万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管的抗菌性能

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.25.013

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (25): 3732-3737.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.25.013

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万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管的抗菌性能

张杭州¹，田昂²，梁庆威¹，白希壮³，薛向欣²

¹中国医科大学附属第一医院运动医学科/关节外科，辽宁省沈阳市 110001；²东北大学材料与冶金学院，辽宁省沈阳市 110016；³中国医科大学附属人民医院运动医学科/关节外科，辽宁省沈阳市 110006

收稿日期:2016-04-10 出版日期:2016-06-17 发布日期:2016-06-17
作者简介:张杭州，男，1984年生，山东省淄博市人，汉族，博士，主治医师，主要从事运动关节损伤及骨科新型抗菌内植物的研究。
基金资助:
国家青年基金(81501857)：Ti-Ag 纳米管/HA复合涂层的抗菌性能及生物相容性的基础研究；辽宁省省直医院改革重点临床科室诊疗能力建设项目(LNCCC-A03-2014)

Antibacterial property of vancomycin/hydroxyapatite/titanium dioxide nanotubes

Zhang Hang-zhou¹, Tian Ang², Liang Qing-wei¹, Bai Xi-zhuang³, Xue Xiang-xin²

¹Department of Sports Medicine & Joint Surgery, First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China; ²School of Material and Metallurgy of Northeastern University, Shenyang 110016, Liaoning Province, China;³Department of Sports Medicine & Joint Surgery, Affiliated People’s Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China

Received:2016-04-10 Online:2016-06-17 Published:2016-06-17
About author:Zhang Hang-zhou, M.D., Attending physician, Department of Sports Medicine & Joint Surgery, First Affiliated Hospital of China Medical University, Shenyang 110001, Liaoning Province, China
Supported by:
the National Youth Foundation of China, No. 81501857; the Reformed Key Clinical Diagnosis and Treatment Capacity Construction Project of Provincial Hospitals in Liaoning, No. LNCCC-A03-2014

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管：前期实验将万古霉素单纯沉积于二氧化钛纳米管中，万古霉素的药物释放时间小于6 h，释放特性为早期爆发性释放。实验中通过将羟基磷灰石及万古霉素共沉积于二氧化钛纳米管上，通过纳米羟基磷灰石涂层显著延缓了万古霉素的药物释放时间。
载药人工骨：是由药物与载体材料相结合而构成的具有特定作用的组织工程人工骨，通常填充于各种原因所致的骨组织缺损，能在患处发挥修复骨缺损和局部释放药物治疗作用。

摘要
背景：研究表明，钛金属纳米管涂层不仅能够促进材料本身的生物活性，同时还可作为药物载体负载抗生素及生长因子等。
目的：检测万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管的体内外抗菌性能。
方法：检测万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管、万古霉素/二氧化钛纳米管的体外释药性能。将1010 L-1的金黄色葡萄球菌稀释液分别铺于商业钛金属、二氧化钛纳米管及万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管上，24 h后，扫描电镜观察细菌生长情况，聚焦扫描电镜观察细菌活性。
结果与结论：①扫描电镜观察：金黄色葡萄球菌在万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管上的数量最少且细菌形态破坏；②聚焦扫描电镜观察：万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管上的细菌数量及活菌数量最少，商业钛金属上的活菌数量最多；③体外释药性能：万古霉素从羟基磷灰石/二氧化钛纳米管上的释放时间长达18 d，从二氧化钛纳米管上的时间仅仅约为4 h；④结果表明：万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管具有良好的抗菌性能及缓释性能。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

ORCID: 0000-0001-8233-5362(张杭州)

关键词: 生物材料, 纳米材料, 羟基磷灰石, 二氧化钛纳米管, 万古霉素, 抗菌性能, 金黄色葡萄球菌, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Present studies have proved that titanium coating nanotubes cannot only promote the biological activity of the material itself, but also be used as a drug carrier loading antibiotics and growth factors.

OBJECTIVE: To investigate the antibacterial properties of vancomycin/hydroxyapatite/titanium dioxide nanotubes in vitro and in vivo.

METHODS: The releasing property in vitro of vancomycin/hydroxyapatite/titanium dioxide nanotubes and vancomycin/titanium dioxide nanotubes were detected. And 10¹⁰/L Staphylococcus aureus dilution was put onto the commercial titanium, titanium dioxide nanotube and vancomycin/hydroxyapatite/titanium dioxide nanotube, respectively. Twenty-four hours later, the bacterial growth and activity was observed by scanning electron microscope and confocus scanning electron microscope, respectively.

RESULTS AND CONCLUSION: Scanning electron microscope showed: the number of Staphylococcus aureus was the least on the vancomycin/hydroxyapatite/titanium dioxide nanotube, and the bacterial morphology was destroyed. Confocus scanning electron microscope observed: the number of bacteria and viable bacteria was the least on the vancomycin/hydroxyapatite/titanium dioxide nanotube, and the most on the commercial titanium. Besides, the releasing time of vancomycin from the hydroxyapatite/ titaniumdioxide nanotube was up to 18 days, but the releasing time of vancomycin was only 4 hours from the titanium dioxide nanotube. In conclusion, the vancomycin/hydroxyapatite/titanium dioxide nanotube has good antibacterial property and slow-releasing performance.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Hydroxyapatites, Titanium, Vancomycin, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

张杭州，田昂，梁庆威，白希壮，薛向欣. 万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管的抗菌性能[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(25): 3732-3737.

