纳米壳聚糖骨形态发生蛋白水凝胶预防大鼠牙槽嵴萎缩

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.39.008

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (39): 6276-6281.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.39.008

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纳米壳聚糖骨形态发生蛋白水凝胶预防大鼠牙槽嵴萎缩

陈玉阳^1，2，3，孙静²，谢富强²，张赟^1，2，王新^1，2，孙健²

¹兰州大学口腔医学院，甘肃省兰州市 730030；²兰州大学第二医院，甘肃省兰州市 730030；³武威市人民医院，甘肃省武威市 733000

出版日期:2014-09-17 发布日期:2014-09-17
通讯作者: 孙静，主治医师，博士，兰州大学第二医院，甘肃省兰州市 730030
作者简介:陈玉阳，男，1978年生，甘肃省永昌县人，2014年兰州大学口腔医学院毕业，硕士，武威市人民医院口腔主治医师，主要从事颌面外科研究。
基金资助:
甘肃省卫生行业科研计划资助项目(GSWST2011-09)；兰州市科技计划项目(2011-2-50)

Nano-chitosan/bone morphogenetic protein gel prevents absorption of rat’s alveolar ridge

Chen Yu-yang ^{1, 2, 3}, Sun Jing ², Xie Fu-qiang², Zhang Yun ^{1, 2}, Wang Xin ^{1, 2}, Sun Jian²

¹ School of Stomatology, Lanzhou University, Lanzhou 730030, Gansu Province, China; ² Department of Stomatology, the Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; ³ People’s Hospital of Wuwei City, Wuwei 733000,Gansu Province, China

Online:2014-09-17 Published:2014-09-17
Contact: Sun Jing, M.D., Attending physician, Department of Stomatology, the Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China
About author:Chen Yu-yang, Master, Attending physician, School of Stomatology, Lanzhou University, Lanzhou 730030, Gansu Province, China; Department of Stomatology, the Second Hospital of Lanzhou University, Lanzhou 730000, Gansu Province, China; People’s Hospital of Wuwei City, Wuwei 733000,Gansu Province, China
Supported by:
the Scientific Research Plan for Health Care Industry of Gansu Province, No. GSWST2011-09; the Science and Technology Plan of Lanzhou City, No. 2011-2-50

摘要/Abstract

摘要：

背景：拔牙后会发生牙槽嵴的萎缩和吸收，对于采用何种方法或者何种材料能更有效预防拔牙后牙槽嵴的萎缩，目前还是难以彻底解决的技术问题。
目的：观察纳米壳聚糖骨形态发生蛋白水凝胶预防牙槽嵴萎缩的效果。
方法：取54只SD大鼠，拔除左侧中切牙制作剩余牙槽嵴吸收模型，随机分均分为3组，实验组在拔牙窝内注入纳米壳聚糖骨形态发生蛋白水凝胶，对照组在拔牙窝内注入纳米壳聚糖水凝胶，空白组不注入任何材料。术后3，6，9周完整分离下颌骨，高频钼靶X射线测量剩余牙槽嵴高度，并进行组织学观察。
结果与结论：术后3，6，9周各组牙槽嵴顶均有不同程度吸收，实验组吸收程度较对照组、空白组轻(P < 0.05)。术后3周时，空白组可见出血及大量炎性细胞，成骨较少；对照组牙槽骨可见少量骨样组织及淋巴细胞，实验组可见新生骨组织及少量炎性细胞。术后6周时，实验组有较明显新骨生成，对照组有少量成骨，空白组成骨欠活跃。术后9周时，差异性更加明显，实验组有大量新骨生成，成骨活跃；对照组及空白组有少量新骨生成。结果表明纳米壳聚糖骨形态发生蛋白水凝胶能有效预防拔牙后剩余牙槽嵴萎缩。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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关键词: 生物材料, 口腔生物材料, 骨形态发生蛋白, 纳米壳聚糖, 水凝胶, 牙槽嵴萎缩

Abstract:

BACKGROUND: Absorption and atrophy of the alveolar ridge always happen after tooth extraction. There are still a lot of difficulties to be worked out to prevent the atrophy of the alveolar ridge.
OBJECTIVE: To investigate the effect of the nano-chitosan/bone morphogenetic protein hydrogel on preventing absorption of the residual alveolar ridge of the rats.
METHODS: Totally 54 Sprague-Dawley rats were divided randomly and equally into three groups. A model of residual alveolar ridge was made by extraction of the left central incisor. Nano-chitosan bone morphogenetic protein hydrogel was implanted into the rat’s alveolar fossa of the experimental group; the alveolar fossa of the control group was implanted with nano-chitosan hydrogel; the alveolar fossa of the blank group was implanted with nothing. Rat’s mandible was fully dissected after 3, 6, 9 weeks, respectively. Molybdenum target X-ray examination and pathological observation were evaluated.
RESULTS AND CONCLUSION: At weeks 3, 6, 9 postoperation, the residual alveolar ridge was absorbed to different degrees, which was milder in the experimental group than the cotrol group and blank group (P < 0.05). After 3 weeks, in the blank group, less new bone formed, but bleeding and a large amount of inflammatory cells were visible; in the control group, a few of osteoid tissues and lymphocytes were found; in the experimental group,new bone formed and a small amount of inflammatory cells were observed. After 6 weeks, new bone formed obviously in the experimental group, a little new bone formed in the control group, but less new bone formed in the blank group. After 9 weeks, a large amount of new bone formed in the experimental group with good osteogenic ability; only a few of new bone formed in the control and blank groups. Nano-chitosan/bone morphogenetic protein hydrogel can be used to prevent the absorption of the residual alveolar ridge after tooth extraction.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

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Key words: bone morphogenetic proteins, chitosan, hydrogel

中图分类号:

R318

陈玉阳，孙静，谢富强，张赟，王新，孙健. 纳米壳聚糖骨形态发生蛋白水凝胶预防大鼠牙槽嵴萎缩[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(39): 6276-6281.

Chen Yu-yang, Sun Jing, Xie Fu-qiang, Zhang Yun, Wang Xin, Sun Jian. Nano-chitosan/bone morphogenetic protein gel prevents absorption of rat’s alveolar ridge[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(39): 6276-6281.

图/表（结果） 4

2.1 实验动物数量分析 54只SD大鼠均进入结果分析。

2.2 大体观察 术后拔牙创均可见出血，实验组、对照组注射凝胶后出血停止，空白组有少量出血，压迫5 min后出血停止；术后第1天，所有动物反应无异常，进食少(图2)，口腔内无活动性出血，无异常分泌物。术后3周可见3组标本无明显差异，但空白组有肉芽组织的增生。术后6，9周标本可以看到明显的差别，空白组骨吸收最明显，其次为对照组，实验组骨吸收较少。

2.3 影像学观察 软X射线片可见，术后3，6，9周各组牙槽嵴顶均有不同程度吸收，实验组牙槽峭较其余两组相对吸收程度较轻，牙槽嵴顶位置相对较高(图3)。统计学分析，实验组剩余牙槽嵴高度较其余两组高(P < 0.05)，见表1。

剩余牙槽嵴的相对高度值：术后3周时，实验组、对照组非拔牙侧与拔牙侧剩余牙槽嵴的差值小于空白组(P < 0.05)；术后6周时，实验组、对照组非拔牙侧与拔牙侧剩余牙槽嵴的差值均小于空白组(P < 0.05)，且实验组小于对照组(P < 0.05)；术后9周时，实验组、对照组非拔牙侧与拔牙侧剩余牙槽嵴的差值小于空白组(P < 0.05)，且实验组小于对照组(P < 0.05)。

