游泳对高脂膳食诱导肥胖和肥胖抵抗模型大鼠的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.27.019

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (27): 4083-4089.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.27.019

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游泳对高脂膳食诱导肥胖和肥胖抵抗模型大鼠的作用

王庆福^1，2，甘春龙³，衣雪洁¹

1沈阳体育学院运动人体科学学院，辽宁省沈阳市 110102
2国家体育总局秦皇岛训练基地，河北省秦皇岛市 066004
3贵州省体育科学研究所，贵州省贵阳市 550002

修回日期:2016-04-05 出版日期:2016-06-30 发布日期:2016-06-30
通讯作者: 衣雪洁，博士，教授，博士生导师，沈阳体育学院运动人体科学学院，辽宁省沈阳市 110102
作者简介:王庆福，男，1982年生，黑龙江省牡丹江市人，汉族，2008年沈阳体育学院毕业，硕士，助理研究员，主要从事运动康复研究。
基金资助:
辽宁省高等学校优秀人才支持项目(WR2013015)；沈阳体育学院重点学科建设项目(XKFX1511)

Effects of swimming on high-fat diet-induced obese and obese resistant rats

Wang Qing-fu^{1, 2}, Gan Chun-long³, Yi Xue-jie¹

1School of Human Sports Science, Shenyang Sport University, Shenyang 110102, Liaoning Province, China
2Qinhuangdao Training Base, General Administration of Sport of China, Qinhuangdao 066004, Hebei Province, China
3Guizhou Institute of Sport Science, Guiyang 550002, Guizhou Province, China

Revised:2016-04-05 Online:2016-06-30 Published:2016-06-30
Contact: Yi Xue-jie, M.D., Professor, Doctoral supervisor, School of Human Sports Science, Shenyang Sport University, Shenyang 110102, Liaoning Province, China
About author:Wang Qing-fu, Master, Assistant researcher, School of Human Sports Science, Shenyang Sport University, Shenyang 110102, Liaoning Province, China; Qinhuangdao Training Base, General Administration of Sport of China, Qinhuangdao 066004, Hebei Province, China
Supported by:
the Excellent Talent Support Program of Colleges and Universities of Liaoning Province, No. WR2013015; the Key Subject Construction Project of Shenyang Sport University, No. XKFX1511

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
瘦素：是一种蛋白质类激素，是一种由脂肪组织分泌的激素。具有广泛的生物学效应，其中较重要的是作用于下丘脑的代谢调节中枢，发挥抑制食欲，减少能量摄取，增加能量消耗，抑制脂肪合成的作用。近年来研究显示瘦素不仅由脂肪组织分泌，其他组织如乳腺上皮细胞、胎盘、胃黏膜上皮细胞也中可检测到，其受体不仅存在于丘脑、脂肪组织，还广泛存在于全身各个组织。
肥胖抵抗：表现为肥胖易感程度低，与肥胖机体相比能量代谢状况较好。

摘要
背景：高脂膳食诱导的肥胖动物是研究人类肥胖的首选模型，瘦素及其受体的表达在高脂膳食诱导的肥胖和肥胖抵抗中发挥重要作用，但其确切机制和游泳对它的作用还不清楚。
目的：在肥胖和肥胖抵抗的基础上，探讨7周游泳运动对高脂膳食大鼠血清瘦素及下丘脑瘦素受体表达的影响。
方法：60只SD大鼠高脂饲料喂养8周，根据体质量筛选出肥胖和肥胖抵抗大鼠。取14只肥胖大鼠等分为肥胖组和肥胖运动组，取14只肥胖抵抗大鼠等分为肥胖抵抗组和肥胖抵抗运动组。各组大鼠继续高脂膳食喂养。肥胖运动组和肥胖抵抗运动组大鼠同时进行连续7周的自由游泳运动训练。
结果与结论：与肥胖组相比，肥胖运动组大鼠体质量、脂肪量、脂体比、血清瘦素浓度显著降低，下丘脑瘦素受体的基因表达水平显著升高；而与肥胖抵抗组相比，肥胖抵抗运动组大鼠上述指标无明显变化。说明游泳能够增加肥胖大鼠机体的能量消耗，加快脂肪分解，降低血液中瘦素浓度，有效增加下丘脑瘦素受体的基因表达水平，从而缓解瘦素抵抗，改善机体代谢水平。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程
ORCID: 0000-0001-7079-8159(王庆福)