Zhang Hang-zhou, Tian Ang, Liang Qing-wei, Bai Xi-zhuang, Xue Xiang-xin. Antibacterial property of vancomycin/hydroxyapatite/titanium dioxide nanotubes[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2016, 20(25): 3732-3737.

图/表（结果） 4

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引言

据统计，全球每年在骨缺损和骨折上的治疗费用至少为170 亿美元，治疗患者大约为3 000万人次^[1-2]。这些骨科问题常需要骨折固定及骨缺损替代的金属材料。在这些病例中，5%-15%的病例因缺损较严重需要结构性植骨^[3-4]。

骨组织材料中钛金属及其合金因为优越的生物相容性、生物弹性模量及耐腐蚀性，在骨科领域被广泛使用^[5-9]。虽然钛金属及其合金有着优越的生物相容性，然而也有着其自身的生物惰性及无抗菌性的局限性。尽管经过严格的无菌处理，骨科内植物的感染率仍然在1%-4%之间^[10-15]，外固定器械感染率更高，高达30%-50%^[16]。感染部位往往形成菌膜而难以处理；抗生素所需的剂量往往需要高达几十倍甚至上百倍，才能对菌膜下的细菌产生灭菌作用，然而高剂量抗生素的使用带来肝肾功能损害。在这些临床病例中，植入体的移除是目前彻底清除感染的惟一手段^[17]，但这种二次干预治疗方式会给患者造成新的生理和心理创伤，并增加相关治疗花费。

通过阳极氧化技术在钛金属上制备纳米管涂层，已被证实能够促进其生物相容性，在钛金属表面制备二氧化钛纳米管的另外一个特点是其可作为一个很好的抗菌载药平台^[18-21]。前期实验已证实二氧化钛涂层负载一定剂量的万古霉素后，不仅不影响二氧化钛纳米管的生物相容性，而且促进了其抗菌性能；然而二氧化钛纳米管单纯负载抗生素的缺陷是难以调控其早期爆发性释放且释放时间短(< 6 h)^[22]。纳米羟基磷灰石作为涂层沉积在钛金属表面被认为是金属材料表面抗感染缓释系统中最具前景的一种复合材料^[23]，通过控制纳米管长度、直径及纳米羟基磷灰石的厚度，理论上可控制药物释放时间。实验首先通过阳极氧化技术在钛金属上制备二氧化钛涂层，之后经过羟基磷灰石与万古霉素进行共沉积后形成羟基磷灰石/万古霉素/二氧化钛纳米管复合涂层，检测羟基磷灰石/万古霉素/二氧化钛纳米管复合涂层的抗菌性能及药物释放特点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 设计观察性实验。

1.2 时间及地点于2013年6月至2014年6月在东北大学材料与冶金学院实验室和中国医科实验中心完成。

1.3 材料

1.4 实验方法

商业钛金属的制备：首先将99.5%的商业钛金属切割成直径2 cm、厚度1 mm的金属圆片及直径1 mm、长度为2 cm的金属棒。采用砂纸抛光金属表面后使用无水乙醇超声波清洗10 min，蒸馏水清洗后干燥。

二氧化钛纳米管的制备：经制备好的钛金属片采用阳极氧化技术制备二氧化钛纳米管。第1步是采用乙二醇加上0.5%NH₄F作为第1步的电解液，氧化2 h，氧化电压为60 V。第2步的电解液是在第1步电解液的基础上加上0.75%HF。所有实验都在室温条件下进行。随后二氧化钛纳米管在500 ℃条件下烘干，以使纳米管稳定。在二氧化钛纳米管表面逐步滴加万古霉素溶液，将万古霉素溶液均匀附着在二氧化钛纳米管表面并干燥，金属表面万古霉素药物浓度达到500 μg/cm²。

万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管的制备：通过共沉积方法制备，首先将钛金属纳米管放于10^-⁴ mol/L Ca(NO₃)₂与NH₄H₂PO₄中, 其中Ca/P为1.6。溶液pH值为6(通过HNO₃与NH₄OH调节pH值)。24 h后羟基磷灰石沉积在二氧化钛纳米管上。将制备的羟基磷灰石/二氧化钛纳米管干燥后，表面逐步滴加万古霉素溶液，将万古霉素溶液均匀附着在羟基磷灰石/二氧化钛纳米管表面并干燥，金属表面万古霉素药物浓度达到500 μg/cm²。

1.5 主要观察指标

样品微观形貌观察：分别将钛金属纳米管及万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管复合物表面喷金后，通过扫描电镜观察材料表面形貌，同时通过射线能谱分析仪分析材料表面成分。

