静脉滴注联合局部应用氨甲环酸可减少全髋关节置换后隐性失血

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2015.44.004

中国组织工程研究 ›› 2015, Vol. 19 ›› Issue (44): 7071-7076.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2015.44.004

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静脉滴注联合局部应用氨甲环酸可减少全髋关节置换后隐性失血

张成欢¹，刘云²，赵建宁³，孟嘉³，袁涛³，包倪荣³

1南京中医药大学护理学院，江苏省南京市 210046；解放军南京军区南京总医院，2干部训练中心，3骨科，江苏省南京市 210002

收稿日期:2015-09-05 出版日期:2015-10-22 发布日期:2015-10-22
通讯作者: 包倪荣，博士，解放军南京军区南京总医院骨科，江苏省南京市210002
作者简介:张成欢，女，1990年生，江苏省淮安市人，汉族，南京中医药大学在读硕士，主要从事深静脉血栓形成方面的研究。
基金资助:
江苏省临床医学科技专项(BL2012002)；南京市科技计划项目(201402007)；中国医师协会骨科大手术术后血栓防治专项基金(20150214)，以上项目主管部门均为解放军南京军区南京总医院

Intravenous drip and topical application using tranexamic acid decrease hidden blood loss after total hip arthroplasty

Zhang Cheng-huan¹, Liu Yun², Zhao Jian-ning³, Meng Jia³, Yuan Tao³, Bao Ni-rong³

¹School of Nursing, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, Jiangsu Province, China; ²Department of Cadre Training Center, ³Department of Orthopedics, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China

Received:2015-09-05 Online:2015-10-22 Published:2015-10-22
Contact: Bao Ni-rong, M.D., Department of Orthopedics, Nanjing General Hospital of Nanjing Military Region, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China
About author:Zhang Cheng-huan, Studying for master’s degree, School of Nursing, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210046, Jiangsu Province, China
Supported by:
the Clinical Medical Science and Technology Project of Jiangsu Province, No. BL2012002; the Science and Technology Project of Nanjing City, No.201402007; the Special Fund for the Prevention and Treatment of Thrombosis after Surgical Operation in Department of Orthopedics of Chinese Medical Doctor Association, No.20150214

摘要/Abstract

摘要：

背景：氨甲环酸在减少人工关节置换后出血方面的应用越来越多，但其使用方法及剂量仍存在争议，是近几年研究的热点。
目的：观察静脉滴注联合局部应用氨甲环酸对减少初次全髋关节置换后隐性失血的有效性和安全性。
方法：将65例初次全髋关节置换患者随机分为试验组与对照组。试验组患者于置换术中使用0.5 g氨甲环酸静脉滴注，缝合后经引流管推注0.5 g氨甲环酸，保留6 h；对照组给予生理盐水静脉滴注，缝合后经引流管推注50 mL生理盐水，保留6 h。对比两组患者的术中出血量、置换后显性失血及隐性失血量、疼痛评分、输血率、深静脉血栓形成情况及住院日。
结果与结论：试验组置换后血红蛋白及红细胞压积均高于对照组(P < 0.05)，置换后显性失血及隐性失血量均低于对照组(P < 0.05)，输血率、住院日均少于对照组(P < 0.05)；而两组术中出血量、疼痛评分、深静脉血栓形成发生率差异无显著性意义(P > 0.05)。提示全髋关节置换过程中静脉滴注联合经引流管内注射氨甲环酸能降低患者置换后显性、隐性失血量及输血率，并且没有增加下肢深静脉血栓形成的风险。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

关键词: 骨科植入物, 人工假体, 氨甲环酸, 静脉滴注, 局部应用, 全髋关节置换, 隐性失血

Abstract:

BACKGROUND: Tranexamic acid has been more and more used in reducing bleeding after joint replacement, but its usage method and dosage remain controversial, and become a hot focus in recent years.

OBJECTIVE: To investigate the efficacy and safety of intravenous drip combined with intra-articular injection of tranexamic acid on postoperative hidden blood loss in patients who received primary total hip arthroplasty.