关键词: 实验动物, 运动系统动物模型, 高脂膳食, 肥胖, 肥胖抵抗, 下丘脑, 瘦素, 瘦素受体, 游泳

Abstract:

BACKGROUND: The animal model of high fat diet-induced obesity is the first choice for the study of human obesity. Leptin and its receptor expression play an important role in the high fat diet-induced obesity and obesity resistant, but the exact mechanism and the role of swimming are not clear.
OBJECTIVE: To explore the effect of 7-week swimming on serum leptin and leptin receptor expression in hypothalamus in rats with high fat diets.
METHODS: A total of 60 Sprague-Dawley rats were fed with high fat diets for 8 weeks. The diet-induced obese and obese resistant rats were selected based on the body weight. 14 obese rats were equally divided into two groups: obese group and obese-exercise group; and 14 obese resistant rats were equally divided into two groups: obese resistant group and obese resistant-exercise group. All the rats were continually given high fat diets. Exercise groups accepted free swimming training for 7 weeks at the same time.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the obese group, obese-exercise group had obviously decreased in body weight, fat pad weight, fat pad weight/body weight and serum leptin concentration. And obese-exercise group had obviously increased receptor mRNA expression in hypothalamus. There was no significant change in above indexes between the obese resistant group and obese resistant-exercise group. The results showed that swimming exercise can increase energy consumption and improve metabolism, which decreased the concentration of leptin and effectively improved leptin receptor expression in the hypothalamus to ease leptin resistance and improve the body’s metabolism.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

Key words: Obesity, Leptin, Sports, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

王庆福，甘春龙，衣雪洁. 游泳对高脂膳食诱导肥胖和肥胖抵抗模型大鼠的作用[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(27): 4083-4089.

Wang Qing-fu, Gan Chun-long, Yi Xue-jie. Effects of swimming on high-fat diet-induced obese and obese resistant rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(27): 4083-4089.

图/表（结果） 2

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引言

材料方法

1.1 设计 随机对照动物实验。

1.2 时间及地点 实验于2013年4至10月在沈阳体育学院重点实验室完成。

1.3 材料

实验动物：清洁级雄性健康SD大鼠60只，鼠龄4周，体质量(74±4) g，由成都达硕生物科技有限公司提供，许可证号：SCXK(川)2009-24。饲养环境温度23.0-24.0 ℃。

饲料：基础饲料每100 g含大麦粉20%、脱水菜(去除水分的包心菜)10%、豆粉20%、酵母1%、骨粉5%、玉米粉16%、麸皮16%、鱼粉10%、食盐2%，总能量11.7kJ/g(蛋白质26.99%、脂肪19.8%、碳水化物53.21%)。

高脂饲料参照文献[35]制备：每100 g基础饲料中加下列营养饲料：奶粉10 g、猪油10 g、鸡蛋1个、浓鱼肝油10滴(含维生素A 17 000 U、维生素D 17 000 U)、新鲜黄豆芽250 g。高脂饲料总能量12.57 kJ/g(蛋白质25.53%、脂肪41.48%、碳水化物32.99%)。

主要试剂及仪器：RT-PCR试剂盒由宝生物工程(大连)有限公司)提供，瘦素试剂盒由北京中国原子能研究院同位素研究所提供(批间< 15%，批内CV< 10%)。PCR反应仪为德国Eppendorf公司生产。

