与PubMed数据库搜索阿尔茨海默病与诱导性多能干细胞的相关文献。对数据库索引结果进行相关性及重复性筛选，纳入30篇文献进入结果分析。
结果与结论：诱导性多能干细胞为神经退行性疾病的治疗提供了新视野，解决了神经细胞在体获取困难的大难题。利用患者自身细胞诱导形成的诱导性多能干细胞进行治疗更加切实可行，但现阶段该技术仍然面临诸多问题，例如高效稳定的定向分化方法、诱导性多能干细胞的安全性问题、最合适的供体细胞、伦理争议等。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID:0000-0001-8049-3543(朱世琪)

关键词: 干细胞, 诱导性多能干细胞, 阿尔茨海默病, 药物筛选, 疾病模型, 细胞治疗

Abstract:

BACKGROUND: Induced pluripotent stem cell (iPSC) technique is a newborn technology reprogramming human somatic cells into pluripotent stem cells, which can be used in disease modeling, drug screening and cell therapy.
OBJECTIVE: To analyze the feasibility and advances of iPSC application in Alzheimer’s disease, and conclude the insufficient and future of this technology.
METHODS: CNKI and PubMed were searched for relevant articles concerning Alzheimer’s disease and iPSCs, and the retrieval results were screened by relativity and repeatability. Finally, 30 articles were included in result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: This review concludes the superiority of iPSC technology in the treatment of neurodegenerative diseases and in vivo harvest of nerve cells. The use of inducible pluripotent stem cells differentiated from patient's own cells is more practicable, but there are still many problems to solve at this stage, such as high-efficient and stable directional differentiation, safety of induced pluripotent stem cells, the most appropriate donor cells, and ethical disputes.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Multipotent Stem Cells, Alzheimer Disease, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

朱世琪，李峰. 诱导性多能干细胞在阿尔茨海默病治疗研究中的应用进展[J]. 中国组织工程研究, 2017, 21(21): 3426-3431.

Zhu Shi-qi, Li Feng. Research advances in induced pluripotent stem cells in Alzheimer’s disease[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2017, 21(21): 3426-3431.

图/表（结果） 2

2.1 诱导性多能干细胞技术应用于阿尔茨海默病模型的建立 人们对阿尔茨海默病认识的欠缺主要受疾病模型的限制，虽然可以利用转基因小鼠等哺乳动物建立动物疾病模型，但人和小鼠具有种属差异，不能如实地反映人类疾病特点。例如小鼠体内只有表达少量与淀粉样沉淀斑相关的CD11b分子受体的低活性小胶质细胞，而阿尔茨海默病患者体内则具有能表达大量CD11b分子受体的高活性小胶质细胞，所以转基因小鼠脑内无法表现出阿尔茨海默病典型的淀粉样沉淀斑^[5]；同时人和小鼠的大脑不论在大小还是在形态结构上都具有明显差异；另外，对于tau转基因小鼠，内源性tau基因在表达过程中会干扰到转入的人tau基因的表达^[6]。由于以上差异，人的APP、Presenilin、tau等阿尔茨海默病相关基因在转入后并不能在小鼠体内完整地表达出患者的全部特性。更有利的证据是，曾经在小鼠实验中被证实具有治疗作用的γ-分泌酶无法减轻患者的认知障碍症状^[7]，这也进一步证明动物疾病模型并不能很好地适用于阿尔茨海默病的研究。