体外药物释放模型：将万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管样品及万古霉素/二氧化钛纳米管样品放于12孔板中，分别加入500 μL PBS。经过1，6，12，24 h及浸泡的每1 d取出200 μL PBS，每次取完PBS后加入新鲜PBS，以恢复液体总量。放于紫外分光光度计下检测药物释放量，最后根据万古霉素曲线确定每个时间点的药物浓度。实验在室温下进行。

细菌黏附和繁殖测定：实验采用金黄色葡萄球菌分析商业钛金属、二氧化钛纳米管及万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管的材料抗菌性能。细菌于琼脂板上培养3 d后，转至Luria broth用于接种，制备浓度10¹¹ L^-1的细菌原液(光密度法测定浓度)用于抗菌实验。将10¹¹ L^-1的细菌原液稀释至10¹⁰ L^-1，铺于各金属板上，LB培养基培养24 h后，经2.5%戊二醛固定，乙醇梯度脱水(体积分数70%，80%，85%，90%，95%，100%)各5 min，一部分干燥，喷金，扫描电镜观察细菌生长情况；另一部分用Syto9及PI染色，共聚焦电镜下观察细菌菌落形成。激发波长设定为470 nm左右，测定510 nm 附近(绿色吸收波长)和630 nm附近(红光吸收波长)。

1.6 统计学分析采用SPSS 13.0统计软件进行分析。数据以x(_)±s表示，组间比较采用t 检验，组内比较采用配对t 检验，P < 0.05被认为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

骨修复材料置入人体后，病菌可通过形成生物膜或者变异，黏附在植入物表面并持续存在。对于生物材料周围感染，全身抗生素治疗较难满足治疗的需要，致使患处局部组织达不到有效药物浓度，导致感染迁延不愈，骨折延迟愈合或不愈合^[24-26]；同时长期全身应用抗生素容易引起一系列不良反应。此外，一旦病原体附着于修复材料表面形成生物菌膜，造成病原体对抗生素产生抵抗和逃脱免疫监督，从而增强细菌的自我保护^[27]。

骨修复材料置入过程中所发生的相关感染是临床上较为严重的并发症^[28]。骨植入物感染的发生率与手术部位和手术程序相关。经皮骨折固定针有2%-30%的感染发生率^[28]，骨移植感染率高达13%^[29]，脊柱感染在2%-5%范围内^[30]。相关的统计表明，金黄色葡萄球菌是骨修复材料置入过程中发生相关感染常见的致病菌^[31]，为了改善骨感染治疗效果，局部药物释放系统研究的不断深入彻底改变了常规连续间断性的给药方式，只要在患处组织内放置可缓释药物的载体，就可实现局部持续有效的给药，极大提高了治疗依从性。局部药物释放系统的优点包括：在患处部位释放药物；在局部迅速达到有效药物浓度；可实现长期维持局部有效药物浓度的同时，避免了全身应用抗生素所引发的不良反应；屏蔽了骨缺损后局部丧失血液供应的缺点。载药人工骨是由药物与载体材料相结合而构成的具有特定作用的组织工程人工骨^[32]，通常填充于各种原因所致的骨组织缺损，能在患处发挥修复骨缺损和局部释放药物治疗作用。传统的载体材料主要分为非生物降解型和生物降解型两类，其中非生物降解型的常用载体为聚甲基丙烯酸甲酯，其负载的庆大霉素珠链是目前临床上用于局部治疗骨感染的载药系统。然而，根据一些临床治疗的反馈可知，这类抗生素释放系统存在着影响金属植入物生物稳定性效果的缺陷。可生物降解抗生素载体一般为无机盐类(羟基磷灰石)和可降解聚合物材料(聚乳酸、聚乳酸-羟基乙酸共聚物)，相比于无机盐类材料，聚乳酸-羟基乙酸共聚物和聚乳酸在宿主体内降解后，其降解产物容易导致局部给药处pH值升高^[33]，易诱发炎性反应，因此无机盐类载体材料更受到研究者们的青睐。

近来的研究结果表明，二氧化钛纳米管涂层不仅能够促进材料本身的生物活性，同时还可作为药物载体，负载抗生素及生长因子等^[34-37]。Peng等^[37]将二氧化钛纳米管负载蛋白质、雷帕霉素和紫杉醇等。在这项研究中，影响负载药物释放因素的最深刻影响因素是纳米管高度及管径。较长的纳米管长度及较小的纳米管直径能延长负载药物的释放时间。前期实验将万古霉素单纯沉积于二氧化钛纳米管中，万古霉素的药物释放时间小于6 h，释放特性为早期爆发性释放^[22]。实验中通过将羟基磷灰石及万古霉素共沉积于二氧化钛纳米管上，通过纳米羟基磷灰石涂层显著延缓了万古霉素的药物释放时间。在体外药物释放实验上，万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管复合涂层上的万古霉素释放时间长达28 d，而二氧化钛纳米管单纯负载万古霉素的药物释放时间仅为6 h。万古霉素/羟基磷灰石/二氧化钛纳米管复合涂层上的万古霉素释放时间远远大于二氧化钛纳米管单纯负载万古霉素的药物释放时间。

结果证实，将二氧化钛纳米管装载万古霉素及羟基磷灰石有着良好的生物抗菌性能及药物缓释功能。

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