骨折愈合过程中原始骨折血肿的潜在作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.46.002

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (46): 7386-7390.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.46.002

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骨折愈合过程中原始骨折血肿的潜在作用

林梁，唐亚辉，吾路汗，谢增如

新疆医科大学第一附属医院创伤科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054

收稿日期:2015-09-28 出版日期:2015-11-12 发布日期:2015-11-12
通讯作者: 谢增如，硕士，主任医师，教授，硕士生导师，新疆医科大学第一附属医院创伤科，新疆维吾尔自治区乌鲁木齐市 830054
作者简介:林梁，男，1985 年生，江西省上饶县人，汉族，新疆医科大学在读硕士，主要从事创伤骨科研究。
基金资助:
新疆维吾尔自治区自然科学基金项目(2014211C027)

The potential role of original fracture hematoma in fracture healing

Lin Liang, Tang Ya-hui, Wu Lu-han, Xie Zeng-ru

Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China

Received:2015-09-28 Online:2015-11-12 Published:2015-11-12
Contact: Xie Zeng-ru, Master, Chief physician, Professor, Master’s supervisor, Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
About author:Lin Liang, Studying for master’s degree, Department of Orthopedics, the First Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Urumqi 830054, Xinjiang Uygur Autonomous Region, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Xinjiang Uygur Autonomous Region, No. 2014211C027

摘要/Abstract

摘要：

背景：临床实践中闭合性骨折内固定过程中，骨折原始血肿很少视为骨折愈合的重要因素，常被有意清除，非常可惜。

目的：对比分析骨折血肿在骨折愈合过程中所发挥的机制及作用。

方法：采用随机数字表将96例四肢骨折患者随机分成试验组和对照组各48例，实施闭合性骨折切开复位内固定术。试验组中先将内固定过程中取出的血肿块放置于特制无菌塑料袋中，每块血肿体积均为1.0-2.0 mL，于内固定装置固定完毕后将三四块骨折血肿重新填塞于骨折断端结合处周围，逐层缝合；对照组将固定过程中取出的骨折断端血肿丢弃，作为空白对照。内固定后1个月随访，抽血检测所有患者骨生化代谢指标；同时分别在术后第1，3，6个月行X射线检查，观察骨折愈合情况。

结果与结论：X射线检查提示，内固定后3个月，试验组与对照组骨折愈合率分别占95%，75%(P < 0.05)。骨代谢指标结果显示，试验组骨钙素、Ⅰ型前胶原羧基端肽、血清骨碱性磷酸酶水平较对照组显著增高(P < 0.01或P < 0.05)。结果说明原始骨折血肿可有效促进骨折断端骨痂形成，提示加强骨诱导，提供骨折断端营养，参与血管重建，是促进骨折愈合及预防骨折不愈合的有效途径。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 组织构建, 骨组织工程, 生长因子, 免疫系统, 骨折血肿, 骨折愈合, 酶联免疫吸附试验, 新疆维吾尔自治区自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: In closed fractures, the initial hematoma that is inclined to remove is seldom considered as the important reasons for bone healing.

OBJECTIVE: To observe the mechanism and potential role of original fracture hematoma in fracture healing.

METHODS: Ninety-six patients with closed fractures of the long bones undergoing open reduction and internal fixation were randomly divided into experimental group (n=48) and control group (n=48). In the experimental group, original fracture hematoma, 1.0-2.0 mL, was first taken out during the internal fixation and placed into a special sterile plastic bag; then, 3-4 pieces of hematomas were filled into the fracture site and sutured layer by layer. On the contrary, original fracture hematomas from the control group were discarded. Blood samples were extracted to detect the biochemical indicators at 1 month after internal fixation. X-ray examination was done at 1, 3, 6 months after internal fixation for observation of fracture healing.

RESULTS AND CONCLUSION: X-ray films showed that the healing rate at 3 months after operation was 95% in the experimental group and 78% in the control group, and there was a significant difference between the two groups (P < 0.05). Levels of bone glaprotein, I-type precollagen carboxy terminus peptide and serum bone alkaline phosphatase were significantly higher in the experimental group than the control group (P < 0.01 or P < 0.05). These findings indicate that the original fracture hematoma can accelerate callus formation, promote bone induction, provide nutrition to the fracture site, and participate in revascularization. Therefore, the original fracture hematomas is one of the effectively therapeutic methods for union and nonunion of fractures.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Fractures, Bone, Fracture Healing, Cytokines

林梁，唐亚辉，吾路汗，谢增如. 骨折愈合过程中原始骨折血肿的潜在作用[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(46): 7386-7390.