之前人们很难获取阿尔茨海默病患者的活神经元模型，若是利用胚胎干细胞建模则需对另一个生命造成损害，同时涉及一系列伦理学争议。2006年Yamanaka等^[2]通过反转录病毒将Oct4、Sox2、c-Myc、KLF4等转录因子导入小鼠皮肤成纤维细胞使其逆分化重编程获得了具有高分化潜能的诱导多能干细胞，由此研究者可以利用阿尔茨海默病患者自身的体细胞重编程来建立患者特异的诱导性多能干细胞系，进一步诱导出具有患者遗传特征的神经外胚层等相关组织以供研究(图1)^[8]。Yagi课题组利用PS1 A246E和PS2 N141I突变型家族性阿尔茨海默病(familial AD，FAD)患者的成纤维细胞重编程得到诱导性多能干细胞系，首次成功获得人家族性阿尔茨海默病特异性诱导性多能干细胞系^[9]。此后，世界上诸多实验小组成功建立了阿尔茨海默病特异性诱导性多能干细胞疾病模型，其中家族性突变基因有PS1基因的A246E、A79V、H163R、ΔE9、M146L、Y115C突变型；PS2基因的N141I突变型；APP基因的693Δ、K724N、V717I；ApoE3/ ApoE4突变型等(表1)。同时亦有实验室利用散发性阿尔茨海默病(sporadic AD，SAD)患者的体细胞成功重编程出散发性阿尔茨海默病特异性诱导性多能干细胞系^[10]。从基因角度讲，家族性阿尔茨海默病具有明显的遗传特性，故建立家族性阿尔茨海默病患者诱导性多能干细胞系的成功率更高。但散发性阿尔茨海默病特异性诱导性多能干细胞疾病模型的成功建立进一步说明了这些散发性阿尔茨海默病患者的发病同样可能是遗传背景所导致，对散发性阿尔茨海默病患者基因组的研究有利于扩充研究者对阿尔茨海默病基因突变型的认识并深入探究该病的发病机制。

另外，对于家族性阿尔茨海默病以及散发性阿尔茨海默病基因的研究亦可用于产前诊断，从基因角度排除儿童未来阿尔茨海默病甚至于其他神经退行性疾病发病的可能，这更有利于优生优育政策的实施。值得注意的是由于与阿尔茨海默病密切相关的APP基因存在于21号染色体上，而21三体综合征患者具有多份APP基因，这将导致APP基因在21三体综合征患者体内过表达^[11]，引起Aβ蛋白积累等一系列病理过程，故21三体综合征患者通常阿尔茨海默病发病率较高。基于上述推论，Shi等^[12]利用21三体综合征患者的诱导性多能干细胞系建立了21三体综合征特异性阿尔茨海默病疾病模型，并成功表现出Aβ42增多等阿尔茨海默病的相应特征，进一步证实了21三体综合征患者阿尔茨海默病发病率高的推断。

除了利用患者细胞重编程为阿尔茨海默病特异性诱导性多能干细胞系建立疾病模型外，也有其他建模方法。例如在诱导性多能干细胞系向神经元细胞分化的培养液中加入Aβ低聚物使细胞系表现出阿尔茨海默病患者神经元Aβ增多突触数量减少等特征用以进行相关研究^[13]。虽然这种方法能够使诱导性多能干细胞系表现出患者神经元的部分特征，但该细胞系与患者神经元在基因层面上具有根本性差异，这种差异不容忽视，所以这种建模方法仍需研究者们进一步探究。

在利用诱导性多能干细胞技术研究阿尔茨海默病建模的同时，也会有一些新的发现。例如Israel课题组分别将γ内切酶阻断剂和β内切酶阻断剂作用于纯化后的阿尔茨海默病特异性诱导性多能干细胞来源的神经元，发现是β内切酶而非γ内切酶诱导tau蛋白过磷酸化^[12]。另外，Kondo课题组成功建模后发现除了神经元内Aβ蛋白积累外，还表现出内质网氧化应激反应^[14]，说明氧化应激可能是阿尔茨海默病患者神经元损伤机制中重要的一环。同时，亦有研究者分别向正常人诱导性多能干细胞神经元中导入tau蛋白单体和tau蛋白低聚体后发现，tau蛋白低聚体而非单体可以在神经元中聚集纠缠磷酸化并引起钙离子紊乱和神经递质释放紊乱最终导致突触数量减少和神经元损伤等一系列反应^[15]，这一发现使研究者对传统的tau过磷酸化假说有了更深化的补充和了解。Young实验小组证实了与脑神经营养因子相关的SORL1基因表达有助于诱导性多能干细胞神经元内Aβ蛋白含量的减少，将脑神经营养因子分别处理表达SORL1基因的神经元和不表达SORL1基因的神经元，发现脑神经营养因子减少Aβ蛋白含量的程度受SORL1基因的影响，该发现阐述了一种基因变异对阿尔茨海默病的影响机制。当然，不同基因位点的变异对阿尔茨海默病发病的影响机制各不相同，需要研究者们更深一步的研究。