1.4 方法

1.4.1 造模方法 大鼠分笼饲养，适应性喂养1周，然后统一进行高脂饲料喂养，自由摄食饮水。保持动物房环境良好(温度20.0-26.0℃，相对湿度40%-70%，明暗周期12 h/12 h)。每天记录各组大鼠的摄食量和撒食量，定期称体质量。到第8周末，大鼠体质量基本稳定。

1.4.2 造模成功检测标准 根据Levin^[36]的判定标准，按体质量由高至低排序，体质量位于前1/3的为膳食诱导肥胖大鼠，体质量位于后1/3的为肥胖抵抗大鼠，体质量位于中间1/3的大鼠剔除未用于本实验。

1.4.3 实验动物分组 造模成功的膳食诱导肥胖大鼠和肥胖抵抗大鼠分别随机分为2组，肥胖组、肥胖运动组、肥胖抵抗组和肥胖抵抗运动组，每组7只。肥胖组和肥胖抵抗组继续高脂膳食喂养7周，肥胖运动组和肥胖抵抗运动组同时进行连续7周的自由游泳运动训练。

1.4.4 运动方案 肥胖运动组和肥胖抵抗运动组大鼠进行自由游泳运动训练，干预7周。大鼠泳池水深50 cm，水温32.0-36.0 ℃，每只大鼠游泳活动表面积约占350 cm²。刚开始10 min/d，试游2 d，逐渐加量，前2周游40 min/d，后5周按照每40 g体质量10 min，确定大鼠游泳时间，每周运动6 d。

1.4.5 取材 运动干预7周后，末次运动后24 h，禁食12 h，腹腔按1.5 g/kg注射氨基甲酸乙酯(20%)麻醉大鼠后，眼眶取血制备血清(3 000 r/min离心10 min，分离血清)；断头处死后，迅速分离附睾、肾周、肠系膜上的脂肪。下丘脑保存于-70 ℃深冻冰箱。

1.4.6 体脂水平 脂肪量为睾丸、肾周、肠系膜上脂肪的总和，脂体比=脂肪量/体质量×100%。

1.4.7 下丘脑瘦素受体mRNA的测量 下丘脑瘦素受体基因表达采用PCR方法测定。将-70 ℃下保存的下丘脑组织取出后，室温下自然解冻。用眼科剪刀将组织剪碎至碎泥状。加入RNA裂解液，匀浆。加入三氯甲烷快速震荡。取上清液，加入异丙醇混匀。弃上清。加入体积分数75%乙醇漂洗。弃上清。无RNase水溶解RNA沉淀。利用紫外分光光度计检测RNA样品浓度与纯度。反转录合成cDNA。根据cDNA序列，设计引物。引物由北京华大基因研究中心合成。瘦素受体正义链：5’-GTG TTC GGG AAT GCG-3’；反义链：5’-TCA CCT GGA CCT CGT AT-3'；扩增长度为354 bp。β-actin为内参，正义链：5’-CGT AAA GAC CTC TAT GCC AA-3'；反义链：5’-AGC CAT GCC AAA TGT GTC AT-3’；扩增长度为504 bp。根据宝生物工程大连有限公司提供的PCR扩增反应体系以及步骤进行。PCR产物经2%琼脂糖凝胶电泳，溴化乙啶染色，紫外灯下观察并拍摄电泳照片，用凝胶成像系统分析仪扫描扩增带。以瘦素受体mRNA与β-actin mRNA扩增产物吸光度的比值表示其相对水平。

1.4.8 血清瘦素测定 采用放射免疫分析法分析，根据标准曲线计算样品浓度。

1.5 主要观察指标 大鼠血清瘦素和下丘脑瘦素受体mRNA表达水平。

1.6 统计学分析 实验数据采用SPSS17.0统计处理，用x(_)±s表示，差异比较采用独立样本t 检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