Lin Liang, Tang Ya-hui, Wu Lu-han, Xie Zeng-ru. The potential role of original fracture hematoma in fracture healing[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(46): 7386-7390.

图/表（结果） 4

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引言

骨作为支撑结构对身体提供支持，保护软组织和内脏器官，具有适应各种机械需求的独特功能。骨髓是免疫系统和造血系统众多细胞的发源地。骨也是高度代谢结构，脊椎动物的骨组织每年更新约10%。骨也有强大的修复和再生能力以应对损伤或骨折，骨折的愈合是一个引人注目的体内自我修复过程，主要由骨髓腔内的不同组织和细胞参与^[1]。原始骨折血肿中包含免疫细胞，循环外周血和骨髓细胞。研究显示，效应T细胞通过调节T细胞或转化生长因子β分泌白细胞介素4和白细胞介素10抑制破骨细胞形成^[2]，不同的细胞因子都能产生T细胞阻断破骨细胞分化因子信号，阻止破骨细胞形成，例如由T细胞产生的干扰素γ可阻止胶原蛋白合成及诱导白细胞介素4形成成骨细胞^[3]。因此，免疫细胞对骨折愈合有重大影响。

由巨噬细胞产生的细胞因子和生长因子可向损伤部位迁移，促进细胞增殖及胶原合成和血管生成，包括血小板衍生的生长因子，肿瘤坏死因子α，骨形态发生蛋白，白细胞介素1，白细胞介素6，胰岛素样生长因子1，酸性成纤维细胞生长因子，白细胞介素8，白细胞介素12，转化生长因子B等^[4]。唯一能在异位诱导骨形成的生长因子是骨形态发生蛋白，它的作用是通过诱导未分化的间质细胞分化成为成骨细胞。

骨形态发生蛋白诱导成骨过程大致可分为4个时期：趋化期、分化期、骨质形成期和骨质重塑期^[5]。骨折血肿中的生长激素也刺激骨骼的生长和骨折修复，它的作用主要是通过激活MAPK通路增加血液中的胰岛素样生长因子1的水平，诱导胰岛素样生长因子增殖形成成骨细胞。最初是骨形态发生蛋白激活未分化的间充质细胞分化为软骨细胞，之后合成骨细胞，再通过钙盐沉积于骨细胞周围从而形成新骨，最后形成骨髓，从而使骨组织修复。伤口愈合过程中会逐渐消耗掉巨噬细胞，如果增加骨折断端巨噬细胞含量会增加骨折愈合后的强度和及促进胶原蛋白的合成^[6]。

目前已知在骨折愈合的早期阶段，主要发生炎症反应和血管生成，骨折的愈合过程是一个连续的但重叠的阶段，包括血肿形成，炎症反应，骨膜增生，软骨增殖，软骨内骨化及骨重塑，骨的连续性中断不仅破坏骨结构，而且导致受伤的部位血管断裂，从而形成血肿。早在20世纪上半叶开展的组织学研究已经表明，骨膜和骨折血肿在骨折愈合过程中发挥了重要作用，骨折愈合的过程也很清楚。因此根据这一结论，骨折手术中对原始骨折血肿实行再利用，将显著提高术后骨折愈合率，加快骨折愈合。通过临床与实验相结合，采用酶联免疫吸附实验，对96例闭合性四肢长骨骨折患者，于骨折术后1个月空腹时抽取外周静脉血，并采用酶联免疫吸附法对血清骨钙素、Ⅰ型前胶原羧基端肽、血清骨碱性磷酸酶水平进行检测，对比两组患者检测结果，结合X射线检查，探寻骨折血肿在骨折愈合过程中所发挥的机制及作用。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计随机对照试验。

1.2 时间及地点试验于2014年1至10月由上海朗顿生物科技有限公司生化实验室完成。

1.3 对象收集本院创伤科2014年1至10月间的住院患者。

1.3.1 诊断标准结合影像学及临床表现确诊为闭合性四肢长骨骨折，根据AO/ASIF分类，A1型骨折5例，A2型骨折67例，A3型骨折24例。

1.3.2 纳入标准 ①年龄范围18-60岁。②闭合性四肢长骨骨折。③患者对治疗均知情同意。

1.3.3 排除标准 ①排除术前有血液系统疾病且服用抗凝药物者。②有糖尿病等可能影响骨折愈合的疾病。③除外病理性骨折。

1.3.4 剔除标准 ①不符合纳入标准，或符合排除标准者。②病历记载不完整者。

依据入选标准和排除标准，选择符合要求的患者96例，所有患者签订知情同意书，并报伦理委员会备案，采用随机数字表将患者随机分成试验组和对照组各48例，两组患者在骨折部位、年龄、性别及骨折类型等方面无明显差异。于患者创伤后4-7 d行手术治疗。