METHODS: Clinical data of 65 patients undergoing primary total hip arthroplasty were randomized to the test group and the control group. The patients in the test group received 0.5 g tranexamic acid through intravenous drip when the surgery starts and 0.5 g tranexamic acid inside hip joint through a drainage tube after capsule closure, and retaining for 6 hours. The patients in the control group intravenously received the same volume of physiological saline, and 50 mL physiological saline through a drainage tube after suture, and retaining for 6 hours. We compared with intraoperative blood loss, postoperative dominant blood loss and hidden blood loss, pain score, blood transfusion rate, deep vein thrombosis and day of hospitalization in both groups.

RESULTS AND CONCLUSION: Hemoglobin and hematocrit were higher in the test group than in the control group after replacement (P < 0.05). The volumes of dominant blood loss and hidden blood loss were lower in the test group than in the control group after replacement (P < 0.05). Blood transfusion rate and day of hospitalization were less in the test group than in the control group (P < 0.05). No significant difference in intraoperative blood loss, pain score and incidence of deep vein thrombosis was detectable between the two groups (P > 0.05). These results indicate that the intravenous drip combined intra-articular injection of tranexamic acid in patients receiving total hip arthroplasty could reduce the amounts of postoperative dominant and hidden blood loss and blood transfusion rate, and did not increase the incidence of deep vein thrombosis.
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Arthroplasty, Replacement, Hip, Tranexamic Acid, Blood Loss, Surgical, Tissue Engineering

张成欢，刘云，赵建宁，孟嘉，袁涛，包倪荣. 静脉滴注联合局部应用氨甲环酸可减少全髋关节置换后隐性失血[J]. 中国组织工程研究, 2015, 19(44): 7071-7076.

Zhang Cheng-huan, Liu Yun, Zhao Jian-ning, Meng Jia, Yuan Tao, Bao Ni-rong. Intravenous drip and topical application using tranexamic acid decrease hidden blood loss after total hip arthroplasty[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2015, 19(44): 7071-7076.

图/表（结果） 7

2.1 参与者数量分析按意向性处理，所有65例行初次全髋关节置换的患者全部进入结果分析，无中途退出者。两组分组流程图见图1。

2.2 基线资料比较两组患者性别、年龄、身高、体质量、体质量指数及手术时间差异均无显著性意义(P > 0.05) ，基线具有可比性，见表1。

2.3 两组患者的血红蛋白值比较两组患者的血红蛋白在置换前差异无显著性意义，置换后第1天试验组血红蛋白值(106.89±13.95) g/L明显高于对照组(98.90±11.92) g/L，差异有显著性意义(P < 0.05)。置换后第3天试验组血红蛋白值(97.23±12.99) g/L明显高于对照组(89.60±11.81) g/L，差异有显著性意义(P < 0.05)，见图2。

2.4 两组患者的红细胞压积值比较两组患者的红细胞压积在置换前差异无显著性意义，置换后第1天试验组红细胞压积值(32.74±5.03)%明显高于对照组(29.96±5.12)%，差异有显著性意义(P < 0.05)。置换后第3天试验组红细胞压积(30.39±4.96)%明显高于对照组(26.73±5.38)%，差异有显著性意义(P < 0.05)，见图3。

2.5 两组患者置换术中出血量、置换后隐性失血及显性失血的比较试验组置换后显性失血及隐性失血量均低于对照组(P < 0.05)，见表2。

2.6 两组患者的疼痛情况及住院日比较两组住院日比较差异有显著性意义(P < 0.05)，见表3。

2.7 两组患者的输血率及深静脉血栓形成发生率比较两组输血率差异有显著性意义(P < 0.05)，而深静脉血栓形成发生率差异无显著性意义(P > 0.05)，见表4。2.8 不良事件试验组有1例患者深静脉血栓形成，对照组有2例患者深静脉血栓形成，其余患者无切口感染、严重低氧血症及有症状的肺栓塞等情况出现，未见氨甲环酸相关不良反应。

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照试验。

1.2 时间及地点病例来自于2014年11月至2015年3月解放军南京军区南京总医院骨科。

1.3 材料文中所使用人工全髋关节假体由美国强生及德国LINK公司提供，均采用人工全陶关节，股骨柄及髋臼杯假体由钛合金组成，具有较大强度及耐腐蚀性，表面涂层为钛涂层，具有较好的骨长入特性，生物稳定性强，据研究与组织长期接触无明显反应。

