气体信号分子硫化氢调节细胞功能的作用与机制

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.20.029

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (20): 3275-3280.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.20.029

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气体信号分子硫化氢调节细胞功能的作用与机制

王诗军¹，李钰婷²，孙浩林¹，李淳德¹，王天龙²

1北京大学第一医院骨科，北京市 100034；2首都医科大学宣武医院麻醉科，北京市 100000

收稿日期:2013-03-25 出版日期:2014-05-14 发布日期:2014-05-14
通讯作者: 李淳德，教授，博士生导师，北京大学第一医院骨科，北京市 100034 并列通讯作者：王天龙，教授，博士生导师，首都医科大学宣武医院麻醉科，北京市 100000
作者简介:王诗军★，男，1985年生，黑龙江省齐齐哈尔市人，汉族，2012年北京大学毕业，博士，主治医师，主要从事脊柱外科临床与研究。并列第一作者：李钰婷，女，1987年生，陕西省汉中市人，汉族，2012年吉林大学毕业，硕士，医师，主要从事麻醉学研究。
基金资助:
国家自然科学基金面上项目(81071504)；北京自然科学基金项目(7123231)；国家自然科学基金主任基金(81241063)

Effect and mechanism of hydrogen sulfide in regulating cellular functions

Wang Shi-jun¹, Li Yu-ting², Sun Hao-lin¹, Li Chun-de¹, Wang Tian-long²

1Department of Orthopedics, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China; 2Department of Anesthesiology, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100000, China

Received:2013-03-25 Online:2014-05-14 Published:2014-05-14
Contact: Li Chun-de, Professor, Doctoral supervisor, Department of Orthopedics, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China Corresponding author: Wang Tian-long, Professor, Doctoral supervisor, Department of Anesthesiology, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100000, China
About author:Wang Shi-jun, M.D., Attending physician, Department of Orthopedics, Peking University First Hospital, Beijing 100034, China Li Yu-ting, Master, Physician, Department of Anesthesiology, Xuanwu Hospital, Capital Medical University, Beijing 100000, China Wang Shi-jun and Li Yu-ting contributed equally to this work.
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China (General Program), No. 81071504; Natural Science Foundation of Beijing, No. 7123231; the National Natural Science Foundation of China (Chief Program), No. 81241063

摘要/Abstract

摘要：

背景：硫化氢作为第3种气体信号分子在细胞功能调节方面的研究越来越多，但是目前对其认识尚存在一些矛盾之处。
目的：总结硫化氢在细胞功能调节方面的作用机制及其研究进展。
方法：应用计算机检索1990至2013年PubMed数据库，以“hydrogen sulfide,gasotransmitter”为检索关键词进行检索，最终纳入54篇相关进行分析。
结果与结论：很多研究证明硫化氢在细胞功能的调节方面起到重要作用，其在细胞功能调节方面的作用机制较为复杂。传统的信号分子(如激素和神经介质)可通过一系列的级联反应来放大信号进行信号转导，但是气体信号分子可通过转录后修饰胞内靶向蛋白而更迅速的影响细胞代谢。大多数研究表明生理浓度下的硫化氢具有抗氧化、抗炎和抗凋亡的作用。但在炎症和凋亡方面的研究，部分研究却得到了不同的结果，也说明硫化氢对于某些细胞功能的调节可能存在双重性，因此对其作用机制的研究有待进一步加强。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

关键词: 组织构建, 组织工程, 胱硫醚-β-合成酶, 胱硫醚-γ-裂解酶, 硫化氢, 炎症, 凋亡, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: There are an increasing number of studies addressing hydrogen sulfide as the third gaseous signal molecule, to regulate cellular function, but some contradictions emerge.
OBJECTIVE: To summarize the mechanism of hydrogen sulfide regulating cell function based on the current researches.
METHODS: A computer-based online search of the PubMed database (from 1990 to 2013) was performed, with the key words of “hydrogen sulfide, gasotransmitter” in English. Finally 54 related articles were included in the result analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Accumulating evidence has highlighted the contribution of hydrogen sulfide on regulating cell function, and the underlying mechanism is very complex. Traditional signal molecule (such as estrogen and neuromediators) may amplify the signals for signal transduction through a series of cascade reaction, but the gaseous signal molecule promotes cell metabolism through the post-transcriptional modification of intracellular target protein. The majority of studies indicate that hydrogen sulfide plays an antioxidant, anti-inflammatory and anti-apoptotic role in the physiological concentration, but there are some contradictions in terms of inflammation and apoptosis research. Therefore, further study on the mechanism of hydrogen sulfide should be implemented.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

全文链接：

Key words: hydrogen sulfide, cystathionine-β-synthase, cystathionine-γ-lyase, inflammation, apoptosis

中图分类号:

R318

王诗军，李钰婷，孙浩林，李淳德，王天龙. 气体信号分子硫化氢调节细胞功能的作用与机制[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(20): 3275-3280.