上述这些发现是对阿尔茨海默病发病机制的良好补充。利用人诱导性多能干细胞系来探究阿尔茨海默病的发病机制有诸多优点：研究成本低廉，培养细胞系用于研究比转基因动物甚至于患者亲身参与成本无疑低了许多；研究方便快捷，细胞系成长速度较快，且表达的Aβ蛋白和tau蛋白等更容易被检测到。相应的，诱导性多能干细胞技术亦有不足之处，例如无法表现出成体的进行性认知功能障碍等阿尔茨海默病的病征，需要小鼠等活体模型的补充。

2.2 诱导性多能干细胞技术应用于阿尔茨海默病药物筛选 成功的阿尔茨海默病疾病模型可被用于药物筛选，在Ⅰ期临床试验之前就可检测药物作用于患者神经细胞后的各项指标变化^[16]，这不仅可以减少药物研究的成本，还可以缩短药物从研发到临床使用的周期。Kondo课题组发现阿尔茨海默病神经元出现内质网氧化应激反应，并且将DHA作用于这些神经元后神经元氧化应激反应有所减轻^[15]，表明DHA可能对阿尔茨海默病患者脑神经元损伤有一定的缓解作用。另一方面，因为神经元内tau蛋白平衡受APP蛋白代谢过程影响^[17]，使用β内切酶、Aβ特异性抗体可以有效减少神经元内tau蛋白的含量^[10^，^18]。

有意思的是，Liu等^[19]实验小组将γ内切酶调节因子(GSMs)作用于PS1突变型诱导性多能干细胞系均使其表现出Aβ42含量减少，Aβ40︰Aβ42比例增加和Aβ整体含量不变的特点，这些都证明了诱导性多能干细胞疾病模型用于阿尔茨海默病药物筛选的可行性。但Mertens的结论与Liu等相悖^[20]，这可能是因为2个实验小组所用基因型不同，使APP代谢过程中存在差异，最终导致GSMs药效产生诸多差异。若确实如此，则提醒研究者们在阿尔茨海默病治疗用药时需要考虑患者之间的差异性而谨慎用药。鉴于诱导性多能干细胞来源于患者自身，诱导性多能干细胞系可以用于研究针对于患者个人的个性化预防治疗方案，为精准医学的发展创造了条件。因为诱导性多能干细胞系生长速度比人神经细胞快而且可控，所以可以使用诱导性多能干细胞系预测患者未来疾病的发病时间、发病程度等，使古书中的“治未病”可以成功地在现实生活中得以实现。在疾病的治疗方面，可以像如今临床中成熟的细菌培养和药敏实验一样，利用诱导性多能干细胞系辨别不同机制的阿尔茨海默病药物对患者的疗效，在病因难以辨别清楚之前做到“对症治疗”，在与病魔的斗争中争得先机。

2.3 诱导性多能干细胞技术应用于阿尔茨海默病细胞替代治疗 包括阿尔茨海默病在内的诸多神经退行性疾病都有神经元损伤的临床表现，可以利用干细胞移植方式替换损伤神经元用以治疗。诱导性多能干细胞技术用于细胞疗法的一大优势是具有高度同源性，诱导性多能干细胞诱导分化后移植入患者体内不会引起免疫排斥反应，这为细胞疗法创造了良好的基础^[24]。阿尔茨海默病与帕金森病有很大差异，与阿尔茨海默病相比，帕金森病影响的部位更小、神经元更少，所以细胞替代疗法在帕金森病的治疗上更有前途。但是阿尔茨海默病影响了人脑多个部位，在脑的多个部位移植诱导性多能干细胞并诱导其分化以替换损伤的神经元不是一项简单易行的工程。

