胫骨平台及踝部骨折内外固定后低毒性感染伴窦道形成：口服利福平、环丙沙星加皮瓣移植修复的效果

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.44.05

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (44): 7077-7082.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.44.05

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胫骨平台及踝部骨折内外固定后低毒性感染伴窦道形成：口服利福平、环丙沙星加皮瓣移植修复的效果

张波，赵金龙，欧阳振，于洋，吴涛，宋永才，李伍健，刘继超，尹伟，杨立峰，刘丰虎，杨斌辉

西安交通大学医学院附属三二○一医院骨科，陕西省汉中市 723000

出版日期:2014-10-22 发布日期:2014-10-22
通讯作者: 杨斌辉，主任医师，硕士生导师，西安交通大学医学院附属三二○一医院骨科，陕西省汉中市 723000
作者简介:张波，男，1973年生，陕西省汉中市人，汉族，西安交通大学医学院在读博士，副主任医师，主要从事脊柱、显微外科，骨质疏松的基础与临床研究。
基金资助:
汉中市科技发展计划基金(2011(二)13)

Hypotoxicity infection with sinus formation after tibial plateau and ankle fracture fixation: effects of orally taking rifampicin and ciprofloxacin with transfer of skin flap

Zhang Bo, Zhao Jin-long, Ouyang Zhen, Yu Yang, Wu Tao, Song Yong-cai, Li Wu-jian, Liu Ji-chao, Yin Wei, Yang Li-feng, Liu Feng-hu, Yang Bin-hui

Department of Orthopedics, Affiliated 3201 Hospital, Xi’an Jiaotong University School of Medicine, Hanzhong 723000, Shaanxi Province, China

Online:2014-10-22 Published:2014-10-22
Contact: Yang Bin-hui, Chief physician, Master’s supervisor, Department of Orthopedics, Affiliated 3201 Hospital, Xi’an Jiaotong University School of Medicine, Hanzhong 723000, Shaanxi Province, China
About author:Zhang Bo, Studying for doctorate, Associate chief physician, Department of Orthopedics, Affiliated 3201 Hospital, Xi’an Jiaotong University School of Medicine, Hanzhong 723000, Shaanxi Province, China
Supported by:
the Hanzhong Municipal Science and Technology Development Fund, No. 2011(2)13

摘要/Abstract

摘要：

背景：近年国内外对骨折内固定后低毒性感染的报道有较多的文献，但对术后慢性低毒性感染内固定取出是否是必须的报道不一，没有固定的疗效判断标准，导致治疗方法结论不确切。
目的：观察口服利福平、环丙沙星加皮瓣转移对胫骨平台及踝部骨折内外固定后低毒性感染伴窦道形成的疗效。
方法：收集2005年9月至2012年12月收治的胫骨平台及踝部骨折内外固定后低毒性感染患者56例，其中治疗组30例采用口服环丙沙星+利福平+皮瓣转移治疗，对照组26例采用常规静点抗生素+局部清创内固定取出治疗。两组均完成3-6个月的疗程，每1-3个月复查血沉、肝肾功及影像学指标评估疗效。
结果与结论：随访6-24个月，治愈、好转患者无复发。治疗组24例治愈，4例好转，2例无效，总有效率为93%；对照组11例治愈，6例好转，无效9例，总有效率为65%。经χ2检验，治疗组疗效明显优于对照组(P < 0.05)。提示口服利福平、环丙沙星加皮瓣转移对胫骨平台及踝部骨折内外固定后低毒性感染伴窦道形成有良好的修复效果。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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关键词: 植入物, 骨植入物, 低毒性感染, 窦道形成, 骨折术后, 利福平, 环丙沙星, 皮瓣转移, 治疗

Abstract:

BACKGROUND: Recently, there are many documents all over the world reporting hypotoxicity infection after fracture internal fixation surgery, but reports are different on whether it is necessary for chronic hypotoxicity infection internal fixation removal post surgery. There are no fixed judgment criteria of curative effects, which leads to inexact conclusion of treatment method.
OBJECTIVE: To observe the curative effects of taking rifampicin and ciprofloxacin with transfer of skin flap in the treatment of chronic hypotoxicity infection with sinus formation after fracture surgery on tibial plateau and ankle.
METHODS: A total of 56 cases of chronic hypotoxicity infection after fracture surgery of tibial plateau and ankle were collected from September 2005 to December 2012. 30 cases in the therapy group were treated with levofloxacin and rifampicin with transfer of skin flap. 26 cases in the control group were treated with conventional intravenous antibiotics with local debridement to remove internal fixation. In both groups, the course of disease was 3 to 6 months. The erythrocyte sedimentation rate, kidney function and radiographic indices were reviewed every 1 to 3 months, and curative effects were evaluated.
RESULTS AND CONCLUSION: During the follow-up visit of 6-24 months, no recurrence happened to the cured and improved patients. In the therapy group, 24 cases were cured, 4 cases were improved, and 2 cases were invalid, with a total effective rate of 93%. In the control group, 11 cases were cured, 6 cases were improved and 9 cases were invalid with the total effective rate of 65%.χ2 test showed that therapeutic effects were significantly better in the therapy group than in the control group (P < 0.05). These data indicated that rifampicin and ciprofloxacin with transfer of skin flap for chronic hypotoxicity infection with sinus formation after fracture surgery of tibial plateau and ankle showed good curative effects.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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Key words: internal fixators, tibia, fractures, bone, follow-up studies

中图分类号:

R318

张波，赵金龙，欧阳振，于洋，吴涛，宋永才，李伍健，刘继超，尹伟，杨立峰，刘丰虎，杨斌辉. 胫骨平台及踝部骨折内外固定后低毒性感染伴窦道形成：口服利福平、环丙沙星加皮瓣移植修复的效果[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(44): 7077-7082.

Zhang Bo, Zhao Jin-long, Ouyang Zhen, Yu Yang, Wu Tao, Song Yong-cai, Li Wu-jian, Liu Ji-chao, Yin Wei, Yang Li-feng, Liu Feng-hu, Yang Bin-hui. Hypotoxicity infection with sinus formation after tibial plateau and ankle fracture fixation: effects of orally taking rifampicin and ciprofloxacin with transfer of skin flap[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(44): 7077-7082.

图/表（结果） 4

2.1 参与者数量分析按意向性处理，纳入56例骨折术后低毒性感染病例，全部进入结果分析。治疗组30例，对照组26例患者均获得随访(来院复查或电话随访)，完成了3-6个月的疗程，每1-3个月复查血沉、肝肾功及影像学评估。随访6-24个月，治愈、好转患者无复发。

2.2 基线资料比较两组病例在性别、年龄、病程、致病菌等方面比较差异无显著性意义(P > 0.05，表1)。

2.3 疗效分析治疗组中24例治愈(治愈率80%)，4例好转(好转率13%)，2例无效(无效率7%)，总有效率为93%。对照组26例术后6个月随访，11例治愈(治愈率42%)，6例好转(好转率23%)，无效9例(无效率35%)，总有效率为65%。经χ²检验，治疗组疗效明显优于对照组(P < 0.05，表2)。

2.4 伤口分泌物培养细菌结果对存在窦道病例行细菌培养，其中表皮葡萄球菌感染19例，金黄色葡萄球菌感染21例，大肠阴沟杆菌2例，厌氧菌2例，5例培养结果却未培养出病原菌，其原因可能是培养前经验用药对细菌的杀灭或抑制所致，同时也不排除培养的方法有一定影响。

2.5 典型病例

病例1：男性，45岁，左内外踝骨折行内固定(内踝螺钉，外踝钢板)，内固定后1个月外踝部局部红肿皮肤反复破溃，窦道形成，局部皮肤发黑；内固定后8个月来本院行内固定取出，局部清创，逆行腓肠神经营养血管皮瓣术，口服利福平、环丙沙星，治疗效果良好。随访2年无复发，见图1。

病例2：男性，37岁，右胫骨平台骨折在外院行微创内固定，内固定后第7天胫骨上段伤口红肿破溃，经反复清创缝合伤口未愈合窦道形成2个月后转来本院，给予口服利福平、环丙沙星及持续负压吸引2周，未取内固定，行局部皮瓣转移术，治疗效果良好，术后19个月骨折愈合良好，6个月前行内固定取出，目前无明显异常，见图2。