1.4 材料

1.4.1 四肢骨折锁定钢板为施乐辉公司生产，材料为钛合金。金属锁定接骨板系统产品性能结构及组成该系统主要由解剖型锁定钢板，接骨螺钉及其垫圈组成。适用上下肢骨干骨折的固定、四肢干骺端骨折的固定、掌指骨骨折的固定和跖趾骨骨折固定。

1.4.2 血清骨钙素、Ⅰ型前胶原羧基端肽、血清骨碱性磷酸酶ELISA检测相关试剂及仪器生化检测ELISA试剂盒为武汉晶美生物技术有限公司产品；分光光度计、酶标仪、低温高速离心机为上海朗顿生物科技有限公司产品。

1.5 方法

1.5.1 闭合性骨折切开复位内固定由新疆医科大学第一附属医院创伤科同组手术团队实施闭合性骨折切开复位内固定，试验组内固定过程中先将手术时取出的若干骨折血肿块放置于特制无菌塑料袋中，每块血肿体积均为1.0-2.0 mL，于内固定装置固定完毕后将三四块骨折血肿重新填塞于骨折断端结合处周围，最后逐层缝合。对照组将内固定过程中取出的骨折断端血肿丢弃，作为空白对照。内固定后1个月随访，抽血检测所有患者骨生化指标；并分别在内固定后第1，3，6个月行X射线检查，观察骨折愈合情况。

1.5.2 ELISA法检测血清中血清骨钙素、Ⅰ型前胶原羧基端肽、血清骨碱性磷酸酶水平患者于术后1个月随访，清晨空腹，抽取外周静脉血3-5 mL，送至实验室3 000 r/min离心10 min，分离血清，-80 ℃冰箱冷藏。血清血清骨钙素、Ⅰ型前胶原羧基端肽、血清骨碱性磷酸酶采用ELISA法测定。试剂盒由武汉晶美生物科技有限公司提供，上海朗顿生物科技有限公司检测。并严格按照试剂盒说明操作。设标准孔为8孔，建立标准曲线，然后各孔加入待测样品，最终加入底物及抗体，使用酶标仪测定吸光度值，设定紫外线波长为450 nm。设定标准物浓度为横坐标，吸光度值为纵坐标，绘制标准曲线，按照样品的吸光度值，找到对应的质量浓度，乘以相应稀释质量浓度，得到样品的实际质量浓度(μg/L)。

1.6 主要观察指标两组血清中血清骨钙素、Ⅰ型前胶原羧基端肽、血清骨碱性磷酸酶吸光度值的变化。

1.7 统计学分析所有数据均由SPSS 19.0软件进行处理，计数结果采用方差分析进行卡方检验，计量结果采用t检验。

讨论

在动物模型中，原始骨折血肿对愈合良好骨折的重要性已被明确，在前3 d清除骨折原始血肿可造成骨折愈合延迟甚至不愈合^[7-8]，这预示着在未受干扰的情况下骨折原始血肿启动了骨折愈合的进程。然而在临床实践中，开放性骨折治疗过程中经常采用创面清创以减少感染的风险。即使是在闭合性骨折手术过程中，骨折原始血肿也很少视为骨折愈合的重要因素，并常被有意清除，非常可惜。本组在实施骨折切开复位内固定术时，将原始骨折血肿再植于骨折断端，于术后第3个月行影像学检查，计算得出试验组骨折愈合率为94%，对照组骨折愈合率为75%，2组比较差异有显著性意义(P < 0.05)，这说明原始骨折血肿可有效促进骨折断端骨痂形成，加强骨诱导，提供骨折断端营养，参与血管重建，是促进骨折愈合及预防骨折不愈合的有效途径和方法，虽然在骨折愈合的早期阶段，原始骨折血肿对骨的诱导效果在影像学上不易判断，但是仍然可观察到试验组的骨痂生长较对照组明显。在术后第1个月，2组骨折患者术后骨生化指标显示：与对照组相比，试验组血清碱性磷酸酶、骨钙素和Ⅰ型前胶原羧基端肽水平显著增高(P < 0.01)，说明原始骨折血肿促进成骨代谢的作用明显，骨碱性磷酸酶的激活被认为是成骨细胞分化的标志，可直接反映成骨细胞的功能状况或活性^[9]，骨钙素和Ⅰ型前胶原羧基端肽也是公认的成熟的成骨细胞的标志，成骨细胞更新越快，骨钙素和Ⅰ型前胶原羧基端肽含量越高，反之降低^[1]。