2.4 各时间段组织学观察 拔牙后3周，3组牙槽骨均可见新生毛细血管、成骨细胞出现，空白组可见出血及炎性细胞存在，成骨较少；对照组牙槽骨可见少量骨样组织及淋巴细胞；实验组可见新生骨组织的生成，炎性细胞浸润不明显(图4A-C)。拔牙后6周，实验组有较明显新骨生成，有大量成骨细胞出现，炎性细胞浸润不明显；对照组有少量成骨；空白组成骨欠活跃，炎性细胞浸润不明显，有纤维组织生长；实验组相对于其他两组有大量成骨细胞生成(图4D-F)。拔牙后9周，差异性更加明显，实验组有大量新骨生成，成骨活跃；对照组新骨生成，空白组新骨生成不明显，炎性细胞较3，6周已不明显(图4G-I)。

参考文献

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引言

牙拔除后牙槽骨不断吸收^[1]，导致牙槽嵴高度和宽度降低，直接影响了可摘局部义齿、全口义齿及其他类型义齿的修复治疗^[2]。骨形态发生蛋白是转化生长因子β家族中对成骨活性最为肯定的一类因子，2002年7月开始人们将重组人骨形态发生蛋白2应用于脊柱融合。目前骨形态发生蛋白2在颌面外科的研究涉及颌骨缺损修复、预防牙槽嵴萎缩、预防种植体周围炎等。单纯应用重组人骨形态发生蛋白2时稳定性差，体内半衰期短，较快释放，局部应用需较大剂量，而较大剂量应用会导致不良反应，将水凝胶作为载体是解决上述问题的方法之一。壳聚糖基可注射型温度敏感性水凝胶在组织工程中一方面可用作组织支架材料，另一方面也被广泛用作药物缓释支架。可注射性壳聚糖水凝胶在溶液状态下可充分分布到骨和软骨的缺损空间，有利于受损部位形成不规则支架，凝胶固化后能够起到充盈缺损、维持空间、缓释药物和活性因子的作用。纳米壳聚糖与生物细胞结合力较强，具有优良的生物亲和力、抑菌能力、止血功能和稳定的纳米粒子结构，对口腔细菌生长繁殖有一定抑制作用，显示其在口腔领域良好的应用前景。本实验采用纳米壳聚糖其为载体，利用现代药剂学技术加入骨形态发生蛋白等药物，制备一种水凝胶体系，通过注射方法植入拔牙窝，达到早期止血，促进骨质愈合，预防牙槽嵴萎缩的目的，通过X射线、病理观察其对牙周组织及牙槽骨愈合、再生的影响，以期寻找制作方法简单、操作方便、效果明显、适用于临床防止拔牙后牙槽骨萎缩的新型生物材料。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程
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材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：于2013年8至11月在解放军兰州军区总医院动物实验中心完成。

材料：

实验动物：选取6-8周龄清洁级SD大鼠54只，雌雄各半，体质量180-200 g，由解放军兰州军区总医院动物实验科提供，许可证号：SCXK(甘)2009-0004。分笼饲养(6只/笼)，饲养温度(22±2) ℃，光照12/24 h，普通饮食自由饮水。

主要试剂与仪器：纳米壳聚糖(四川广汉恒宇新材料有限公司)；β-甘油磷酸钠(Sigma-Aldrich，美国)；重组人骨形态发生蛋白2(PeproTech，美国)；壳聚糖(浙江金壳生物有限公司)；磁力加热搅拌器(金坛市晶玻实验仪器厂)；医用净化工作台(苏州金燕净化设备有限公司)；高频钼靶扫描仪(Planmed Sophie，芬兰)；Image-Pro Plus图像分析软件(MEDIA CYBERNETICS公司，美国)。

实验方法：

纳米壳聚糖骨形态发生蛋白水凝胶的制备：首先将重组人骨形态发生蛋白2包封于纳米壳聚糖(100 mg/L)，密封，备用。在磁力搅拌下，将56%的β-甘油磷酸钠滴加入2.5%壳聚糖(脱乙酰度> 90%)中^[3]，观察壳聚糖溶液变化，逐渐混浊，继续滴加至溶液呈清亮状态，停止滴加，再加入0.1 mmol/L乙酸调节pH值至7.2，过滤灭菌，密封。在超净台上，将加载重组人骨形态发生蛋白2的纳米壳聚糖溶液按43%比例滴加入所配之上液^[4]。单纯纳米壳聚糖凝胶的制备方法同前，不加载重组人骨形态发生蛋白2。