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引言

随着现代交通工具及机械化程度的不断发展，高能量损伤不断增加，常因原发性损伤严重或创口处理不当，不仅影响手术效果，还会增加治疗费用。2004年Darouiche^[1]在新英格兰杂志上报道，美国每年应用内固定治疗的骨折约200万例，内固定相关性感染发生率约5%，约10万例，用于治疗此类感染的费用平均约15 000美元。胫骨平台或踝部软组织覆盖少，缺乏肌肉组织保护，因此此处骨折常伴有较严重的软组织损伤，加上手术创伤，术后容易发生感染，窦道形成常有发生，一旦合并软组织缺损致骨外露甚至骨髓炎，皮肤窦道形成长期不愈合，骨折不愈合，从而造成疼痛、功能障碍等严重并发症，进一步治疗更为困难。目前关于此类感染报道很多，但治疗尚未形成统一标准。文献报道金属蚀损和低毒性细菌感染可能是金属内固定物置入后低毒性感染的主要原因^[2]，治疗通常方法为内固定取出加局部伤口清创，局部换药，辅助应用抗生素，二期植皮或行皮瓣转移，患者住院时间长，增加了患者的经济负担，术后部分患者局部窦道再次形成或感染，不能达到治愈标准。骨折内固定后低毒性感染内植物周围通常会形成生物膜，其主要成分是多糖-蛋白复合物，它具有黏附性而使细菌黏附在其内外表面，从而保护细菌难以被吞噬，抗生素难以透过该生物膜达到有效杀菌浓度，也可能是致病菌较弱，当机体抵抗力下降时致病菌引起感染症状出现，在内植物上生长的细菌要比一般细菌对抗生素的抵抗能力强得多^[3]。作者在临床工作中发现行内固定取出术后患者病灶处仍残留灰黑色膜状物，而且很难将其清除干净。作者认为部分患者行内固定取出术后感染复发可能与此有关(作者正在进行此项课题的研究)。课题通过口服环丙沙星+利福平+皮瓣转移治疗对防止低毒性感染复发及一次性治愈提供了可靠的依据，陈华燕等^[4]采用环丙沙星加利福平联合用药治疗此类感染13例，获得83.3%的成功率。因此得出结论：环丙沙星+利福平可有效的透过内固定材料上的生物膜，从而有效控制慢性低毒性感染。收集56例此部位骨折术后低毒性感染病例，其中30例采用口服环丙沙星+利福平+皮瓣转移治疗，取得满意疗效。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
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材料方法

设计：对比观察试验。

时间及地点：于2005年9月至2012年12月在西安交通大学医学院附属三二○一医院骨科完成。

对象：

纳入标准： ①胫骨平台或胫骨远端骨折内、外固定后。②疼痛或疼痛加剧。③血沉及C-反应蛋白增高。④伤口局部分泌物及窦道不愈合。⑤X射线检查显示局部骨质感染征象。⑥患者对治疗及试验方案知情同意，且得到医院伦理委员会批准。

排除标准：单纯伤口裂开不愈合及无感染患者。

纳入骨折术后低毒性感染病例共56例，其中13例胫骨平台骨折，43例胫骨远端及踝部骨折；本院31例，外院转入25例。按随机数字表法分为2组，治疗组30例，对照组26例。

治疗组30例，男19例，女11例；年龄17-62岁，平均41.6岁；开放性骨折22例，闭合性骨折8例；外踝骨折5例，内踝骨折2例，双踝骨折例2例，三踝骨折6例，胫腓骨远端骨折8例，胫骨平台骨折7例；行内固定治疗22例，皮肤条件不良及骨折呈粉碎性者行外固定治疗8例；术后皮肤缺损6例，窦道形成17例，余7例伤口间断性红肿感染表现。糖尿病患者8例，入院血糖7.1-16 mmol/L经胰岛素治疗血糖均控制在7.1 mmol/L以下；感染距初次手术后5 d至6个月，平均3周，所有病例均经过预防性使用抗生素治疗。窦道形成分泌物培养为表皮葡萄球菌感染17例，金黄色葡萄球菌感染9例，大肠阴沟杆菌1例，厌氧菌1例，2例细菌培养阴性。

对照组26例，男21例，女5例；年龄18-69岁，平均42.6岁；开放性16例，闭合性12例；外踝骨折3例，内踝骨折2，三踝骨折6例，胫腓骨远端骨折9例，胫骨平台骨折6例；行内固定10例，皮肤条件不良及骨折呈粉碎性者行外固定共16例；糖尿病患者4例，入院血糖7.5-18 mmol/L经胰岛素治疗血糖均控制在7.1 mmol/L以下；皮肤缺损4例，窦道形成12例，余10例局部伤口间断性红肿间断性破溃感染表现；感染距初次手术后6 d至6个月，平均3周，窦道形成分泌物培养为表皮葡萄球菌感染12例，金黄色葡萄球菌感染11例，3例细菌培养阴性。

两组病例在性别、年龄、病程、致病菌等方面比较差异无显著性意义(P > 0.05)。

症状体征：56例患者发热5例，3例中低度发热体温 < 38 ℃，48例无发热。局部疼痛，活动受限，11例因疼痛而不能站立行走；31例患肢肿胀，活动后加重，25例局部皮肤菲薄发黑伴有有窦道及分泌物。