虽然如此，研究者依然可以使诱导性多能干细胞在体外分化为对阿尔茨海默病有治疗作用的细胞并移植到患者体内发挥治疗作用。美国Lebson小组发现在小鼠体内CD11b⁺骨髓源细胞可以迁移至Aβ斑中分泌脑啡肽酶(NEP)以减小Aβ斑的体积^[25]，NEP是一种能够降解Aβ蛋白的肽酶，能够高效地清除Aβ蛋白，这一发现用于临床治疗需要获得充足的与患者同源的骨髓源细胞。然而在临床治疗过程中从患者本身骨髓或外周血中获取大量骨髓源细胞是不现实的，这限制了该疗法的发展。日本Senju小组成功利用人诱导性多能干细胞诱导出人骨髓源细胞，该细胞表达了Aβ的特异性膜结合抗体，体外实验证实该骨髓源细胞可以有效吞噬淀粉样沉淀中的Aβ蛋白^[26]。另一种与NEP高度同源的蛋白脑啡肽酶2(NEP-2)在轻度认知障碍和阿尔茨海默病患者脑内含量有所下降，其含量的减少被认为与阿尔茨海默病的病程发展有关。美国Hafez小组利用转基因和基因敲除技术证实了NEP-2也能够减少小鼠体内的Aβ^[27]。Senju小组利用转染技术使人诱导性多能干细胞诱导的骨髓源细胞成功表达NEP-2并使小鼠脑内Aβ含量降低^[28]。这些发现增强了研究者们对诱导性多能干细胞技术用于阿尔茨海默病细胞替代疗法的信心。

参考文献

[1] Ferri CP, Prince M, Brayne C, et al. Global prevalence of dementia: a Delphi consensus study. Lancet. 2005;366(9503): 2112-2117.

[2] Takahashi K, Yamanaka S. Induction of pluripotent stem cells from mouse embryonic and adult fibroblast cultures by defined factors. Cell. 2006;126(4):663-676.

[3] 蒋宁,周文霞,张永祥. 疾病特异性诱导多能干细胞:神经退行性疾病研究和临床治疗的有力工具[J]. 国际药学研究杂志, 2016, 43(2):183-190.

[4] Hardy J, Selkoe DJ. The amyloid hypothesis of Alzheimer's disease: progress and problems on the road to therapeutics. Science. 2002;297(5580):353-356.

[5] Schwab C, Hosokawa M, McGeer PL. Transgenic mice overexpressing amyloid beta protein are an incomplete model of Alzheimer disease. Exp Neurol. 2004;188(1): 52-64.

[6] Andorfer C, Kress Y, Espinoza M, et al. Hyperphosphorylation and aggregation of tau in mice expressing normal human tau isoforms. J Neurochem. 2003;86(3):582-590.

[7] Schor NF. What the halted phase III γ-secretase inhibitor trial may (or may not) be telling us. Ann Neurol. 2011;69(2):237-239.

[8] Takahashi K, Yamanaka S. A developmental framework for induced pluripotency. Development. 2015;142(19): 3274-3285.

[9] Yagi T, Ito D, Okada Y, et al. Modeling familial Alzheimer's disease with induced pluripotent stem cells. Hum Mol Genet. 2011;20(23):4530-4539.

[10] Israel MA, Yuan SH, Bardy C, et al. Probing sporadic and familial Alzheimer's disease using induced pluripotent stem cells. Nature. 2012;482(7384):216-220.

[11] Rovelet-Lecrux A, Hannequin D, Raux G, et al. APP locus duplication causes autosomal dominant early-onset Alzheimer disease with cerebral amyloid angiopathy. Nat Genet. 2006;38(1):24-26.

[12] Shi Y, Kirwan P, Smith J, et al. A human stem cell model of early Alzheimer's disease pathology in Down syndrome. Sci Transl Med. 2012;4(124):124-129.

[13] Xu X, Lei Y, Luo J, et al. Prevention of β-amyloid induced toxicity in human iPS cell-derived neurons by inhibition of Cyclin-dependent kinases and associated cell cycle events. Stem Cell Res. 2013;10(2):213-227.

[14] Kondo T, Asai M, Tsukita K, et al. Modeling Alzheimer's disease with iPSCs reveals stress phenotypes associated with intracellular Aβ and differential drug responsiveness. Cell Stem Cell. 2013;12(4):487-496.