原始骨折血肿可诱导血管生成和骨膜细胞增殖，并促进骨膜细胞形成骨膜。原始骨折血肿中的间质干细胞能够分化成软骨细胞或成骨细胞，一只大鼠骨折血肿可使邻近的骨膜产生新骨，形成4 d左右的骨折血肿可使异位骨植入肌肉^[10-11]，骨折血肿中分泌因子在促进骨形成方面也发挥着重要的作用。这些研究表明：原始骨折血肿从一开始就启动了骨折愈合的过程。骨折血肿成分可间接通过分析血肿上清液获得：低pH值和增高的磷酸盐，碱性磷酸酶以及乳酸值可在第一时间被提示为是在低O₂张力状态下的骨折断端血肿^[12]。电泳骨折血肿上清液还可检测到增加的球蛋白b和球蛋白γ。球蛋白b上升可能是由于存在血红蛋白和纤维蛋白原，而升高的球蛋白γ表明有免疫细胞参与，白细胞介素10在骨折24 h后达到高峰，白细胞介素6在骨折48 h以内上升，白细胞介素8在骨折48 h后大量增加，白细胞介素12在骨折血肿形成4-7 d持续高水平表达^[13]。有些骨折患者甚至在血浆中也可检测到升高的白细胞介素6、白细胞介素8和白细胞介素12蛋白。动物实验显示：在骨折的初始阶段骨折血肿中的免疫细胞群含量迅速增高(断裂后数小时内)，在原始骨折血肿(6-72 h)中，粒细胞/单核细胞淋巴细胞的比例相对于外周血的比率也增大。另外，淋巴细胞群体内，原始骨折血肿中效应T细胞和细胞毒性T细胞所占百分比相对外周血是下降的^[14-15]。大量的证据表明，免疫系统影响骨折愈合，反之亦然，即骨折影响全身免疫力，存在免疫抑制的患者可出现骨折延迟愈合现象^[16-17]，老年人骨折愈合迟缓也被认为于免疫系统功能低下有关^[18-19]，创伤也可抑制免疫系统，它能抑制HLA-DR在骨折中的表达^[20-21]。

当前的研究显示有多种生长因子在骨组织再生过程中发挥作用，主要的是血小板衍生生长因子，成纤维细胞生长因子，血管内皮生长因子，骨形态发生蛋白。虽然这些生长因子之间的精确相互作用尚未完全阐明，但有证据表明这些生长因子对于骨再生具有协同作用^[22]。

目前已知骨形态发生蛋白2和血管内皮生长因子在骨再生的过程中具有协同作用，通过一个聚乳酸-甘醇酸共聚合物支架依次传递^[23]，唯一能在异位诱导骨形成的生长因子是骨形态发生蛋白，它的作用是通过诱导未分化的间质细胞分化成为成骨细胞^[24]。血管内皮生长因子不具有骨诱导性质，但它可促进血管生成，以支持骨再生所需的血运重建。在小鼠骨折疏松模型中重组人骨形态发生蛋白7和重组人血小板源生长因子BB相结合被证明比单个因素更能促进骨形成^[25]。同样，重组血管内皮生长因子和重组血小板衍生生长因子BB的结合比单个因素更能促进血管形成^[26]。重组血管内皮生长因子和重组成纤维生长因子2的结合也可极大增强血管再生^[27]。当前人们已经很清楚，多种生长因子的参与、生物启动的时间、空间和生长因子的剂量对以生长因子为基础的骨再生疗法的发展至关重要。这4种生长因子以适当的剂量递送可能是骨折愈合的关键，血肿细胞良好的免疫诱导也可促进成骨细胞的生长^[28]。

现在一般认为，骨折愈合的炎症阶段是非常重要的，然而，过去炎性阶段仅被描述为炎症细胞被吸引到骨折部位的过程，实际上在损伤后的24 h内，免疫细胞也存在于原始骨折血肿中，这些血肿中的免疫细胞和生长因子的作用还没有被人们完全理解。由于新技术的发展，现在有可能在该领域进行更详细的和更明确的检查，这将有助于了解在骨折愈合过程中免疫系统的作用以及产生促进骨折愈合的新方法，由于人类寿命和免疫缺陷患者人数的增加，骨折发生后引起的不愈合或延迟愈合也在增加，因此，缩短患者骨折的愈合时间和减少住院时间对患者和社会都将具有显著的社会和经济效益，基于以上理由，详细的了解原始骨折血肿具有重要临床意义，以确保未来获得更有效的骨折愈合治疗方法。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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