信号传导和转录活化因子3基因单核苷酸多态性与中国汉族人类风湿关节炎的相关性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2016.02.016

中国组织工程研究 ›› 2016, Vol. 20 ›› Issue (2): 242-247.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2016.02.016

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信号传导和转录活化因子3基因单核苷酸多态性与中国汉族人类风湿关节炎的相关性

谢庆云¹，魏萌²，符培亮¹，孙久一¹，钱齐荣¹

¹解放军第二军医大学长征医院关节外科，上海市 200003；²解放军成都军区总医院肾脏风湿科，四川省成都市 610083

收稿日期:2015-11-07 出版日期:2016-01-08 发布日期:2016-01-08
通讯作者: 钱齐荣，博士，教授，主任医师，解放军第二军医大学长征医院关节外科，上海市 200003
作者简介:谢庆云，男，1978年生，江苏省镇江市人，汉族，2007年解放军第二军医大学毕业，硕士，主治医师，主要从事关节炎的发病机制研究。
基金资助:
国家自然科学基金资助项目(81001336)；四川省卫生厅基金项目(130320；130322)

Association of gene polymorphism of signal transducer and activator of transcription 3 with rheumatoid arthritis in the Chinese Han population

Xie Qing-yun¹, Wei Meng², Fu Pei-liang¹, Sun Jiu-yi¹, Qian Qi-rong¹

¹Department of Joint Surgery, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China; ²Department of Nephrology and Rheumatology, General Hospital of Chengdu Military Region, Chengdu 610083, Sichuan Province, China

Received:2015-11-07 Online:2016-01-08 Published:2016-01-08
Contact: Qian Qi-rong, M.D., Professor, Chief physician, Department of Joint Surgery, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China
About author:Xie Qing-yun, Master, Attending physician, Department of Joint Surgery, Changzheng Hospital, Second Military Medical University, Shanghai 200003, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81001336; the Fund of Sichuan Provincial Health Department, No. 130320, 130322

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

单核苷酸多态性：指在基因组水平上由单个核苷酸变异所引起的DNA序列多态性，它是人类可遗传变异中最常见的一种，占所有已知多态性的90%以上。单核苷酸多态性在人类基因组中广泛存在，所表现的多态性只涉及到单个碱基的变异，这种变异可由单个碱基的转换或颠换所引起，也可由碱基的插入或缺失所致。

信号传导和转录活化因子3信号通路：与肿瘤、自身免疫性疾病等密切相关，但研究多集中于功能方面，文章从基因的层面分析了该转录因子在类风湿关节炎中的作用，通过基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法对信号传导和转录活化因子3基因的多态性位点进行基因分型，发现信号传导和转录活化因子3有可能是中国汉族人类风湿关节炎的易感基因。

背景：信号传导和转录活化因子3(signal transducer and activator of transcription-3，STAT3)是一条重要的细胞因子信号传导通路，在炎症性疾病中发挥重要作用。STAT3基因的多态性是否与中国汉族人群类风湿关节炎相关还不明确。

目的：探讨STAT3基因单核苷酸多态性与中国汉族人群类风湿关节炎易感性之间的关系。

方法：在HapMap中国汉族人群数据库中，选择STAT3基因标签单核甘酸多态性。以228例类风湿关节炎患者和228例正常对照为研究对象，使用基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法对STAT3基因4个标签单核甘酸多态性(rs12601982、rs2293152、rs8078731和rs9912773)进行基因分型。

结果与结论：类风湿关节炎组和对照组rs9912773的GG基因型分布频率分别为18.9%、10.5%，CC基因型分别为35.5%、38.2%，CG基因型分别为45.6%和51.3%，两组间基因型频率分布差异有显著性意义(P < 0.05)。提示中国汉族人群STAT3基因rs9912773位点多态性可能与类风湿关节炎易感性相关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

ORCID: 0000-0002-6867-1666(钱齐荣)

关键词: 组织构建, 组织工程, 关节炎, 类风湿, 多态性, 单核苷酸, 信号传导和转录活化因子, 关联分析, 病例对照研究, 炎症, 病因学, 中国汉族人群, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) is an important cytokine signaling pathway, which plays an important role in inflammatory diseases. However, it is unclear whether gene polymorphism of STAT3 is associated with rheumatoid arthritis in the Chinese Han population.

OBJECTIVE: To explore the association of gene polymorphism of STAT3 with rheumatoid arthritis in the Chinese Han population.