1.4 对象纳入行初次全髋关节置换患者65例，使用随机数字表法分成试验组与对照组。试验组35例，其中髋部骨折10例，股骨头坏死18例，髋关节发育不良5例，髋关节炎2例；男15例，女20例；平均年龄(62.37±16.02)岁。对照组30例，其中髋部骨折7例，股骨头坏死13例，髋关节发育不良4例，髋关节炎6例；男14例，女16例；平均年龄(65.83±10.64)岁。

诊断标准：遵守卫生部发布《人工髋、膝关节置换术》(WS/T335-2011)标准^[10]：①关节破坏的X射线改变。②有中度到重度持续性疼痛。③长期保守治疗得不到实质性改善。

纳入标准：①初次单侧全髋关节置换患者。②术前凝血功能正常者。③签署知情同意书。

排除标准：①患者正在使用抗凝药物或者凝血功能障碍。②既往有血栓病史者、静脉曲张或术前下肢静脉彩超查及血栓者。③对氨甲环酸或低分子肝素有使用禁忌证者。

1.5 方法两组手术均由同一主刀医师完成，采用连续硬膜外麻醉，手术时间为(1.13±0.45) h。手术均采用后外侧入路，术中严格止血，术后常规放置引流管。试验组患者于术中使用0.5 g氨甲环酸(长春天诚药业)静脉滴注，缝合后经引流管关节腔内推注0.5 g氨甲环酸，夹闭引流管6 h松开。对照组给予生理盐水静脉滴注，缝合后经引流管推注50 mL生理盐水，保留6 h。

置换后12 h开始应用利伐沙班至置换后15 d，且应用下肢间歇性压力泵治疗，1次/d，30 min/次。引流管于置换后48 h内拔除，拔除引流管后，患者借助助步器或双拐下床活动。镇痛方案为置换后当日起给予帕瑞昔布注射剂40 mg溶于100 mL生理盐水静脉滴注，联合口服塞来昔布胶囊0.2 g。

测定指标及方法：记录患者身高及体质量，记录各组置换前、置换后第1，3天血红蛋白和红细胞压积，全髋关节置换术中记录纱垫称量的增加净质量和冲洗吸引器瓶中的净增加液体量，置换后用容积法记录引流量，血红蛋白< 80 g/L者，给予异体输血，记录输血量及输血次数。显性失血量=纱垫称量的增加净重+冲洗吸引器瓶中的净增加液体量+术后引流管引流量。术后的可见失血主要是所记录的切口引流液，敷料上一般渗出较少，可忽略不计。考虑术后需输入库存血或回输自体血来纠正贫血，根据Ward等^[11]、Gross^[12]线性方程和Nadler等^[13]计算公式，得出：隐性失血=[k1×身高(m)³+k2×体质量(kg)+k3]×(红细胞压积_置换前-红细胞压积_{置换后最低值})+输血总量-术中及置换后显性失血量之和(男性患者k1=0.366 9，k2=0.032 19，k3=0.604 1；女性患者k1=0.356 1，k2=0.033 08，k3= 0.183 3)。

记录置换后第1天及第3天疼痛目测类比评分。置换后第7天给予患者B超检查，观察是否有深静脉血栓形成。

深静脉血栓诊断方法^[14]：采用彩色多普勒超声进行诊断。①血栓回声法：在静脉内部可以探查到血栓回声。②探头加压法：加压探头探查，静脉腔不可被压闭或者部分压闭。③Doppler法(PW法)：静脉腔内记录不显血流频谱

或血流频谱不随呼吸变化；正常下肢PW时具有自发性、期相性和放大性等特点。④彩色血流法：管腔的彩色血流消失或者存在充盈缺损。

1.6 主要观察指标对比两组患者的术中出血量、置换后显性失血及隐性失血量、疼痛评分、输血率、深静脉血栓形成情况及住院日。

1.7 统计学分析使用SPSS 21.0软件统计分析，数值以 x(_)±s表示，计量资料满足正态分布，两组比较采用独立样本t 检验，不符合正态分布采用非参数检验，两组输血率、深静脉血栓发生率采用卡方检验，检验水准为双侧α=0.05，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