[15] Usenovic M, Niroomand S, Drolet RE, et al. Internalized Tau Oligomers Cause Neurodegeneration by Inducing Accumulation of Pathogenic Tau in Human Neurons Derived from Induced Pluripotent Stem Cells. J Neurosci. 2015;35(42): 14234-14250.

[16] Grskovic M, Javaherian A, Strulovici B, et al. Induced pluripotent stem cells--opportunities for disease modelling and drug discovery. Nat Rev Drug Discov. 2011;10(12): 915-929.

[17] Moore S, Evans LD, Andersson T, et al. APP metabolism regulates tau proteostasis in human cerebral cortex neurons. Cell Rep. 2015;11(5):689-696.

[18] Muratore CR, Rice HC, Srikanth P, et al. The familial Alzheimer's disease APPV717I mutation alters APP processing and Tau expression in iPSC-derived neurons. Hum Mol Genet. 2014;23(13):3523-3536.

[19] Liu Q, Waltz S, Woodruff G, et al. Effect of potent γ-secretase modulator in human neurons derived from multiple presenilin 1-induced pluripotent stem cell mutant carriers. JAMA Neurol. 2014;71(12):1481-1489.

[20] Mertens J, Stüber K, Wunderlich P, et al. APP processing in human pluripotent stem cell-derived neurons is resistant to NSAID-based γ-secretase modulation. Stem Cell Reports. 2013;1(6):491-498.

[21] Woodruff G, Young JE, Martinez FJ, et al. The presenilin-1 ΔE9 mutation results in reduced γ-secretase activity, but not total loss of PS1 function, in isogenic human stem cells. Cell Rep. 2013;5(4):974-985.

[22] Duan L, Bhattacharyya BJ, Belmadani A, et al. Stem cell derived basal forebrain cholinergic neurons from Alzheimer's disease patients are more susceptible to cell death. Mol Neurodegener. 2014;9:3.

[23] Young JE, Boulanger-Weill J, Williams DA, et al. Elucidating molecular phenotypes caused by the SORL1 Alzheimer's disease genetic risk factor using human induced pluripotent stem cells. Cell Stem Cell. 2015;16(4):373-385.

[24] Sundberg M, Bogetofte H, Lawson T, et al. Improved cell therapy protocols for Parkinson's disease based on differentiation efficiency and safety of hESC-, hiPSC-, and non-human primate iPSC-derived dopaminergic neurons. Stem Cells. 2013;31(8):1548-1562.

[25] Lebson L, Nash K, Kamath S, et al. Trafficking CD11b-positive blood cells deliver therapeutic genes to the brain of amyloid-depositing transgenic mice. J Neurosci. 2010;30(29):9651-9658.

[26] Senju S, Haruta M, Matsumura K, et al. Generation of dendritic cells and macrophages from human induced pluripotent stem cells aiming at cell therapy. Gene Ther. 2011;18(9):874-883.

[27] Hafez D, Huang JY, Huynh AM, et al. Neprilysin-2 is an important β-amyloid degrading enzyme. Am J Pathol. 2011;178(1):306-312.

[28] Takamatsu K, Ikeda T, Haruta M, et al. Degradation of amyloid beta by human induced pluripotent stem cell-derived macrophages expressing Neprilysin-2. Stem Cell Res. 2014; 13(3 Pt A):442-453.

[29] Lee AS, Tang C, Rao MS, et al. Tumorigenicity as a clinical hurdle for pluripotent stem cell therapies. Nat Med. 2013; 19(8): 998-1004.

[30] Wang S, Bates J, Li X, et al. Human iPSC-derived oligodendrocyte progenitor cells can myelinate and rescue a mouse model of congenital hypomyelination. Cell Stem Cell. 2013;12(2):252-264.