Wang Shi-jun, Li Yu-ting, Sun Hao-lin, Li Chun-de, Wang Tian-long. Effect and mechanism of hydrogen sulfide in regulating cellular functions[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(20): 3275-3280.

图/表（结果） 1

2.1 硫化氢的生成及硫化氢合成酶的代谢在哺乳动物体内，内源性硫化氢的产生主要是靠两种内源性合成酶，包括胱硫醚-β-合成酶﹑胱硫醚-γ-裂解酶^[10]。硫化氢主要是由半胱氨酸代谢产生的，半胱氨酸是由蛋氨酸代谢生成，但同时还生成同型半胱氨酸，同型半胱氨酸在胱硫醚-β-合成酶和胱硫醚-γ-裂解酶催化作用下与丝氨酸结合，生成胱硫醚，后者进一步分解为半胱氨酸和α-丙酮酸和硫化氢。胱硫醚-β-合成酶和胱硫醚-γ-裂解酶需要依赖磷酸吡多醛5’-磷酸作为辅酶。炔丙基甘氨酸(Propargylglycine，PPG)为胱硫醚- γ-裂解酶抑制剂，可以降低硫化氢生成，钙离子/钙调蛋白激活后可促使胱硫醚-γ-裂解酶生成更多硫化氢^[11]。硫化氢代谢途径见图1。胱硫醚-β-合成酶和胱硫醚-γ-裂解酶进化高度保守，它们在细菌内的序列与哺乳动物相似。有研究表明广谱抗生素应用时，硫化氢可以提高细菌存活率，敲除硫化氢合成酶基因的细菌更容易被抗生素杀死^[12]。细菌

甚至可以利用硫化氢产生能量，尽管人类是依赖氧气产生ATP，但小鼠平滑肌细胞在缺氧状态下，胱硫醚-γ-裂解酶可从胞浆内转位到线粒体内，增加线粒体内硫化氢产量从而使ATP产量增多并降低能量消耗^[13]。人类结肠腺癌细胞线粒体可以利用在毒性浓度以下的微摩尔级别的硫化氢作为能量物质^[14]。

硫化氢可通过3条途径降解：①在线粒体内被氧化成硫代硫酸盐，进而转换为亚硫酸盐和硫酸盐^[15]。②在胞浆内通过甲基化成为二甲硫醚^[15]。③与一氧化氮及一氧化碳相似，硫化氢也可以与含铁血红素结合而降解，这是3种气体信号分子共同的降解途径^[16]。

2.2 硫化氢在巯基化-蛋白质转录后修饰中的作用硫化氢对于蛋白质的巯基化作用广泛，属于一种蛋白的转录后修饰，硫化氢可以通过巯基化作用调节细胞功能。鼠肝内蛋白10%-25%以这种形式存在，而只有1%-2%以亚硝基化存在^[17-18]，巯基化作用在体内更为广泛。硫化氢可以通过与半胱氨酸的-SH基团连接形成-SSH基对靶向蛋白进行巯基化反应，降低了蛋白的酸度系数(pKa值)而产生更大的反应活性，这一过程可与一氧化氮对靶向蛋白的亚硝基化作用相拮抗。巯基化反应与亚硝基化反应作用方式不同，巯基化反应往往是增加靶向蛋白的活性，而亚硝基化往往是减低靶向蛋白的活性。大多数时候一氧化氮与半胱氨酸具有反应活性的-SH基团结合产生蛋白的亚硝基化反应而使其活性减低^[19]。

