中药淫羊藿苷干预人工关节磨损微粒诱导的骨溶解

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2014.17.001

中国组织工程研究 ›› 2014, Vol. 18 ›› Issue (17): 2625-2631.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2014.17.001

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中药淫羊藿苷干预人工关节磨损微粒诱导的骨溶解

王俊¹，朱旭日¹，张超¹，沈计荣^1，2，杜斌^1，2

1南京中医药大学第一临床医学院，江苏省南京市 210029
2江苏省中医院骨科，江苏省南京市 210029

修回日期:2014-03-07 出版日期:2014-04-23 发布日期:2014-04-23
通讯作者: 杜斌，主任医师，教授，硕士生导师，南京中医药大学第一临床医学院，江苏省南京市 210029；江苏省中医院骨科，江苏省南京市 210029
作者简介:王俊，男，1989年生，江苏省江阴市人，汉族，南京中医药大学2007级7年制中医骨伤科学硕士研究生，主要从事人工关节松动基础与临床研究。
基金资助:
江苏省人社厅留学归国人员科技启动基金(2010-16)

Icariin intervenes wear particles-induced osteolysis

Wang Jun¹, Zhu Xu-ri¹, Zhang Chao¹, Shen Ji-rong^{1, 2}, Du Bin^{1, 2}

1First Clinical Medical School, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
2Department of Orthopedics, Jiangsu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China

Revised:2014-03-07 Online:2014-04-23 Published:2014-04-23
Contact: Du Bin, Chief physician, Professor, Master’s supervisor, First Clinical Medical School, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China; Department of Orthopedics, Jiangsu Province Hospital of Traditional Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
About author:Wang Jun, Master, First Clinical Medical School, Nanjing University of Chinese Medicine, Nanjing 210029, Jiangsu Province, China
Supported by:
the Jiangsu Provincial Department of Demography and Society Science and Technology Initial Project for the Returned Chinese Students, No. 2010-16

摘要/Abstract

摘要：

背景：人工关节周围产生骨溶解是关节松动失败的重要原因，各国学者都在寻求一种能有效抑制骨溶解反应的药物，以减少假体松动的发生。
目的：观察不同剂量淫羊藿苷干预人工关节磨损微粒诱导骨溶解的效果。
方法：将钛合金及骨水泥磨损微粒制成的混悬液分别置入清洁小鼠颅盖骨进行骨溶解建模后，空白组滴入生理盐水到颅盖骨中，药物干预组给予不同浓度的淫羊藿苷(剂量分别为30，60，120 mg/kg)灌胃，每日1次。建模2周后处死小鼠，在显微镜下观察小鼠颅盖骨的结构。经苏木精-伊红染色和免疫组化分析计算破骨细胞数量和小鼠颅盖骨溶解面积的变化。
结果与结论：与空白组比较，钛合金微粒和骨水泥微粒建模后的小鼠颅盖骨切片上的骨溶解陷窝数量及破骨细胞数明显增加，图像分析骨溶解陷窝面积也增大(P < 0.05)。淫羊藿苷干预后骨溶解面积减小及破骨细胞数量减少 (P < 0.05)，以120 mg/kg灌胃组最为显著，其次是60 mg/kg，30 mg/kg。结果可见钛磨损微粒和骨水泥磨损微粒能促进破骨细胞的增殖，诱导骨溶解；淫羊藿苷能抑制磨损微粒诱导的破骨细胞形成，从而抑制骨溶解。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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关键词: 植入物, 人工假体, 淫羊藿苷, 骨水泥微粒, 钛微粒, 破骨细胞, 骨溶解, 人工关节

Abstract:

BACKGROUND: Osteolysis surrounding artificial joints is the main reason for the failure of joint loosening. Scholars all over the world are seeking an effective drug to inhibit osteolysis so as to reduce the occurrence of prosthetic loosening.
OBJECTIVE: To observe the effects of different doses of icariin on osteolysis induced by wear particles.
METHODS: The wear debris (Ti alloy and bone cement) was put into mouse cranium to create mouse models of calvarial osteolysis. Physiological saline was dropped in the cranium in the blank group. Different concentrations of icariin (30, 60 and 120 mg/kg) were given in the drug intervention group, by intragastric administration, once a day. At 2 weeks after model induction, mice were sacrificed. The structure of mouse cranium was observed under a microscope. Hematoxylin-eosin staining and immunohistochemical staining were performed. The number of osteoclasts and the changes in the calvarial osteolysis area of mice after intervention were calculated.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with the blank group, the number of absorption pits of bone slices that were stimulated by wear debris (Ti alloy and bone cement) and the number of osteoclasts were significantly increased, and absorption pits area was also bigger (P < 0.05). After intervention with icariin, osteolysis area and the number of osteoclasts became less (P < 0.05), especially in the 120 mg/kg gavage group, followed by 60 mg/kg and 30 mg/kg. Results suggested that Ti particles and bone cement particles can promote osteoclast proliferation and osteolysis. Icariin can suppress the formation of osteoclasts induced by particles, resulting in inhibiting osteolysis.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

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Key words: joint prosthesis, bone resorption, osteoclasts, titanium, polymethyl methacrylate, epimedium

中图分类号:

R318

王俊，朱旭日，张超，沈计荣，杜斌. 中药淫羊藿苷干预人工关节磨损微粒诱导的骨溶解[J]. 中国组织工程研究, 2014, 18(17): 2625-2631.