引言

阿尔茨海默病是一种常见的由多种病因引起的进行性神经退行性疾病，60%-70%的认知功能障碍患者罹患此病，主要表现为脑部神经元纤维蛋白缠结和淀粉样蛋白沉积导致的神经元损伤和进行性认知功能下降。预计2020年全世界将有4 200万人罹患此病^[1]，随着中国人口老龄化的日趋严重，阿尔茨海默病发病率也将逐年递增，对其研究更是迫在眉睫。诱导性多能干细胞技术是日本学者Yamanaka于2006年发现的新型干细胞技术，它是通过一定的诱导因子将成熟体细胞重编程得到多分化潜能干细胞的技术，对该干细胞施以相应分化环境可有目的地获得该成体的相应组织细胞^[2]。该技术可应用于疾病模型的建立、药物实验和细胞治疗等方面。

从1907年德国心理学家阿尔茨海默报道首例阿尔茨海默病至今已有一个多世纪，人类仍未完全了解其发病机制，并找到特效的治疗方法。目前被广泛接受的阿尔茨海默发病机制为美国Hardy教授提出的淀粉样沉淀蛋白(Aβ)级联假说，该假说认为：APP、PS1、PS2等基因突变导致Aβ42积累，Aβ42低聚物产生并沉淀，使小胶质细胞和星形胶质细胞过度活化，诱使进行性突触损伤、广泛性神经损伤和细胞死亡，最终导致认知功能障碍^[3-4]。除此之外，阿尔茨海默病的发病机制还有微管相关蛋白(tau)过磷酸化假说、氧化应激假说及代谢过剩假说等。本综述旨在分析诱导性多能干细胞应用于阿尔茨海默病研究的可行性及最新成果，并对现阶段的不足与进一步研究的方向进行总结。

材料方法

讨论

诱导性多能干细胞技术的发现无疑是众多阿尔茨海默病研究者的福音，尤其是在疾病模型建立方面。然而即使是与阿尔茨海默病患者高度同源的诱导性多能干细胞系也只能表现出疾病的部分而非全部特征，因为人体疾病的发生与神经体液免疫等多方面因素有关，而一般疾病模型只能表现出神经系统的疾病表现和调控方式。美国Schor的临床试验发现γ内切酶调节因子虽然能够减少阿尔茨海默病患者脑内Aβ42含量，但并不能有效治疗记忆衰退等症状^[7]，这与Liu等小组的实验结果相悖^[19]。一方面可能是因为诱导性多能干细胞疾病模型不能表现出智力下降等特性，另一方面可能说明通过减少Aβ42含量的方式来治疗阿尔茨+海默病并不适用于临床治疗。总之，这些问题都值得研究者高度关注。

诱导性多能干细胞技术应用的另一挑战是如何令细胞有效重编程为诱导性多能干细胞以及令诱导性多能干细胞有效分化为所需细胞。现阶段，细胞重编程为诱导性多能干细胞无论是利用病毒转染还是利用小分子物质诱导都有一个重要问题即重编程效率过低^[8]。另外，诱导性多能干细胞的分化方向不是完全由研究者的意图决定的，即使使用较强的诱导因子组成的培养基也不能做到百分百的同向分化，这就意味着细胞系中会有许多研究者不需要甚至有毒害的细胞。分离纯化培养也可以解决这一挑战^[24]，但在由分离纯化后的单细胞或少数细胞增殖分化为整个细胞系的过程中，难免会出现许多问题。例如增殖分化过程中可能出现基因突变等导致肿瘤的发生，分化过程时间过长导致成本过大等，更不用说分离纯化目的细胞过程中难以界定目的细胞。这些问题源于诱导性多能干细胞技术自身的不成熟。而诱导性多能干细胞技术自问世至今不过10年却已取得了如此惊人的成就，相信不久的将来诱导性多能干细胞就可以成为一项普及的成熟的生物技术，甚至可以像PCR技术一样走出实验室推广应用，在一线造福广大人民群众。