髋关节置换对髋关节炎、股骨头坏死、髋部骨折等多种疾病应用广泛，能改善患者肢体疼痛和生活质量，帮助患者术后早日下床，促进早期康复。在初次全髋关节置换术中，特别是髋臼侧准备、扩大髓腔时髓内出血及软组织松解过程中常常伴随着明显的骨面及软组织渗血，从而造成围手术期大量失血^[15]。除了这些术中出血及术后引流管出血，还有看不见的隐性失血。国内研究通过回顾性分析关节置换患者发现全髋关节置换后患者的隐性失血明显高于显性失血^[16-17]，约占到总失血量的55.56%。其中，体质量指数、疾病类型、假体类型是全髋关节置换后隐性失血量的影响因素。李少斐等^[18]对90例髋关节置换患者进行术后随访，发现高隐性失血量组患者无论围手术期并发症还是1年内生存曲线均较低隐性失血量组差异有显著性意义，并且关节腔渗血及溶血均可在一定程度干扰输血治疗的疗效。如何减少看不见的出血量即隐性出血成为人工关节置换的一个课题。

隐性失血是积留在关节腔与外渗到组织间隙的血液，以及溶血作用导致的血红蛋白丢失，其发生机制不明，目前主要有以下几种说法：①手术止血不彻底，骨面大量渗血，积聚在关节腔中。②围手术期血液大量进入组织间隙以及积留在关节腔内而造成隐性失血。McManus等^[19]认为发现术后大量红细胞进入组织间隙，不参与体循环，造成血红蛋白水平进一步下降。这可能与手术中骨髓脂肪、骨水泥及骨碎屑进入血液循环引起毛细血管床异常开放有关。③Bao等^[20]认为术后脂肪栓塞的高发生率引起血中游离脂肪酸增加，使红细胞和血红蛋白的膜发生过氧化损伤引起红细胞渗透脆性增加，最后引起了溶血。④其他组织器官出血如胃肠道出血等，但至今仍未完全弄清隐性失血的发生机制。发生隐性失血后机体的病理生理变化类似于休克的微循环缺血性缺氧期改变，随之贫血，会间接导致手术愈合不良，从而延长了患者康复开始时间和康复时间^[21]，增加了并发症的机会。因此，医护人员更应该关注关节置换后隐性失血的存在。

隐性失血受多种因素影响，隐性失血量的多少不仅与患者的体质量、年龄有关，而且与手术方式、手术时间等多种因素相关。Gross方程中术前血容量是根据患者身高、体质量计算出来的。Bowditch等^[22]对80例全髋置换的患者研究显示，全髋关节置换术围手术期肥胖患者失血量明显大于理想体质量患者，而覃健等^[23]研究发现肥胖组和非肥胖组的隐性失血量相比，差异无显著性意义。Prasad等^[24]发现男性患者的围手术期总失血量及显性失血量均大于女性患者，但是隐性失血量没有明显差异。手术时间长反映出操作难度大或者技术不熟练等，导致止血带时间延长，造成组织再灌注损伤加重，从而导致隐性失血增加。因此，在围手术期间，医护人员应针对患者个性化进行评估，术中进行有效止血，术后选择合适的抗凝药物，减少患者围手术期出血。

目前，手术血液管理的措施有很多，其中，氨甲环酸在外科围手术期中应用较广。氨甲环酸是一种合成的赖氨酸衍生物和同系物，与纤溶酶原或纤溶酶的赖氨酸结合区有高度亲和力，故能竞争性抑制纤维蛋白的赖氨酸与纤溶酶结合，从而抑制纤维蛋白凝块的裂解，产生止血作用。Oremus^[25]及McConnell等^[26]通过临床对照研究发现氨甲环酸可以减少初次髋膝关节手术患者输血量及输血率。但氨甲环酸理论上可能导致纤溶酶系统活性相对不足，止血栓溶解减少而增加深静脉血栓及肺栓塞发生的风险。国外研究显示，应用氨甲环酸不会增加髋膝关节术后深静脉血栓形成及肺栓塞的发生率^[27-28]。本研究中所有患者置换后7 d进行超声检查，试验组有1例深静脉血栓形成，对照组有2例患者深静脉血栓形成，经过比较，两组差异无显著性意义，说明氨甲环酸具有安全性，这点与国外研究相一致。