剩余牙槽嵴吸收动物模型制作与实验分组：将54只SD大鼠随机均分为3组，即实验组、对照组与空白组。在吴哲等^[4]建立大鼠剩余牙槽嵴吸收模型的基础上改进方法，于拔牙前12 d在10%水合氯醛300 mg/kg腹腔注射麻醉下行拔牙前准备。口腔及口周0.5%碘伏消毒，铺单。用持针器唇舌向摇动牙齿，齐龈夹断左侧中切牙牙冠，于拔牙前7，5，3 d重复上述操作。操作后牙齿残冠逐渐向口内方向自然伸长，牙根整体向口内方向移位，利于形成“短根”完整拔除。手术时用探针分离牙龈，用持针器夹持牙齿，唇舌向摇动，松动后沿切牙方向牵引，完整拔除。随后实验组、对照组拔牙窝分别注入纳米壳聚糖骨形态发生蛋白水凝胶、纳米壳聚糖水凝胶，空白组不植入任何材料。术后给予腹腔注射青霉素8×10⁴ U/(只·次)，1次/d，连续3 d。采取普通环境饲养，密切观察。

取材：3组实验大鼠分别于拔牙后3，6，9周处死，每个时间点每组6只。常规麻醉后(水合氯醛，方法如前)，固定于操作台上，常规方法暴露胸腔和心脏，行中性甲醛心脏灌注，处死。完整切取下颌骨，仔细剔除多余软组织，行大体标本观察。而后将完整下颌骨置于40 g/L多聚甲醛固定48 h。

主要观察指标：

牙槽嵴高度测定：行下颌骨高频钼靶软X射线摄影(投照条件：电流28 mA/(mA·s)，电压28 kV，曝光时间0.3 s，物片距：贴标本投照)。获取图像后，使用IPP软件分别测定大鼠拔牙侧(A)和非拔牙侧(B)下颌第一磨牙近中牙槽骨最高点到舌侧下齿槽突之最前上点之间的距离^[5](a-b和a'-b')，得出剩余牙槽嵴的相对长度，比较拔牙侧与非拔牙侧牙槽嵴的相对长度，得到差值(图1)。

组织学观察：40 g/L多聚甲醛固定离体下颌骨48 h，EDTA液脱钙，反复浸洗，常规梯度乙醇脱水，浸蜡包埋，沿唇舌侧将蜡块用组织切片机切成4 μm厚左右切片，常规苏木精-伊红染色，倒置像显微镜观察。

统计学分析：使用SPSS 19.0对计量资料进行方差分析，P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

拔牙后牙槽嵴的保存是为了预防和减少牙槽嵴萎缩和吸收，使牙槽嵴骨量的高度、宽度及密度能满足后期修复的需要^[6]。防止牙槽嵴萎缩是现代口腔医学中的研究热点之一，目前主要的方法有微创拔牙法，膜的覆盖和应用，生长因子及载体，自体骨、异体骨及人工骨移植。对于何种方法或者何种材料才能更为有效地预防拔牙后牙槽嵴萎缩，目前还是难以彻底解决的技术问题，有关研究还在继续研发和开展^[7]。相信随着研究的不断深入，预防拔牙后牙槽嵴的萎缩将不再成为难题。拔牙创愈合是一个复杂的过程，是机体骨组织的一种再生修复，为了促进拔牙创愈合和新骨形成，作者以纳米壳聚糖为载体，加入骨形态发生蛋白等成分制备成凝胶，植入牙槽窝，结果表明效果是明显的，其机制可能与下列因素有关：骨形态发生蛋白作为一种骨生长因子，通过水凝胶载体的缓释可有效刺激成骨反应，新骨的快速形成能使拔牙创区骨质承受一定压力而不发生变形，也可防止无牙区牙槽嵴因受压时间过长所产生的牙槽骨吸收，从而起到防止牙槽嵴吸收的作用。