众所周知，未分化的多潜能干细胞具有很强的致瘤性^[29]。由于诱导多能干细胞与肿瘤细胞具有许多相同特点，例如c-Myc等癌基因的高表达，诱导多能干细胞的逆分化过程也与癌细胞的生长相同，所以向患者体内移植诱导多能干细胞与直接移植肿瘤组织并无本质不同。然而美国Wang实验小组将人诱导性多能干细胞分化的小胶质细胞移植到小鼠体内，在移植9个月后并未发现任何肿瘤发生的迹象^[30]。这可能是因为其诱导性多能干细胞分化时间过长而使所有未分化的干细胞分化，也可能是因为已分化的细胞阻止了未分化细胞癌基因的表达。对该实验现象的深入研究有助于研究者解决诱导性多能干细胞致瘤性的问题。在致瘤性问题尚未解决之前，诱导性多能干细胞的细胞疗法仍是一把双刃剑，使用细胞疗法来治疗需要诊治者三思而后行。

诱导性多能干细胞技术应用的另一挑战可能是大部分科研工作者们意想不到的——法律问题。诱导性多能干细胞技术作为新生技术，有巨大的经济效益，需要法律法规的约束。例如诱导性多能干细胞技术使用机构的限定，诱导性多能干细胞技术使用方向的限定，诱导性多能干细胞技术监管部门的设立等诸多问题。诱导性多能干细胞技术问世以来，国内相关法律并未完善，期间已有相关的不轨行为出现，因此国家对此方面的立法刻不容缓。

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[1]	王景, 熊山, 曹金, 冯林伟, 王信. 白细胞介素3在骨代谢中的作用及机制[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(8): 1260-1265.
[2]	肖豪, 刘静, 周君. 脉冲电磁场治疗绝经后骨质疏松症的研究进展[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(8): 1266-1271.
[3]	安维政, 何萧, 任帅, 刘建宇. 肌源干细胞在周围神经再生中的潜力[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1130-1136.
[4]	范一鸣, 刘方煜, 张洪宇, 李帅, 王岩松. 脊髓损伤后室管膜区内源性神经干细胞反应的系列问题[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1137-1142.
[5]	轩娟娟, 白鸿太, 张继翔, 王耀权, 陈国勇, 魏思东. 调节性T细胞亚群在肝移植中的作用及临床应用进展[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1143-1148.
[6]	田川, 朱向情, 杨再玲, 鄢东海, 李晔, 王严影, 杨育坤, 何洁, 吕冠柯, 蔡学敏, 舒丽萍, 何志旭, 潘兴华. 骨髓间充质干细胞调控猕猴卵巢的衰老[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 985-991.
[7]	胡伟, 谢兴奇, 屠冠军. 骨髓间充质干细胞来源外泌体改善脊髓损伤后血脊髓屏障的完整性[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 992-998.
[8]	惠小珊, 白京, 周思远, 王阶, 张金生, 何庆勇, 孟培培. 中医药调控干细胞诱导分化的理论机制[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1125-1129.
[9]	侯婧瑛, 郭天柱, 于萌蕾, 龙会宝, 吴浩. 缺氧预处理通过激活MALAT1靶向抑制miR-195促进骨髓间充质干细胞的生存和血管形成[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1005-1011.
[10]	周颖, 张幻, 廖松, 胡凡琦, 易静, 刘玉斌, 靳继德. 去铁胺联合干扰素γ预处理对人牙髓干细胞的免疫调节作用[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1012-1019.
[11]	梁学振, 杨曦, 李嘉程, 骆帝, 许波, 李刚. 补肾活血胶囊介导Hedgehog信号通路调控大鼠骨髓间充质干细胞成骨成脂分化[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1020-1026.
[12]	王继芳, 鲍祯, 乔亚红. miR-206调控小细胞肺癌干细胞EVI1基因表达及细胞生物学行为[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1027-1031.
[13]	刘峰, 彭宇环, 罗良平, 吴本清. 植物源性碱性成纤维细胞生长因子维持人胚胎干细胞的生长与分化[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1032-1037.
[14]	闻丹丹, 李强, 沈才齐, 纪哲, 金培生. 外用红色诺卡氏菌细胞壁骨架提高脂肪间充质干细胞活性修复糖尿病创面[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1038-1044.
[15]	朱兵兵, 邓江华, 陈晶晶, 慕晓玲. 白细胞介素8受体可提高脐带间充质干细胞迁移和向损伤内皮的黏附[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(7): 1045-1050.