目前，氨甲环酸的用量、应用时间及使用方法在各家医院存在较大差异。药典建议静脉滴注0.25-0.5 g/次，加入5%葡萄糖或生理盐水200 mL中滴入，0.75-2.0 g/d。本研究采用0.5 g氨甲环酸在手术开始时静脉滴注，在手术结束时采用0.5 g氨甲环酸经引流管推注，剂量在安全范围内。药代动力学指出，大约30%的药物于给药后1 h、55%的药物在给药后3 h及90%的药物在给药后24 h经肾脏代谢由尿排出，其半衰期约为3 h。本研究中两组术中出血量比较差异无显著性意义，跟药物的半衰期有关，这与Rajesparan等^[29]研究结果一致。氨甲环酸主要使用方法包括口服、静脉滴注及局部用药等方法。Irwin等^[30]回顾性研究3 000例患者发现，口服氨甲环酸比静脉滴注氨甲环酸更能减少术后输血量。Machin等^[31]研究发现，氨甲环酸局部用药及静脉滴注两种方法在减少术后出血上没有差别。有作者报道，与静脉应用氨甲环酸相比较，关节内局部应用对减少全膝关节置换术后失血量及输血率更有效^[32-33]。本研究中，作者采用局部应用与静脉滴注应用相结合，促进其协同作用，其减少术后失血量效果更佳。总体来说，氨甲环酸的应用时间及用量、用法等还有待进一步的研究。

本研究中，置换后第1，3天试验组血红蛋白值及红细胞压积值明显高于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)。其中，第1天的血红蛋白值及红细胞压积值下降没有第3天明显，可能跟术后输血有关。试验组围手术期隐性失血明显低于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)。试验组围手术期显性失血明显低于对照组，差异有显著性意义(P < 0.05)。由此看出，氨甲环酸可以明显减少隐性失血量(均值=215.18 mL)以及显性失血量(均值=111.79 mL)。本研究试验组输血率(17%)明显低于对照组(34%)。由此看出，氨甲环酸能够降低术后异体血的输注率和输注量，这与国外研究结果一致^[34-37]。Tyler等^[38]回顾性研究1 595例患者，发现静脉输液氨甲环酸能够减少异体血的输血率。另外，马云青等^[39]研究中，置换后3 h检测D-二聚体值作为纤溶亢进的指标，结果发现局部应用氨甲环酸组这一指标在全膝关节置换后的上升趋势受到了抑制，证明氨甲环酸能够抑制全膝关节置换后早期的纤溶反应，起到止血的作用，因此，在临床中应关注D-二聚体值变化情况。本研究中，与对照组相比，试验组住院日明显较短，差异有显著性意义(P < 0.05)，这可能与氨甲环酸降低总失血量及输血率，患者术后贫血情况减轻，从而早期下床进行功能锻炼，缩短了住院日有关。以上都证实了氨甲环酸在减少髋关节术后隐性失血上的有效性，此外氨甲环酸具有良好的效价比^[40]，值得推广使用。

本文具有局限性，第一，本文研究了氨甲环酸对于围手术期隐性失血的影响，但是没有研究氨甲环酸长期对于术后功能及生活质量的影响，长期的安全性有待研究；第二，本研究样本量较少，还需要更大样本量来证实应用氨甲环酸的有效性及安全性；第三，本研究设置对照组时，未设置单独静脉滴注及局部应用氨甲环酸组与两者结合应用氨甲环酸的比较，应做进一步研究证实其协同作用更佳。第四，没有对患者术后D-二聚体、凝血酶原时间、活化的部分凝血酶原时间等凝血相关指标的统计，以及分析使用氨甲环酸对这些指标所产生的影响。

本文虽然有不足之处，但是本研究属于随机对照研究，分析了氨甲环酸对全髋关节置换后患者隐性失血的影响，类似报道在国内比较少见，结果证实氨甲环酸能够显著减少行初次单侧全髋关节置换患者术后的隐性失血量。其次，本研究分析了氨甲环酸的使用减少患者输血率及住院日，并且未增加深静脉血栓形成的风险，具有安全性。最后，本研究的创新之处在于将氨甲环酸静脉滴注与局部应用相结合，加强其协同作用，更好的发挥氨甲环酸作用。因此，两种方式同时应用氨甲环酸可以作为减少全髋关节置换后隐性失血的一种重要方法。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

静脉滴注联合局部应用氨甲环酸可减少全髋关节置换后隐性失血

Intravenous drip and topical application using tranexamic acid decrease hidden blood loss after total hip arthroplasty

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