Wang Jun, Zhu Xu-ri, Zhang Chao, Shen Ji-rong, Du Bin. Icariin intervenes wear particles-induced osteolysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2014, 18(17): 2625-2631.

图/表（结果） 6

2.1 实验动物数量分析 在小鼠颅盖骨造模时，有3只小鼠因麻醉过量致死，及时补充3只小鼠重新造模。在整个观察期间，所有动物均健康存活，未发生术后感染及药物过敏反应。

2.2 颅盖骨大体形态观察 钛合金颗粒和骨水泥颗粒置入小鼠颅盖骨后14 d，按无菌操作完整取出1.0 cm×1.0 cm大小的颅盖骨，从颅盖骨模型的大体标本可以看到钛(Ti)微粒、骨水泥微粒造模后出现明显骨溶解(图1)。

在40倍倒置荧光显微镜下观察模型组出现大量陷窝，周围有少量组织增生。空白组没有出现明显的吸收陷窝。经不同剂量淫羊藿苷干预处理后的颅盖骨这种骨陷窝随灌胃剂量增大而减少(图2)。

2.3 苏木精-伊红染色观察颅骨骨溶解面积 标本经苏木精-伊红染色处理后，照片用Nikon Eclipse80i显微镜，于×100条件下拍摄。空白组(图3A)小鼠卤盖骨骨质结构基本正常，仅见极小部分骨溶解。钛合金微粒组(图3B)和骨水泥微粒组(图3F)颅骨骨质变薄，纤维组织增生，显微镜下见骨组织中部分区域出现基质崩解，死骨形成，纤维组织增生，表现为骨溶解坏死。经过不同剂量淫羊藿干预后，骨溶解坏死面积相对变小，分布相对不集中，并随淫羊藿苷灌胃剂量加大而越加明显(图3C-E，G-I)。通过Image Pro Plus 5.0(Media Cybernetics，USA)软件选择骨溶解坏死的区域并计算出骨溶解坏死面积。淫羊藿苷30 mg/kg组与模型组对比颅骨溶解面积无明显差异(P > 0.05)，而60，120 mg/kg淫羊藿苷组与模型组对比颅骨溶解面积明显减小(P < 0.01)，见图4。

2.4 免疫组化观察破骨细胞数量 植入颗粒后，在实验区域诱发破骨细胞的生成，给予淫羊藿苷治疗后，破骨细胞的生成被抑制(图5)。空白组未见明显破骨细胞，钛合金微粒组为(9.2±2.3)个，钛合金微粒+30 mg/kg淫羊藿苷组为(8.2±1.1)个，钛合金微粒+60 mg/kg 淫羊藿苷组为(6.1± 1.9)个，钛合金微粒+120 mg/kg淫羊藿苷组为(3.10±0.89)个。钛合金微粒组的破骨细胞数多于空白组(P < 0.001)；与钛合金微粒组相比，钛合金+30 mg/kg淫羊藿苷组、钛合金+60 mg/kg 淫羊藿苷组、钛合金+120 mg/kg 淫羊藿苷组的破骨细胞生成均不同程度受到抑制(P < 0.001)。骨水泥微粒组破骨细胞数为(11.2±2.3)个，骨水泥+30 mg/kg淫羊藿苷组为(8.6±1.7)个，骨水泥+60 mg/kg 淫羊藿苷组为(7.3±1.9)个。骨水泥+120 mg/kg 淫羊藿苷组为(4.7±1.1)个。与空白组相比，骨水泥颗粒可以诱发骨溶解(P < 0.001)，而淫羊藿苷治疗可以抑制骨水泥颗粒诱发破骨细胞生成(P < 0.001)，见图6。

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引言

假体无菌性松动是人工关节置换失败的主要原因，而人工关节磨损产生的磨损颗粒能诱导假体周围组织产生一系列生物学反应从而导致假体周围的骨溶解，被认为是引起无菌性松动的重要原因^[1-3]。近年来通过动物实验、细胞培养、免疫组化和分子生物学技术，对假体周围组织构成、细胞及其分泌细胞因子进行分析，认为由假体磨损产生了微粒，磨损颗粒可以刺激巨噬细胞产生白细胞介素1β、白细胞介素6、肿瘤坏死因子α等细胞因子，这些因子对于破骨细胞的发生、分化和成熟有重要的作用^[4-6]，是骨溶解发生的主要原因，而骨溶解是最终导致人工关节无菌性松动的病理基础。