甘油醛-3-磷酸脱氢酶巯基化后，其反应活性可增加7倍。尽管在胱硫醚-γ-裂解酶蛋白基因敲除小鼠的肝脏提取物中的甘油醛-3-磷酸脱氢酶总量未变，但其活性下降了25%-30%。与一氧化氮及一氧化碳不同，硫化氢不通过激活鸟甘酸环化酶机制起作用^[20-21]。

2.3 硫化氢在氧化应激中的作用氧化应激是指在机体受到有害刺激后，体内氧化还原作用失去平衡，体内如活性氧自由基及活性氮自由基等高活性分子产生过多而未被及时清除，从而对机体的DNA、蛋白质、脂质、细胞膜产生损伤从而导致组织损伤。活性氧自由基包括超氧阴离子(O^2-)﹑羟自由基(OH)﹑过氧化氢(H₂O₂)等；活性氮自由基包括一氧化氮﹑二氧化氮和过氧化亚硝酸盐(ONOO^-)等。不仅在高氧环境下可以引起氧化应激，在缺氧时同样可以引起活性氧的产生增加。由于缺氧，循环中黄嘌呤氧化酶被激活，在复氧过程中，新激活的黄嘌呤氧化酶利用次黄嘌呤和氧分子产生自由基与氧化剂，如过氧化氢、超氧阴离子等。这些内源性的活性氧类物质不断的产生，当超过了细胞抗氧化剂清除它们的能力时，就会对机体组织产生损伤。

硫化氢可通过拮抗细胞色素C氧化酶而影响线粒体内氧化磷酸化过程^[3-4]，这说明硫化氢可能对细胞内氧消耗起调节作用^[4^，^22-23]。硫化氢的SH基团可使二硫键还原并清除自由基，这使得硫化氢具有抗氧化的生物学作用，进而对细胞起保护作用^[24-26]。Kimura等^[25^，^27-28]报道硫化氢可以通过提高还原型谷胱甘肽的水平而保护原代培养的神经元细胞，之后其报道硫化氢可以通过打开ATP敏感的钾通道和氯离子通道而起细胞保护作用，而最近其报道硫化氢可以增加线粒体内还原型谷胱甘肽浓度并且抑制氧化应激。

硫化氢起抗氧化作用是通过其自身的还原活性还是通过其激活内源性的防御系统还是两者兼而有之，还需要进一步的研究证实。

2.4 硫化氢在细胞凋亡中的作用细胞凋亡一词来源于希腊文，愿意是指像秋天的树叶一样落下。凋亡是一个形态学术语，用以区分与坏死细胞形态学上的不同。各种细胞发生凋亡的形态改变是类似的，表现为正常细胞群体中单个或小堆细胞死亡，凋亡细胞与周围细胞分离，细胞皱缩，核染色体浓缩并呈新月状聚集在核膜下，胞浆嗜酸性增加，最终形成多个凋亡小体，周围组织无炎症反应。作为细胞死亡的主要方式之一，细胞凋亡在多种组织和器官发育的特定阶段及各种组织的生长调节和自身免疫反应细胞的清除中发挥重要的作用，从而维持多细胞物体的内环境稳定。另一方面，细胞凋亡的异常与许多疾病，包括肿瘤、自身免疫性疾病及退行性疾病等的发生和发展有密切关系。

目前已经证实硫化氢在调节细胞凋亡方面具有双重作用。高浓度硫化氢的毒性作用是因为它可以通过阻断细胞色素C氧化酶而抑制线粒体呼吸，从而造成细胞死亡。高浓度的硫化氢供体(如Na₂S及NaHS等)可产生细胞毒性作用，具体机制包括：自由基形成﹑谷胱甘肽减少﹑细胞内铁释放﹑通过死亡受体途径及线粒体途径的促凋亡作用^[29-30]。低浓度的硫化氢供体对细胞起促凋亡还是抗凋亡作用尚存在争议，一些作者认为其可起抗凋亡作用^[31-34]，一些作者认为起促凋亡作用^[35-37]，这些不同取决于细胞类型不同以及实验条件不同。

1994年Fernandez-Alnemri等在BenBank表达序列标记(expression sequence tag, EST)数据库中找到一段ICE/CED-3活性中心同源的序列，用它合成探针后，筛选人Jurkat T淋巴细胞cDNA文库，从中克隆到一种新基因，因其编码相对分子质量为32 000的半胱氨酸蛋白酶而称之为CPP32(cysteine protease protein)。随后，其他学者独立地将这一蛋白基因克隆出来，并分别命名为prICE、apopain(凋亡素)和Yama(印度传说中的死亡之神)。1996年这种蛋白酶被命名为Caspase-3。现在一般认为Caspase-3是细胞凋亡过程中最主要的终末剪切酶，也是CTL细胞杀伤机制的重要组成部分。