METHODS: Four tag-single-nucleotide polymorphisms (tag-SNPs) in STAT3 were selected from the Chinese Han population of HapMap database. The study was performed with 228 rheumatoid arthritis cases and 228 normal controls. Four tag-SNPs (rs12601982, rs2293152, rs8078731 and rs9912773) were examined by matrix-assisted laser desorption/ionization-time-of-flight mass spectrometry.

RESULTS AND CONCLUSION: The frequency of GG genotype at rs9912773 was 18.9% and 10.5% respectively in rheumatoid arthritis and control groups, and there was a significant difference between the two groups (P < 0.05). These results indicate the possible association between the STAT3 gene polymorphism at rs9912773 and the susceptibility of rheumatoid arthritis in the Chinese Han population.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

谢庆云，魏萌，符培亮，孙久一，钱齐荣. 信号传导和转录活化因子3基因单核苷酸多态性与中国汉族人类风湿关节炎的相关性[J]. 中国组织工程研究, 2016, 20(2): 242-247.

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图/表（结果） 5

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引言

材料方法

1.1 设计基因学病例对照试验。

1.2 时间及地点试验于2010年6月至2013年8月在成都军区总医院完成。

1.3 对象

类风湿关节炎组：选取2010年6月至2011年12月在解放军成都军区总医院骨科和肾内风湿科门诊随访及住院的类风湿关节炎患者。

纳入标准：符合美国风湿病学会1987年修订的类风湿关节炎分类标准或2010年美国风湿病学会和欧洲抗风湿病联盟制定的分类标准^[28-29]。

排除标准：患有其他自身免疫性疾病、肿瘤及近期感染病史者。

最终获得228例患者，均为汉族，其中男43例，女185例，男女比例为1∶4.3，年龄(51.04±12.85)岁。

对照组：选取解放军成都军区总医院健康体检者228例，其中男52例，女176例，男女比例为1∶3.4，平均年龄(50.23±11.78)岁，排除自身免疫性疾病、肿瘤及近期感染病史者。

类风湿关节炎组及对照组性别、年龄差异无显著性意义。试验经解放军成都军区总医院医学伦理委员会批准，并获得研究对象知情同意。

1.4 方法

1.4.1 选择单核甘酸多态性位点使用Haploview软件(http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview)从HapMap中国汉族人(CHB)数据中选择标签单核甘酸多态性(tag- SNPs)(r²=0.9，MAF≥ 0.1)，尽可能覆盖最大的遗传变异。共选取rs12601982，rs2293152，rs8078731和rs9912773共计4个tag-SNPs。

1.4.2 提取基因组DNA 每例研究对象抽取外周血1 mL (EDTA抗凝)，抽提血基因组DNA(美国Axygen公司)，放置于-20 ℃保存备用。

1.4.3 基因分型使用美国SEQUENOM公司MassArray基因分型系统以为基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱法进行检测。

引物设计及合成：根据STAT3在人基因库中的DNA序列，使用SEQUENOM专用的软件进行引物设计：每个单核甘酸多态性位点对应2条PCR扩增引物和1条延伸引物，引物序列见表1，由上海生工生物公司合成。

PCR扩增：反应体系总体积5 µL，包括模板DNA 1µL，10×PCR缓冲液0.625 µL，MgCl₂0.325 µL，dNTPs 1 µL，扩增引物混合液1 µL，HotstarTaq0.1 µL，H₂O 0.95 µL。反应条件为94 ℃15 min，(94 ℃20 s，56 ℃ 30 s，72 ℃ 60 s)×45个循环，72 ℃延伸3 min。

SAP酶处理：SAP反应液体积为2 µL，其中SAP酶(1×10⁶U/L)0.3 µL，10×SAP缓冲液0.17 µL，H₂O1.53 µL，将SAP反应液加入上一步的PCR反应产物中。反应条件是37 ℃ 40 min，85 ℃ 5 min。

单碱基延伸：iPlex反应液总体积为2 µL，其中iPlex

Termination mix 0.2 µL，延伸引物混合液0.804 µL，iPlex酶0.04 1 µL，10×iPlex缓冲液0.2 µL，H₂O 0.755 µL。将iPlex反应液加入SAP酶处理后的反应产物中，进行延伸反应，反应条件为：94 ℃ 30 s，[94 ℃ 5 s，(52 ℃ 5 s，80 ℃5 s)×5个循环，72 ℃ 3 min]×40个循环。

