2 文献证据综合提炼 Comprehensive evaluation of literatures
2.1 纳入资料基本概况 纳入的文献中，循证医学类2 篇[1-2]，对种植体存留率有较高的论证强度，种植体周围炎流行病学特征研究4篇[3, 6, 12-13]，种植体生物相容性研究5篇[7-11]，种植体周围炎病因学(包括从分子生物学水平探讨种植体周围炎病因)及临床症状研究12篇[3, 14-24]，白细胞介素17及家族相关因子的特性研究3篇[25-27]，白细胞介素17在全身各系统疾病中的表现4篇[28-31]，探讨种植体周围炎与包括白细胞介素17在内的细胞因子之间的关系15篇[19, 22, 33-34, 36-46]，其中涉及动物模型实验文献4 篇[34,41,42,44]，主要动物为狗和鼠，另有临床实验6 篇[31-35, 38]，包括了病例对照研究和随机对照研究，实验标本主要为牙龈组织、龈沟液、唾液和血液等。
2.2 纳入资料的研究结果特征
2.2.1 种植体与周围组织的生物相容性 牙种植体是修复牙齿缺失较为理想的一种修复手段，在临床上主要包括金属及合金、生物陶瓷材料和纳米材料。理想的种植材料应具有良好的生物相容性，无毒性、无刺激性、无致畸性及致突变性，植入颌骨后能够与骨组织形成骨性结合[7]。钛金属是目前口腔种植体中应用最广泛的材料，其表面能形成一层稳定致密的氧化膜，具有良好的理化性能、优良的生物相容性和耐腐蚀性，同时与颌骨能够形成最佳的骨结合[8]。生物陶瓷材料种类和形式较多，其主要成分为羟基磷灰石，有研究表明该材料可以诱导骨内的类骨质早期沉积，并与骨组织紧密结合，可明显缩短种植体的骨结合时间，但是生物陶瓷在强度、弹性、韧性、可塑性等方面仍存在不足，有待深入研究和改 性[9]。20世纪90年代兴起的纳米技术为牙种植材料提供了更为广阔的领域，纳米材料具有的量子效应、小尺寸效应、界面效应和表面效应，使得该材料表现出更加优良的机械性能、力学性能、骨诱导和促进软组织附着性能，纳米技术与种植材料的结合，必将推动口腔种植学的发展[10-11]。
2.2.2 种植体周围炎的定义及其流行病学特征 种植体周围炎是指影响已经形成骨结合并行使功能的种植体周围组织的炎性过程，与种植体周围黏膜炎相比，种植体周围炎不仅涉及到周围软组织的炎症，还可以导致种植体周围支持骨组织不可逆性吸收，破坏已经形成的骨结合，造成种植体的松动、脱落[3, 6]。种植体周围炎的发病率为4%-15%[3]，也有研究者通过文献综述，报道高达28%-56%的受试者和12%-43%的种植体位点存在种植体周围炎[12]，如果不接受治疗，约有4%的种植体将最终脱落[13]。
2.2.3 种植体周围炎的病因和临床表现 研究表明，种植体周围炎与天然牙牙周炎在病因、病理过程、临床表现、治疗等方面均有很多相似之处[14]。种植体周围炎是多因素的感染性疾病，其原因包括菌斑、过载和吸烟等，其中菌斑被认为是种植体周围炎最主要的病原性因素[15-16]。已有大量研究证实，细菌表面抗原、毒素以及代谢产物都可以刺激宿主的机体产生相应细胞因子，尤其是促炎症反应性细胞因子，如白细胞介素、肿瘤坏死因子、前列腺素等均可以造成骨质吸 收[17-21]，进而造成种植体周围组织的水肿、渗出、化脓，探诊出血、探诊深度增加，种植体松动直至脱 落[3, 21]。种植体周围炎病损发生的早期，患者一般没有明显的主观症状，通常是常规复诊时由于探针出血而被发现[23]。值得注意的是，种植体上部修复完成后，咬合创伤等过载导致的应力集中常发生在牙槽嵴顶处，一旦引起牙槽骨的破坏，菌斑造成的感染便更加明显[24]，因此修复体咬合调整与患者菌斑控制对于种植体的维护都是至关重要的。