实验室检查：血常规仅表现为白细胞及中性粒细胞轻度增高，肝肾功正常；31例血沉及C-反应蛋白增高，分泌物培养为金黄色葡萄球菌及表皮葡萄球菌，大肠阴沟杆菌，均对利福平或环丙沙星敏感，5例细菌培养阴性。影像学检查：31例骨质愈合良好，25例有骨质感染表现。

材料：江苏创生公司生产的胫骨平台及外踝解剖钢板及螺钉均为钛合金材质，具有良好的组织相容性。

方法：

治疗组治疗方法：患者查肝肾功正常给口服利福平0.45 g，1次/d(北京市燕京药业有限公司)，环丙沙星 200 mg，3次/d(浙江亚东制药有限公司)，2周后伤口及窦道分泌物明显减少后行内固定取出(骨折未愈合或骨质感染患者行内固定取出，放置外固定支架重新固定)，骨折未愈合无骨质感染者不取出钢板及螺钉内固定(本组11例内固定未取出)，局部清创刮除病灶周围坏死组织有骨质感染者行感染骨质刮出后行皮瓣转移，术后继续服药，疗程3-6个月，定期复查肝肾功，及影像学检查。复查血沉及C-反应蛋白正常，影像学检查骨质生长良好，破坏的骨质有新生骨生长，局部无疼痛，伤口愈合良好后可停药。

对照组治疗方法：常规给静点抗生素(头孢类)或行细菌培养按药敏给抗生素，内固定钢板螺钉取出，骨折未愈合骨质感染患者行内固定取出，放置外固定支架重新固定局部伤口清创缝合，皮肤缺损者待局部肉芽生长后行植皮或行皮瓣转移。

主要观察指标：

临床治愈参考以下标准：治愈：①局部无疼痛。②无发热，无皮肤缺损及窦道再次形成。③血象正常，血沉 < 20 mm/h，C-反应蛋白< 5 mg/L。④影像学检查骨质生长良好。好转：①局部无疼痛。②无发热、皮瓣生长良好局部轻微红肿。③血象正常，血沉< 20 mm/h，C-反应蛋白< 5 mg/L。④骨质好转。无效：局部仍疼痛，皮瓣处窦道再次形成，细菌培养阳性，影像学检查骨质感染加重。

统计学分析：应用SPSS 10.0软件进行数据分析，计量资料比较采用t 检验，计数资料比较采用χ²检验；P < 0.05为差异有显著性意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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讨论

骨折内固定后低毒性感染的原因比较复杂，Hesenessg强调迟发性、低毒性感染是由血源性播散引起，但缺乏确切的细菌来源，多数学者认为可能与以下有关^[5]：①手术创伤过大，过多软组织剥离造成创面大，出血多，同时电刀使用过多造成肌肉软组织坏死。②手术时间长，术后引流不充分，缝合留有死腔。③局部软组织挫伤损伤严重。④未严格无菌操作。⑤内固定松动也是迟发性、低毒性感染的因素。⑥患者免疫力低下、糖尿病、营养不良、使用激素等。Peersman等^[6]在对6 489例全膝关节置换患者的回顾性研究中发现，全膝关节置换后感染的风险因素包括以往接受过开放性手术或免疫抑制治疗、营养不良、糖尿病、肥胖和吸烟，每种因素均有独立的统计学意义。目前认为在骨科内植物术后感染中，耐甲氧西林葡萄球菌、凝固酶阴性表皮葡萄球菌是产生细菌生物膜的主要病原体，这些微生物对青霉素的耐药率达60%-90%^[7-8]。因为缺乏随机临床试验，目前尚无关于对产生生物被膜耐甲氧西林葡萄球菌、凝固酶阴性表皮葡萄球菌感染的临床实际治疗标准^[9]。其次为革兰阴性菌占11%，厌氧菌占12%^[10-12]。此类细菌感染使得内植物周围通常会形成生物膜，其主要成分是多糖-蛋白复合物，它具有黏附性而使细菌黏附在其内外表面，从而保护细菌难以被吞噬，抗生素难以透过该生物膜达到有效杀菌浓度，也可能是致病菌较弱，当机体抵抗力下降时致病菌引起感染症状出现，在内植物上生长的细菌要比一般细菌对抗生素的抵抗能力强得多。骨髓炎是一种严重的骨组织感染性疾病，通常可导致骨的进行性、炎性破坏，无法控制的炎症破坏是其主要特点，后期还存在对抗生素治疗反应不敏感、反复复发等特征^[13-15]。革兰阳性金黄色葡萄球菌是导致骨髓炎的最常见致病菌，占全部髓炎病例的80%左右^[16]。