二膦酸盐能抑制骨吸收，具有较强的抗破骨细胞活性的特征，临床和基础研究证明二膦酸盐类药物在防治关节无菌性松动上有不同程度的作用^[7-9]。但长期使用二磷酸盐类药物会产生各种严重的毒副作用，如颌骨坏死、胃肠功能紊乱、全身骨软化等，而且很难结合个体提供适当的剂量，用药的时间长短也不确定，这无疑限制了它们的使用，因此还需进一步探索，有必要继续寻找其他有效药物。

淫羊藿苷是中国传统的补肾壮骨中药淫羊藿的主要成分之一，具有“补肝肾，强筋骨”的作用，其来源广泛，价格低廉，制剂方便，不良反应少。近代对淫羊藿作了大量的研究，发现该药具有雄激素样作用，能促进骨髓细胞DNA合成，促进骨组织蛋白质合成及促进成骨细胞生长等作用，临床上经常与其他药物一起治疗骨质疏松症，具有很强的抗骨质疏松作用^[10-16]。另有研究表明淫羊藿不但可诱导破骨细胞凋亡，抑制骨吸收，减少骨量丢失^[17-27]，同时可促进体外成骨细胞增殖及分化成熟^[28-30]。本实验通过建立磨损微粒诱导骨吸收的动物模型，观察淫羊藿苷防治人工关节无菌性松动的可行性。

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材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：于2013-04-06在中国药科大学生命科学院实验室完成。

材料：

实验动物：8周龄清洁雄性小鼠54只，体质量20-23 g，由南京江宁区青龙山动物繁殖场提供。

实验方法：

小鼠颅盖骨模型的制作^[31]：8周龄雄性清洁小鼠，2%水合氯醛(15 mg/kg)腹腔注射麻醉，剪去少许颅顶毛发，0.5%的碘伏拭擦消毒。沿颅顶矢状中线切开，显露 1.0 cm×1.0 cm大小，完整剥离骨膜，显露颅骨。将微粒混悬液吸打均匀后，立即用1 mL刻度吸管吸入少许，滴入1滴(约1/20 mL)到颅盖骨中。
实验分组及处理：54只清洁小鼠造模后，随机分为9组进行对照研究。造模各组将干预物(钛合金微粒，骨水泥微粒)置入小鼠颅盖骨中，空白组滴入1滴(约1/20 mL)生理盐水到颅盖骨中，药物干预各组动物每日经口腔打入不同剂量的淫羊藿苷(30，60，120 mg/kg)，紧密缝合骨膜和皮肤。饲养2周后处死小鼠，进行各指标检测。

主要观察指标：

大体观察：在造模2周后拉颈处死小鼠，取出颅骨，注意不要撕裂颅盖骨骨缝。去掉表面的皮肤及颅骨下面的脑组织，在肉眼和40倍倒置生物荧光显微镜下观察颅盖骨的结构改变。

组织学观察：取小鼠颅盖骨组织1.0 cm×1.0 cm，体积分数为10%中性甲醛固定，固定24 h后，取小鼠颅盖骨，逐级乙醇脱水，二甲苯透明、浸蜡，石蜡包埋，常规切片 7 μm。

苏木精-伊红染色：每个标本对5张连续切片进行苏木精-伊红染色。照片用Nikon Eclipse80i显微镜，于100×1条件下拍摄。使用Image Pro Plus 5.0(Media Cybernetics，USA)软件选择并计算骨溶解坏死面积。

免疫组化分析：标本切片后使用快速免疫组化MaxVision^TM试剂盒定量标本中CD68阳性细胞数量。CD68为骨组织中破骨细胞特异性标志蛋白，定位于细胞浆，以细胞浆着色呈棕黄色为阳性细胞即破骨细胞。每个标本在显微镜下随机选取5个高倍视野对破骨细胞进行计数，取平均值。

统计学分析：多组纵向数据等级指标及实验主要定量指标采用One-Way ANOAY方差分析，两组间比较采用LSD及S-N-K分析。如果Test of Homogeneity of Variances P < 0.05，选择Dunnett-t 检验方法统计。所有统计计算用SPSS 12.0统计分析软件进行，有关检验给出检验统计量及其相对的P 值，用Fisher精确概率法时直接给出P值。P ≤ 0.05为差异有显著性意义，P ≤ 0.01为差异有非常显著性意义。