讨论

3.1 游泳运动对不同敏感型大鼠体质量相关指标的影响 研究表明，对同一品系的大鼠给予同样的高脂膳食，会表现出不同的肥胖程度^[35^，^37-38]。实验以高脂饲料喂养雄性SD大鼠8周后，其体质量出现明显变化，将所有实验大鼠分为肥胖组和肥胖抵抗组。继续喂养7周后，肥胖组大鼠体质量和脂肪量显著高于抵抗组。研究发现，长期有氧运动后肥胖者瘦体质量增加，体质量和体脂百分比均降低^[39]。实验结果显示，经过7周游泳运动后，与肥胖组相比，肥胖运动组的体质量和脂肪量显著下降；与抵抗组相比，抵抗运动组大鼠体质量、体脂均略有下降，但差异无显著性意义。

3.2 游泳运动对不同敏感型大鼠血清瘦素的影响

3.2.1 高脂膳食对不同敏感型大鼠血清瘦素的影响 瘦素是脂肪细胞分泌的一种蛋白质激素，主要作用于下丘脑，具有调节体脂代谢和能量平衡等功能，对肥胖等代谢疾病起到调节作用^[40-41]。瘦素水平的高低可反馈调节机体维持一定的体质量和脂肪量。当机体脂肪量减少时，瘦素水平下降，并通过中枢下丘脑-垂体轴进行调节，增加摄食、合成代谢等活动；反之，当机体脂肪量增加时，瘦素水平也增高，通过作用于下丘脑的凋节中枢抑制摄食，增加能量消耗。

研究表明，单纯性肥胖患者血清瘦素水平要高于正常对照者^[42-43]，机体存在瘦素抵抗，主要表现为机体组织对瘦素的调节作用无反应或不敏感。实验中，肥胖大鼠血清瘦素水平高于抵抗大鼠，但是抵抗大鼠由于体脂含量较低，所以瘦素浓度与脂肪量的比值明显高于肥胖大鼠，表明抵抗大鼠瘦素相对含量要高于肥胖大鼠，提示高脂膳食的喂养没有降低抵抗大鼠对瘦素的敏感性，而肥胖大鼠对瘦素的敏感性降低。

3.2.2 游泳运动对不同敏感型大鼠血清瘦素的影响 长期运动训练对血清瘦素水平的影响结果报道不尽一致，这可能与实验对象、运动方式及负荷等有关^[44]。研究发现，运动对肥胖个体的血清瘦素的下调作用似乎较为确定。刘文学^[45]发现老年肥胖妇女进行12周有氧训练后血清瘦素显著下降。刘琳^[46]发现16周快节奏和慢节奏的健美操运动都能够显著降低超重女大学生的高血清瘦素水平。Lepercq等^[47]观察到4个月的运动训练使肥胖少儿血清瘦素浓度下降。证明体脂减少与运动引起体内瘦素含量下降有关，人血清瘦素含量与体脂含量呈正相关。实验结果显示，与肥胖组相比，7周游泳运动后，肥胖运动组大鼠血清瘦素浓度显著下降，肥胖运动组大鼠体脂量也出现下降，与以往报道的结果一致。

但是运动对于健康非肥胖个体的血清瘦素浓度的影响，结果往往不尽一致。孔兆伟等^[48]等报导8周和12周的大负荷及中等强度的游泳训练可降低SD大鼠的体质量和基础血清瘦素水平。而胡振东等^[49]发现自愿转轮运动对雌性长爪沙鼠血清瘦素水平无影响。Hickey等^[50]报导9名中年体质量正常男性进行12周标准有氧训练后，血清瘦素水平无显著变化。而Zaccaria等^[51]研究发现长期中等强度的运动中，瘦素水平的下降与总的能量消耗密切相关。Plinta等^[52]报道长期中等强度的有氧运动后，血浆瘦素水平显著下降，而短时间中等强度的有氧运动或者密集的健身和速度练习后血浆瘦素水平无明显变化。实验结果显示，与抵抗组相比，抵抗运动组大鼠的瘦素浓度略有下降。出现以上不同的结果，可能与运动强度、运动时间及实验对象差异有关。