Caspase-3在细胞凋亡中起着不可替代的作用，其最主要的水解底物是多聚(ADP-核糖)聚合酶PARP

(poly(ADP-ribose) polymerase)，该酶与DNA修复、基因完整性监护有关。PARP被催化裂解后，不能发挥正常功能。结果使受PARP负调控影响的Ca²⁺/Mg²⁺依赖性核酸内切酶的活性增高，裂解核小体间的DNA，引起细胞凋亡。

硫化氢供体可以通过抑制Caspase 3剪切PARP从而起到抑制凋亡的作用，从而对心肌在缺血再灌注损伤过程中起保护作用^[1]。最近的研究发现肿瘤坏死因子α可以通过促进转录因子SP1结合在胱硫醚-γ-裂解酶基因增强子上而提高胱硫醚-γ-裂解酶蛋白表达水平进而促进硫化氢合成，硫化氢通过与核因子κB的p65亚单位发生巯基化反应而促进核因子κB与共活化核糖体蛋白S3结合促进下游抗凋亡基因的表达而起到抗凋亡作用^[38]。

2.5 硫化氢在炎症中的作用目前，硫化氢在炎症中的作用是研究热点，一些文献表明其具有抗炎作用，但其抗炎机制尚不完全清楚。发生炎症时，首先出现淋巴细胞粘附于血管内皮，然后向组织内迁移。在角叉藻聚糖诱导的淋巴细胞浸润及爪水肿模型中，硫化氢合成酶胱硫醚-γ-裂解酶拮抗剂可明显增加淋巴细胞-内皮细胞黏附，而硫化氢供体却可明显抑制淋巴细胞与内皮细胞黏附而起到抗炎作用^[39]。

在鼠结肠炎模型中，硫化氢供体可减轻其炎症反应^[40]。Wallace等^[41]认为硫化氢可以通过抑制胃肠道黏膜前列腺素合成而减轻由非甾体类抗炎药物引起的胃肠黏膜损伤。Spiller等^[42]发现硫化氢可促进中性粒细胞向肺感染部位迁移，并通过KATP通道依赖的机制提高严重菌血症小鼠的存活率。

硫化氢在炎症中的作用尚存在争议，这可能与给予的硫化氢供体类型﹑浓度及疾病模型的不同有关，目前多项研究表明释放硫化氢的药物可起到抗炎治疗作用^[43]。例如释放硫化氢的双氯芬酸衍生物已被用为抗炎药物^[44]，释放硫化氢的5-氨基水杨酸衍生物被证明在炎症性肠病模型中具有镇痛和抗炎作用^[45-46]。

目前，在骨科方面有关硫化氢的报道较少，主要研究集中于关节炎方面。Whiteman等^[47]对类风湿性关节炎﹑骨性关节炎﹑关节正常对照3组患者的血液及膝关节液样本的硫化氢浓度进行测定，结果表明类风湿性关节炎及骨性关节炎患者膝关节液样本硫化氢浓度较关节正常患者高，关节炎患者自身膝关节液样本硫化氢浓度较血液样本高，而对照组无显著性差异^[48]。此研究第一次证明了硫化氢存在于人类关节液内，并且其浓度水平与炎症程度及关节炎患者临床严重程度相关。在角叉藻聚糖引起的大鼠关节滑膜炎模型中，外源性硫化氢具有明显的抗炎作用^[49]。

鼠血浆内硫化物浓度在10-34 μmol/L，当注射内毒素﹑结扎盲肠或穿刺盲肠时，其血浆内硫化物浓度可上升至20-65 μmol/L^[50-51]。也有一些报导硫化氢起促炎作用，在发生败血症时硫化氢可以引起肺损伤^[50]。

目前认为在相对低的生理浓度下硫化氢起抗炎作用，而在高浓度下起促炎作用。而这与一氧化氮在低浓度时起抗炎作用，在高浓度时起促炎作用相似。同时一氧化碳作为一种致命气体，有文献报道给予低浓度的一氧化碳对于缺氧可起到良好效果^[52]。硫化氢起抗炎作用可能是通过清除过氧化亚硝酸盐﹑具有毒性的一氧化氮衍生物及其他氧化物，具体机制有待进一步研究证明。