本实验选择的骨形态发生蛋白2属于转化生长因子β超家族多功能生长因子，是从动物骨骼提取出的第一个因子^[8]，是第一个在体内实验中证明具有诱导成骨活性的蛋白质，是目前研究最充分、成骨活性最强的骨生长因子。骨形态发生蛋白2能促使骨祖细胞分化为成骨细胞，并在诸如碱性磷酸酶、骨钙素等成骨标记的表达中起重要作用^[9]。但重组人骨形态发生蛋白2稳定性差，体内半衰期短，在给药区域被快速代谢，容易引起组织反应^[10]，因此需要适宜的载体，这同时对种子细胞的迁移、增殖和分化具有重要意义^[11-12]。研究表明壳聚糖水凝胶系统是一种较好的载体^[13-14]，水凝胶在溶液状态下可以充盈到骨和软骨缺损的各个角落，能够起到维持空间和缓释活性因子的作用，在组织工程方面有广阔的前景。

目前，对壳聚糖水凝胶研究较为成熟的是壳聚糖β-甘油磷酸钠水凝胶体系，该体系具备温敏性^[15]。将该体系注入体内后有成骨细胞出现，具有较好的诱导成骨效应^[16]，并且无局部和全身不良反应，释药时间明显延长。壳聚糖还具有一个重要的特性，即其内在的抗菌活性。有研究表明，壳聚糖可减少实验诱导金黄色葡萄球菌骨髓炎的感染发生率^[17]。纳米壳聚糖作为纳米技术的产物，除具备壳聚糖的一般特性外，还拥有一些纳米材料的普遍特征，如表面与界面效应、小尺寸效应和量子尺寸效应等，作为载体，其具有药物稳定性强、包封率高、缓释效果好的优点，相比壳聚糖而言温敏性能更好，缓释效果更好^[18]。在本实验中，选择纳米壳聚糖为载体，目的是使其水凝胶系统更好地发挥支架和药物缓释载体作用。本实验在制备纳米壳聚糖水凝胶的基础上加入重组人骨形态发生蛋白2制成成水凝胶，在常温呈流体，具一定的流动性，可较好地充盈于骨质缺损处，在温度达到37.0 ℃时凝固，利用这种性质，可以将药物常温储存于容器中，使用时将其注射入牙槽窝，方便快捷。从大体观察来看，实验组和对照组拔牙后分别注入凝胶，拔牙创的出血缓解，停止，而空白组则需行棉球压迫5 min后才能止血，证明纳米壳聚糖水凝胶具有一定的止血作用。从影像学检查来看，无论是牙槽嵴高度还是拔牙侧与非拔牙侧牙槽嵴高度的差值来看，均具有一定的差异性，实验组优于对照组(P < 0.05)及空白组(P < 0.01)，对照组与空白组比较也具备一定的差异性，但并不显著，表明水凝胶自身的作用是有限的，纳米壳聚糖虽具备一定的成骨诱导活性，但单纯应用有一定的局限性。从病理切片研究中看出，在3周时空白组大鼠牙槽窝内有明显出血，可见中性粒细胞等炎性细胞；对照组炎性浸润较空白组为轻，这和纳米壳聚糖自身的抑菌性能有关；实验组炎性细胞最少，与骨形态发生蛋白的生物相容性有关。术后6周时新生的骨组织有明显的差异性，拔牙后9周实验组有大量新生骨组织，对照组次之，空白组最少。实验表明，纳米壳聚糖骨形态发生蛋白水凝胶可加快牙槽窝的愈合及骨化，从而预防剩余牙槽骨的吸收，今后临床应用前景较广阔。但本实验存在一定不足，对实验动物观测周期不够充分，缺乏骨形成蛋白梯度浓度对成骨效应的观察，应在今后的实验中进一步开展相关内容。

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