虽然种植体周围炎与天然牙牙周病有很多共同点，但前者却相对更容易发生，这是因为天然牙的生物学宽度包括结合上皮和牙槽嵴顶上方的结缔组织，结缔组织中多组纤维会穿入牙骨质中，形成了生理性的屏障，抵挡细菌、异物的入侵，然而，与天然牙不同的是，骨结合种植体虽然有类似的结合上皮结构，但是结缔组织中却没有嵌入种植体的纤维，只有平行于种植体表面的纤维以及环形纤维，成纤维细胞也较少，反而胶原成分较多，因此形成的生理性屏障并不如天然牙强大，这就决定了种植体周围粘膜炎发生时，细菌及其产物更容易侵犯下方的骨组织，骨吸收的可能性大大提高[24]。
2.2.4 白细胞介素17 白细胞介素17是目前已发现的30余种白细胞介素之一，十几年前被国外科学家首次克隆和描述[25-26]，此后，作为独立于Th1/Th2的新路径，白细胞介素17家族及其来源细胞受到了广泛关注。白细胞介素17主要由CD4+ T细胞分泌，这种T细胞被称为Th17细胞，该家族包括6个成员的配体(白细胞介素17A-白细胞介素17F)和5个受体(白细胞介素17受体A-白细胞介素17受体D和SEF)。白细胞介素17可以促进T细胞的激活和刺激上皮细胞、内皮细胞、成纤维细胞、成骨细胞等产生多种细胞因子如白细胞介素6、白细胞介素8、粒细胞-巨噬细胞刺激因子(GM-CSF)和化学增活素及细胞黏附分子1 (cellular adhesion molecule 1，CAM-1)，从而在炎症早期导致炎症的产生并放大炎症的反应。另外，白细胞介素17在中性粒细胞募集及粒细胞形成过程也发挥了重要作用[27]。
白细胞介素17家族在全身各个系统的慢性炎症和自身免疫紊乱中都有过高的表达，如肠道疾病、风湿性关节炎、全身性硬皮病等[28]。李永忠等[29]通过提取膝关节骨关节炎患者关节软骨及滑膜组织中的mRNA，同时构建人的白细胞介素17受体表达缺损的细胞模型，证明白细胞介素17在肿瘤坏死因子α的协同下，调节诱导性一氧化氮合酶的表达，影响骨关节炎的病变程度，谢庆云等[30]运用酶联免疫吸附测定检测类风湿性关节炎患者血清中白细胞介素17的表达，发现明显高于对照组白细胞介素17的表达水平，而且类风湿性关节炎活动期，白细胞介素17表达显著高于稳定期。同时，在牙龈炎和牙周炎的病理过程中，白细胞介素17的水平也有明显增高[31]，由此提示，白细胞介素17与种植体周围炎之间可能存在一定联系。
2.2.5 种植体周围炎与白细胞介素17的关系探讨 早在1992年，Perala等就提出种植体表面惰性材料刺激免疫细胞分泌白细胞介素等细胞因子，过于强烈的免疫和炎症反应将引起种植体周围的骨吸收[19]。Mombeli等[32]于1994年首次提出种植体的失败可能与微生物有关系，因为成功的种植体周围以球菌为主，而失败种植体周围螺旋体的数量明显增加。几年以后，有研究者发现，螺旋菌和G-杆菌是种植体周围炎龈下菌斑的主要组成部 分[33]。这些微生物及其破坏性的产物刺激种植体周围组织产生包括白细胞介素17在内的促炎症性的细胞因子，破坏上皮以及连接组织的细胞。另外，体外实验证实，白细胞介素17作为破骨细胞激活因子，在白细胞介素23的协同下，促进炎性诱导的骨吸收[34]，同时，Vernal收集了16位慢性牙周炎患者的龈沟液进行酶标记免疫吸附测定试验，发现白细胞介素17的含量显著高于牙周健康的对照组，对牙龈细胞培养得到培养物上清液，检测白细胞介素17也得到同样的结果，提出白细胞介素17可能促进天然牙牙周病进程中的骨吸收[35]，鉴于牙周炎与种植体周围炎的相似之处，其在种植体周围炎中的骨破坏作用也不容忽视。