2.6 硫化氢在动物假死状态中的作用假死状态是一种以能量消耗可逆性减少为特征的冬眠样代谢活动，这可以使无冬眠的物种耐受低温低氧的环境压力^[53-54]。Roth等^[54]研究发现清醒的小鼠吸入低浓度的硫化氢时，可产生浓度依赖性的低代谢率，包括心率下降﹑呼吸频率下降﹑氧消耗下降﹑二氧化碳产量降低，当停止吸入硫化氢后小鼠可以恢复正常生理活动^[5,54]。这一发现可能对于外科手术后及脑卒中的患者有益。

总之，硫化氢及其合成酶在椎间盘的分布及作用的研究仍在进行中，也越来越深入到氧化应激、蛋白转录后修饰、炎症反应以及细胞凋亡方面，这些研究最终都将有助于阐明椎间盘退变的发病机制，对诊断和治疗也都是非常有价值的，需要进一步研究。

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引言

气体就定义而言，是一种不同于固体或液体的物质状态，可以在空间内扩散。硫化氢(H₂S)是一种具有臭鸡蛋气味，可溶于水的无色气体，它可以通过阻断细胞色素C氧化酶抑制线粒体呼吸^[1-4]。300年来，硫化氢从发现起一直被认为是有毒气体。正如一氧化氮和一氧化碳一样，硫化氢具有明显的毒性。

近年来，释放硫化氢的非类固醇类抗炎药以及一些其他的释放硫化氢的药物正被试图应用于治疗疾病。硫化氢还可以使小鼠产生假死状态，使小鼠降低氧消耗，这一发现可能对于外科手术后及卒中的患者有益^[5]。硫化氢可以使新杆状线虫对于热应激耐受，并且可以延长其存活期^[6]。

目前有研究表明大蒜的心血管保护作用是通过在红细胞内使大蒜素衍生的多硫化物代谢产生的硫化氢而起作用^[7]。大量研究表明硫化氢在生理及病理生理方面具有重要作用，可以通过细胞内信号途径调节许多重要细胞功能，目前其被认为是继一氧化氮及一氧化碳以后被发现的第3种内源性气体信号分子^[8-9]。硫化氢可以在由半胱氨酸在胱硫醚-β-合成酶和胱硫醚-γ-裂解酶作用下生成。正如一氧化氮和一氧化碳的研究一样，硫化氢合成酶的发现是硫化氢研究的坚实基础。近20年来，其被认为是继一氧化氮及一氧化碳之后又一具有一定生理功能的气体信号分子，其如何调控细胞功能而又不至导致细胞死亡仍不十分清楚。近年来，人们对于低浓度下的硫化氢的生理及病理生理作用进行了深度研究，尽管其在高浓度下具有毒性。

气体信号分子的发现改变了传统的细胞内信号转导的定义。气体信号分子不能稳定的储存在胞内空泡结构内，而是在需要时被重新合成。硫化氢可以溶于水和血浆，其可以自由通过细胞膜进出细胞到达其作用靶点，而不需要膜表面受体。这就是说其供应不依赖于细胞的胞吐作用，因此其合成酶需要受到格外精细的调节。目前，很多研究工作证明硫化氢在细胞功能的调节方面起到重要作用。传统的信号分子(如激素和神经介质)可通过一系列的级联反应来放大信号进行信号转导，但是气体信号分子可通过转录后修饰胞内靶向蛋白而更迅速的影响细胞代谢。

文章通过回顾总结近年来硫化氢作为气体信号分子的研究进展，主要介绍硫化氢合成酶的代谢及硫化氢在巯基化-蛋白质转录后修饰﹑氧化应激﹑凋亡﹑炎症与假死状态等病理生理过程中的作用及机制。在硫化氢病理生理研究方面，部分研究中表现出很好的安全性并进行了其前体药物研究，但又有部分研究得到了不同的结论，文章总结分析了以往不同研究的矛盾所在。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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气体信号分子硫化氢调节细胞功能的作用与机制

Effect and mechanism of hydrogen sulfide in regulating cellular functions

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