本研究对存在窦道病例行细菌培养，其中表皮葡萄球菌感染19例，金黄色葡萄球菌感染21例，大肠阴沟杆菌2例，厌氧菌2例，5例培养结果却均未培养出病原菌，其原因可能是培养前经验用药对细菌的杀灭或抑制所致，同时也不排除培养的方法有一定影响。本研究根据伤口分泌物培养细菌推测还有以下4种可能：①局部皮肤薄血运差损伤瞬间暴力大。②术中种植：术后使用抗生素早期未形成感染，在诱发因素下发病。③伤口换药医源性感染。④机体对异物的排斥反应。利福平在体外试验、动物模型试验及临床试验中对葡萄球菌都能够达到这些要求，故由于葡萄球菌的耐药性产生很快，利福平不应该单独使用^[17-18]，喹诺酮类药物有较好的生物利用率及抗菌活性和耐受性，所以联合使用喹诺酮类药物是最好的选择，其中环丙沙星的效果在长期治疗骨或关节感染的过程中得以广泛验证。研究表明，利福平单独应用快速耐药，但与其他抗生素联用对抗金黄色葡萄球菌生物被膜的疗效显著^[19-23]。Zimmerli等^[24]研究显示，环丙沙星、利福平联合用药治疗骨科内植物感染的有效率达100%，单用环丙沙星的有效率为58%。利福平和氟喹诺酮的复合体两种抗生素具有很高的细胞内渗透性及杀菌活力，能够透过内固定材料上的生物膜，能抑制细胞内葡萄球菌种。

多数学者认为积极手术取出内固定是治疗低毒性感染的有效方法，取出内固定同时也去除了这一生物膜，可使抗生素和吞噬细胞发挥作用^[25-26]。骨髓炎严重的患者行内固定取出放置外固定支架重新固定后，局部清创行营养血管皮瓣或肌皮瓣转移，可去除感染的软组织创面并覆盖创面，皮瓣的软组织填塞感染的骨质增加感染骨质的血运从而控制骨髓炎^[27-29]，而对未形成骨髓炎患者内固定未取出皮瓣局部血运可加强抵抗局部软组织细菌从而治愈感染小面积的炎性创面及骨外露者，骨折开放后髓腔与外界直接相通，细菌进入骨髓腔后很难彻底清除，往往形成骨髓炎，迁延多年不愈，往往伴有局部皮肤的色素沉着，甚至形成贴骨瘢痕，治疗非常棘手^[30]，一般以通过局部岛状皮瓣修复^[31-32]，多数学者通过腓肠神经营养血管肌皮瓣修复足踝软组织缺损是修复足踝部软组织缺损及骨髓炎创面的好方法^[33-35]。骨髓炎患者通过皮瓣转移可取得良好的疗效^[36-39]。杨新明等^[40]通过带蒂筋膜瓣包裹复合自体红骨髓的组织工程骨修复四肢低毒力感染性骨缺损，治疗低毒性感染取得了良好的疗效。作者在临床工作中所有内固定取出的患者病灶处均可见灰黑色的膜性组织，很难将其清除干净，有部分患者行内固定取出后仍然感染复发，考虑可能是这个原因造成，故利用利福平和氟喹诺酮的复合体两种抗生素具有很高的细胞内渗透性及杀菌活力，能够透过这种生物膜，抑制细胞内葡萄球菌种。作者对30例小腿骨折术后低毒性感染病例采取口服利福平及环丙沙星+皮瓣转移治疗，其中11例未行内固定取出亦获得了良好的疗效。

综上所述，对已有骨髓炎的患者行内固定取出，对发病时间短未形成影像学骨髓炎表现的患者不行内固定取出，得到了良好的效果，感染复发率很低，通过本组病例可认为治疗内固定后慢性低毒性感染内固定取出不是必须条件，做到个体化治疗才能获得近期及远期疗效，该方法值得临床进一步探索。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
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胫骨平台及踝部骨折内外固定后低毒性感染伴窦道形成：口服利福平、环丙沙星加皮瓣移植修复的效果

Hypotoxicity infection with sinus formation after tibial plateau and ankle fracture fixation: effects of orally taking rifampicin and ciprofloxacin with transfer of skin flap

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