3.3 游泳运动对不同敏感型大鼠下丘脑瘦素受体mRNA表达的影响

3.3.1 高脂膳食对不同敏感型大鼠下丘脑瘦素受体mRNA表达的影响 瘦素和其他激素一样，需要和特异性的受体结合才能发挥生物学作用。小鼠的瘦素受体是由894个氨基酸组成的蛋白多肽，人类相应的瘦素受体的氨基酸序列与小鼠具有高度的同源性，瘦素受体胞内区有71%的同源性；胞外区有78%的同源性。人类瘦素受体基因位于1号染色体的p31，由20个外显子和19个内含子组成，瘦素受体基因在体内多个部位均有表达，但是在下丘脑呈高表达。研究认为，肥胖患者存在低瘦素受体水平和高瘦素血症。Kastin等^[53]研究发现肥胖患者瘦素受体数目下降，mRNA表达下调。实验发现肥胖大鼠体内脂肪组织过度积累，瘦素分泌增加，受体含量下降，瘦素生物学作用障碍，最终导致大鼠发生肥胖。

3.3.2 游泳运动对不同敏感型大鼠下丘脑瘦素受体mRNA表达的影响 Kang等^[54]研究发现运动和饮食控制对外周瘦素敏感性的影响效果要好于单纯饮食控制。李琳燕等^[55]研究显示肥胖大鼠经过8周游泳运动训练后脂肪细胞瘦素受体mRNA相对含量明显增加。宫华等^[56]发现有氧运动训练和药物干预可使糖尿病大鼠骨髓瘦素水平显著降低，瘦素受体水平显著升高。实验结果发现，与肥胖组相比，肥胖运动组大鼠血清瘦素浓度显著下降，而下丘脑瘦素受体mRNA表达水平显著升高，提示耐力训练能够刺激体内瘦素受体mRNA表达升高。但Kimura等^[57]研究显示，12周跑台运动后，26周龄雄性Wistar大鼠下丘脑弓状核瘦素受体mRNA表达下降。这可能与运动形式、测试时间、实验对象不同有关。肥胖大鼠脂肪堆积，瘦素分泌增加，血中存在高浓度瘦素，但外周组织和脑中受体含量却下降。下丘脑的瘦素缺乏和受体基因表达的缺陷引起神经肽Y的分泌增强，促使摄食增加，能耗减少，破坏机体能量代谢平衡，导致高胰岛素血症，进一步引起高瘦素血症和瘦素抵抗，导致机体内脂肪增多，促使肥胖的发生发展。实验结果显示，运动组与对照组相比没有出现摄食量的显著下降，但运动组均出现了下降的趋势。因此推测，运动可能通过增加脂肪的供能，降低体脂，减少瘦素的分泌，上调瘦素受体基因表达，增加了对下丘脑神经肽Y的抑制作用，使摄食量减少。

综上所述，在实验应用高脂饮食成功复制肥胖和肥胖抵抗模型，肥胖大鼠与肥胖抵抗大鼠相比，表现为高瘦素血症，同时下丘脑瘦素受体基因表达受损，存在瘦素抵抗。通过7周游泳运动能够增加肥胖大鼠机体的能量消耗，加快脂肪分解，降低血液中瘦素浓度，有效增加下丘脑瘦素受体的基因表达，增加瘦素的敏感性和生物学效应，从而缓解瘦素抵抗，改善机体代谢水平。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：肾移植；肝移植；移植；心脏移植；组织移植；皮肤移植；皮瓣移植；血管移植；器官移植；组织工程

游泳对高脂膳食诱导肥胖和肥胖抵抗模型大鼠的作用

Effects of swimming on high-fat diet-induced obese and obese resistant rats

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