产物纯化：反应板离心，每孔加入25 µL去离子水和纯化树脂，封膜后翻转20 min，离心。

点样：使用点样仪将反应产物点样至生物检测质谱芯片上。

读板：使用MassARRAY Analyzer Compact对质谱芯片进行判读。

1.5 结局观察指标对于不同类型的等位基因，序列特异延伸引物在单核苷酸多态性位点上所延伸的1个碱基类型不同，因而未延伸引物、单碱基延伸后的引物具有不同的质量大小，在电场中的飞行时间不同，检测器可检测到不同的质谱峰，从而判断出等位基因的类型。等位基因鉴别分析将未知样本分为：纯合子(样本只含有等位基因1或等位基因2)、杂合子(样本同时含有等位基因1和等位基因2)。

1.6 统计学分析统计分析使用SPSS 18.0软件(美国SPSS公司)。应用Hardy-Weinberg遗传平衡定律检验所有多态性位点。计算STAT3的各单核甘酸多态性的等位基因和基因型频率，组间分布差异比较应用χ²检验。优势比(odd ratio，OR)评估相对危险度，并计算95%可信区间(confidence interval，CI)，使用Haploview 4.1软件 (http://www.broad.mit.edu/mpg/haploview)进行单倍体分析。P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

人STAT3的基因定位于12号染色体，其编码产物是一类DNA结合蛋白，在不同细胞和组织中广泛表达[30]。JAK/STAT3是T淋巴细胞信号传导中的重要通路，多种细胞因子和生长因子该通路调节基因表达以及细胞的活化、增殖和分化[31-32]。细胞因子与细胞表面受体结合后，与受体偶联的JAK发生活化，使得胞浆内的STAT3的酪氨酸残基磷酸化，活化的STAT3形成同源二聚体穿越核膜，识别其特异的DNA上的靶序列，启动特异的基因转录，进而启动下游的一系列效应[33-34]。类风湿关节炎是一种常见的慢性系统性疾病，其滑膜增生、骨质破坏等病理过程与T淋巴细胞免疫失衡密切相关[35]。类风湿关节炎患者外周血中STAT3处于异常活化的状态[36]，白细胞介素6、白细胞介素23等重要细胞因子都是通过JAK-STAT3通路发挥其生物学功能[37-41]，进而影响初始T细胞向调节性T细胞和Th17细胞的分化。多种证据表明，STAT3不仅在类风湿关节炎疾病的起始阶段，并且在炎症的维持、骨质的破坏中都具有重要作用[42-47]。
STAT3在遗传上的差别可能会影响到调节性T细胞/ Th17之间平衡的调节，因而STAT3的基因多态性可能会影响自身免疫性疾病的易感性。研究发现，STAT3基因与炎症性肠病，克隆恩病和溃疡性结肠炎有关[15-16，18-21，23]。而在炎性关节炎中，关于STAT3的遗传学研究多集中于强直性脊柱炎。一项大样本的病例对照研究中，选取了775例中国汉族人强直性脊柱炎病例和1587例对照，检测了STAT3的7个tag-SNPs，发现2组rs2293152(C/G)、rs1053005(G/A)的等位基因频率差异有显著性意义[24]。这些结果提示，不同的自身免疫性疾病可能具有共同的易感基因或致病通路。近7年来，类风湿关节炎的全基因组扫描筛选出了40个与疾病相关的非MHC位点[10，48]，其中并不包括STAT3，但这些位点只能解释类风湿关节炎遗传效应的18%，这也提示还有许多易感基因有待发现和验证[49-54]。到目前为止，尚无关于中国汉族人群类风湿关节炎患者STAT3多态性的报道。本试验发现，在类风湿关节炎患者和正常对照者rs9912773的GG基因型频率分别为18.9%和10.5%，CC基因型分别为35.5%和38.2%，CG基因型分别为45.6%和51.3%，基因型频率分布差异有显著性意义(P < 0.05)。类风湿关节炎组和对照组rs9912773位点的(CC+CG)基因型频率分别为0.811和0.895，GG基因型频数分别为0.189和0.105，差异有显著性意义(P < 0.05)。这也表明，同一个基因多态性可通过共同的致病通路从而影响不同自身免疫性疾病的发生。
试验结果提示，STAT3有可能是中国汉族人类风湿关节炎的易感基因。STAT3多态性对STAT3蛋白的表达和功能的影响仍需进一步的功能学试验来验证。同时，本试验的样本量偏小，有必要进行大样本的病例对照研究，进一步揭示STAT3基因多态性与类风湿关节炎易感性的关系。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

信号传导和转录活化因子3基因单核苷酸多态性与中国汉族人类风湿关节炎的相关性

Association of gene polymorphism of signal transducer and activator of transcription 3 with rheumatoid arthritis in the Chinese Han population

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