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讨论

人工关节置换因能有效的缓解疼痛和提高关节的功能，已成为治疗严重关节疾病的主要手段。在短期和中期随访中，髋关节置换的成功率相当高。长期随访的结果显示，髋关节置换后10年有20%的患者有放射学松动的表现^[32]，松动可继续发展从而导致人工关节置换失败。人工关节部件磨擦生成的磨损颗粒在局部引起持续的生物反应被认为是导致假体周围骨溶解和假体无菌性松动的主要原因。

关节磨损产生的颗粒可以刺激巨噬细胞生成大量的促破骨细胞生成因子如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β、白细胞介素6。磨损颗粒刺激基质细胞和成骨细胞分泌生成单核细胞趋化因子1、RANKL，增加RANKL/骨保护素比例和上调RANKL表达^[33-35]。这有利于诱发破骨细胞的生成，促进假体周围骨溶解吸收，打破正常骨生成和骨吸收之间的平衡。目前已经有研究用药物、基因治疗来抑制磨损颗粒的不良反应，并且取得了一些进展^[35-36]。但与临床应用还有很大距离。以前的研究显示，红霉素可以抑制磨损颗粒诱发的炎性反应^[37]。磨损颗粒刺激巨噬细胞可以引起炎性因子的表达并分泌到培养基中，这种含有炎性因子的培养基与新生小鼠颅骨培养，炎性因子可以启动破骨细胞的活性从而引起钙的释放。而给予中药淫羊藿苷治疗可以抑制破骨细胞的活性，从而抑制骨溶解。

将磨损颗粒注射到气囊中，可以诱发明显的炎症反应，给予红霉素可以抑制炎症反应和骨溶解^[38]。小鼠体内皮下气囊模型能够比较好的反映软组织对于磨损颗粒的反应，比较容易进行炎性细胞因子分析和软组织反应。但是这个模型对于反映骨溶解破坏不容易作定量测定，因为该模型是将一块没有活力的骨植入到皮下气囊内，没有考虑骨自身的修复能力^[38]。

本实验采用人工关节磨损微粒诱导建立骨溶解模型，观察不同剂量淫羊藿苷对微粒诱导的的骨吸收的干预效果。小鼠颅骨溶解的模型中，骨的破坏可以通过分析颅骨中缝及临近骨破坏区域的面积及该区域内免疫组化染色的破骨细胞数目来进行分析。因为这个模型简单方便，所以有许多学者采用其来研究磨损颗粒诱发的骨溶解。实验结果显示，淫羊藿苷能够有效的抑制钛微粒，骨水泥颗粒诱发的小鼠颅骨中缝骨溶解吸收。在接受淫羊藿苷干预治疗的小鼠中，骨溶解吸收面积随着淫羊藿苷的剂量增大而减小，与单纯植入钛和骨水泥颗粒小鼠相比，骨溶解被明显抑制。在破骨细胞生成分析中，与钛和骨水泥磨损颗粒组相比较，即使低剂量的淫羊藿苷治疗也能有效的抑制磨损颗粒诱发的体内破骨细胞的生成。

机体对于磨损颗粒的反应表现为颗粒植入部位明显的骨溶解吸收和破骨细胞生成的增加。通过口服中药淫羊藿苷，给药后可有效抑制局部磨损颗粒诱发的骨溶解和破骨细胞生成，证实了淫羊藿苷在预防骨吸收，抑制破骨细胞方面有一定作用，且随着药物浓度的增高而作用增强。这意味着淫羊藿苷可能用于抑制或治疗人工关节磨损颗粒诱发的骨溶解，防止无菌性松动的发生，从而可以提高关节假体的使用寿命，维持关节置换手术的长期疗效。在可能的临床运用之前，还需要用大动物做进一步验证和较长时间的观察，以及证明长期运用淫羊藿苷治疗的生物安全性和有效性。

本实验采用了人工关节常见的磨损颗粒骨水泥微粒和钛微粒进行动物造模，选用中药淫羊藿的提取物淫羊藿苷进行干预，骨的破坏可以通过分析颅骨骨破坏区域的面积及该区域免疫组化阳性染色的破骨细胞数目来进行分析，直接的观测到了磨损微粒导致骨吸收的时间、大小、形态并进行了骨吸收面积及破骨细胞定量分析，证实了淫羊藿苷在预防骨吸收，抑制破骨细胞方面有一定作用，且随着药物浓度的增高而作用增强。在本实验中淫羊藿苷 30 mg/kg时作用无显著差异性，淫羊藿苷60 mg/kg、淫羊藿苷120 mg/kg时抑制骨吸收及破骨细胞生成有较强作用。本实验证实为寻求一种新的药物预防骨吸收导致的假体松动提供了一定依据，但用药的合理浓度、用药时间、频率及用药的指征方面还有待进一步研究。

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