白细胞介素17表达水平与种植体周围炎的正相关性：细胞因子是最重要的炎症调节递质，在种植体周围炎发生时也不例外。国外多位学者的临床研究结果一致表明白细胞介素17与种植体周围炎的发生发展有着密不可分的关系。Viviane和同事们发现患有种植体周围炎后，种植体周围龈沟液中白细胞介素17水平增加，与种植体周围健康的患者相比有显著的统计学差异，而实验组与对照组之间白细胞介素6，白细胞介素8，白细胞介素10的表达水平并没有明显差异，他们还指出白细胞介素17可以诱导其他炎症因子的分泌、促进了种植体周围炎患者骨吸收的病理过程[36]。Darabi等[37]通过对42例患者口内行使功能1年后的种植体进行病例对照研究也得到了类似的结果，种植体周围炎患者龈沟液中的白细胞介素17水平不仅显著高于种植体周围健康的患者，而且白细胞介素17的水平与探诊深度成正相关。Dellavia等[38]在志愿者上颌缺牙区植入同等直径的种植体，但随机配备不同直径的基台，人为造成0.25-0.85 mm的错配误差，负重4年后取腭侧种植体周围软组织做活检，虽然不同大小的错配误差并没有引起各个组种植体白细胞介素17表达水平的显著差异，但是免疫组化显示白细胞介素17的分布与炎症浸润的区域一致，这提示种植体周围组织的炎症与白细胞介素17等促炎症因子是密不可分的。较新的研究结果发表于2014年1月，巴西学者de Araujo等[39]将探针深度>3 mm、探诊龈缘出血患者作为种植体周围炎组，与探针深度<3 mm、探诊龈缘不出血的健康组比较，局麻下收集部分牙龈边缘组织，组织病理学检测发现种植体周围炎组白细胞介素17和肿瘤坏死因子α表达显著高于对照组，提出这2种细胞因子参与了炎症的过程。
国内研究者也通过相关实验，初步证实了白细胞介素17与种植体周围炎之间的关系。常炜等[40]运用夹心酶联免疫吸附试验对白细胞介素17的表达进行了多组比较，结果显示种植体周围炎患者龈沟液中白细胞介素17的浓度明显高于种植体周围健康组以及牙周健康对照组。高少怀等[41]采用丝线结扎法建立狗的实验性种植体周围炎模型，发现种植体周围龈沟液中白细胞介素17早期就明显增加，高于对照组，并且去除丝线并进行刮治后，种植体周围炎组白细胞介素17水平明显下降，但仍略高于对照组，这说明白细胞介素17在炎症早期就起到了促进炎症发展的作用。
白细胞介素17在种植体周围炎中的骨保护作用：2013年，有研究将老鼠的磨牙牙髓人为暴露并注射常见病原体中间普氏菌、链球菌等，成功构建根尖周炎症、骨吸收病损的模型，检测发现感染7 d后根尖周组织中白细胞介素17含量比未感染组高，感染21 d后，白细胞介素17A受体敲除的小鼠根尖周骨质破坏和脓肿形成比正常小鼠严重，中性粒细胞和巨噬细胞含量、白细胞介素1和巨噬细胞炎性蛋白质2表达水平也较正常小鼠高，这些结果说明白细胞介素17A可能通过抑制中性粒细胞和巨噬细胞的致炎作用，保护根尖周感染引起的骨吸 收[42]。白细胞介素17在牙周病和种植体周围疾病中的作用同样存在争议。有研究于2012年采集血液标本检测白细胞介素17受体的基因表达，发现种植体周围炎患者血液中白细胞介素17受体基因水平与慢性牙周炎和牙周健康患者的差异均无显著性意义，说明白细胞介素17及其受体与慢性牙周炎和种植体周围炎的发病率并没有直接关系[43]。同时，也有研究者发现白细胞介素17有抑制骨吸收的作用，有研究发现白细胞介素17 A基因敲除的小鼠在发生牙龈卟啉单胞菌感染后更容易出现牙槽骨的吸收，由此推测白细胞介素17具有一定的骨保护作用[44]。另外，对于种植体周围早期(行使功能1年以内)骨吸收是否由菌斑、细胞因子等生物学因素引起，也有学者提出了不同的观念。有研究假设了包括手术创伤、咬合过载、种植体周围炎等6种引起骨吸收的因素，通过对文献的回顾和综述，最终提出，通常种植体与周围骨组织结合界面的过大应力以及生物学宽度的扩大是种植体周围早期骨吸收的主要原因，而种植体周围炎只是一种促进因素[45-46]。
