不同剂量骨蚀宁胶囊对兔激素性股骨头坏死微循环的影响

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.20.016

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (20): 3723-3729.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.20.016

• 组织构建与中医药 tissue construction and traditional Chinese medicine • 上一篇下一篇

不同剂量骨蚀宁胶囊对兔激素性股骨头坏死微循环的影响

李春峰¹，孙志涛²，周正新³

1安徽省太和中医院，安徽省太和县 236607
2 广州中医药大学，广东省广州市 510405
3 安徽省中医院，安徽省合肥市 230031

收稿日期:2012-10-25 修回日期:2012-11-06 出版日期:2013-05-14 发布日期:2013-05-14
通讯作者: 孙志涛，广州中医药大学在读博士，广州中医药大学，广东省广州市 510405 harrison0611@163.com
作者简介:李春峰★，男，1980年生，安徽省亳州市人，汉族，2009年安徽中医学院毕业，硕士，医师，主要从事股骨头坏死的研究。 907060913@qq.com
基金资助:
安徽省教育厅课题项目(KJ2009B158)。

Effect of Gushining capsule at different doses on the microcirculation of rats with steroid-induced avascular osteonecrosis of the femoral head

Li Chun-feng¹, Sun Zhi-tao², Zhou Zheng-xin³

1 Traditional Chinese Medicine Hospital of Taihe Country, Taihe 236607, Anhui Province, China
2 Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China
3 First Affiliated Hospital, Anhui University of Traditional Chinese Medicine, Hefei 230031, Anhui Province, China

Received:2012-10-25 Revised:2012-11-06 Online:2013-05-14 Published:2013-05-14
Contact: Sun Zhi-tao, Studying for doctorate, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510405, Guangdong Province, China harrison0611@163.com
About author:Li Chun-feng★, Master, Physician, Traditional Chinese Medicine Hospital of Taihe Country, Taihe 236607, Anhui Province, China 907060913@qq.com
Supported by:
Anhui Provincial Education Commission, No. KJ2009B158

摘要/Abstract

摘要：

背景：骨蚀宁胶囊方是安徽中医学院丁锷教授在长期治疗激素诱导股骨头缺血性坏死的临床实践中，根据“结者散之，留者攻之”，“损其有余，补其不足”和“活血、祛瘀、生新”等理论，治疗股骨头缺血性坏死的有效方剂。
目的：观察骨蚀宁胶囊对激素性股骨头坏死模型兔微循环的影响。
方法：随机选取6只新西兰大白兔为正常组，另外90只新西兰大白利用大肠杆菌内毒素加甲强龙的方法成功制备兔激素性股骨头坏死动物模型，兔随机分为骨蚀宁胶囊高、中、低剂量组、模型组和仙灵骨葆对照组进行观察。分别于用药后4，8，12周处死，检测血浆内皮素、一氧化氮及观察血管内皮细胞生长因子、组织病理学的变化。
结果与结论：骨蚀宁胶囊和仙灵骨葆均可升高股骨头坏死模型兔的血管内皮素和NO浓度，且组织病理学观察可见骨蚀宁胶囊治疗组与模型组比较，股骨头坏死明显减轻，血管内皮生长因子表达增强，差异有显著性意义(P < 0.01或P < 0.05)。骨蚀宁胶囊各组间比较，中剂量组差异显著(P < 0.01或P < 0.05)，更接近正常组数据。说明中剂量骨蚀宁胶囊可以有效地改善激素性股骨头坏死的微循环。

关键词: 组织构建, 组织构建与中医药, 激素性股骨头坏死, 骨蚀宁胶囊, 仙灵骨葆胶囊, 内皮素, 一氧化氮, 血管内皮生长因子, 大肠杆菌内毒素, 血管密度, 血管计数, 组织学, 省级基金

Abstract:

BACKGROUND: Gushining capsule is summarized as the effective prescriptions for steroid-induced avascular necrosis of the femoral head, formulated by Professor Ding E from Anhui University of Traditional Chinese Medicine after long-term clinical practice. The main principle of Gushining capsule is to disperse stagnation, reduce the superabundance, supplement the insufficiency, promote blood circulation, remove blood stasis, and engender new blood.
OBJECTIVE: To observe the microcirculation of steroid-induced avascular necrosis of the femoral head in the rabbits after Gushining capsule treatment.
METHODS: Six white rabbits were randomly selected as the normal control group. The model of steroid-induced femoral head avascular necrosis was constructed in 90 rabbits with the modified method using Escherichia coli endotoxin plus methylprednisolone, and model rats were randomly divided into: high-dose group of Gushining capsule, middle-dose group of Gushining capsule, low-dose group of Gushining capsule, model group and Xianlinggubao capsule control group. Rabbits in each group were killed at 4, 8, and 12 weeks after treatment, changes of endothelin, nitrogen monoxidum, vascular endothelial growth factor and histopathology were detected.
RESULTS AND CONCLUSION: Both Gushining capsule and Xianlinggubao capsule could increase endothelin and nitrogen monoxidum concentrations. Histopathological results showed that, compared with the model group, the severity of femoral head necrosis was significantly reduced in the Gushining capsule treatment groups, and vascular endothelial growth factor expression was significantly increased (P < 0.01 or P < 0.05). Among different dose groups of Gushining capsule, the middle-dose group achieved significant differences (P < 0.01 or P < 0.05), which was close to the detection levels in normal control group. Gushining capsules at middle dose can effectively improve the microcirculation status of steroid-induced femoral head necrosis.

Key words: tissue construction, tissue construction and traditional Chinese medicine, steroid-induced femoral head necrosis, Gushining capsule, Xianlinggubao capsule, endothelin, nitrogen monoxidum, vascular endothelial growth factor, Escherichia coli endotoxin, vascular density, vessel count, histology, provincial grants-supported paper

中图分类号:

R318

李春峰，孙志涛，周正新. 不同剂量骨蚀宁胶囊对兔激素性股骨头坏死微循环的影响[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(20): 3723-3729.

Li Chun-feng, Sun Zhi-tao, Zhou Zheng-xin. Effect of Gushining capsule at different doses on the microcirculation of rats with steroid-induced avascular osteonecrosis of the femoral head[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(20): 3723-3729.

图/表（结果） 5

2.1 实验动物数量分析 纳入动物数96只，6只为正常观察，90只进行造模，全部造模成功后共分为5组观察，每组18只，实验过程中无脱落，均进入结果分析。

2.2 苏木精-伊红染色光镜观察 光镜下观察可见，模型组4周后骨细胞呈卵圆形，核膜尚完整，12周时，骨细胞膜完全崩解，内有大量脂肪细胞填充，细胞核外膜尚完整，见图1。仙灵骨葆组12周时，细胞核呈卵圆形，核膜部分受压，核膜和细胞质之间可见一有透亮带核染色质不均匀，有边聚现，见图2。中剂量组12周时，骨细胞形态呈卵圆形，细胞突起在骨小管内，胞浆内细胞器模糊不清，核膜完整，核染色质较深。

2.3 组织形态观察 动物建模后4，8，12周，空骨陷窝率，见表1。毛细血管密度，见表2。软骨下区血管计数，见表3。3项指标比较，模型组与骨蚀宁胶囊组(中、高、低)、仙灵骨葆对照组比较，差异均有显著意义(P < 0.05或P < 0.01)，中剂量组与仙灵骨葆对照组比较，3项指标比较，差异均有显著性意义(P < 0.05)；且中剂量组作用更加明显，骨蚀宁胶囊组各时段比较12周效果最好且随着用药时间延长渐增。

2.4 骨蚀宁胶囊对激素诱导股骨头缺血性坏死血管内皮生长因子、内皮素、NO表达的影响 建模后8，12周，模型组血管内皮生长因子灰度指数与仙灵骨葆对照组、各骨蚀宁胶囊组比较，差异均有显著性意义(P < 0.05或P < 0.01)。骨蚀宁胶囊各组均可改善血管内皮生长因子灰度指数，其中中剂量组作用更加明显，骨蚀宁胶囊组各时段比较12周效果最好且随着用药时间延长效果更加明显，见图4。

建模后8周，骨蚀宁胶囊中剂量组组家兔血浆内皮素浓度显著升高，与各组比较，差异均有显著性意义 (P < 0.05或P < 0.01)，随着激素应用时间的延长，12周时除正常组外，其他各组均显著升高，差异有显著性意义(P < 0.05)；骨蚀宁胶囊组间药物比较，中剂量组作用更加接近正常值，见图5。

模型组家兔血浆NO浓度与各组间比较，差异均有显著性意义(P < 0.05或P < 0.01)，第8周仙灵骨葆对照组比模型组NO浓度升高明显(P < 0.05)，其中模型组NO浓度较第4周降低，第12周模型组家兔血浆NO浓度与骨蚀宁胶囊中剂量组和仙灵骨葆对照组家兔比较，差异有显著性意义(P < 0.01)，且中剂量组作用更加明显，见图6。

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引言

材料方法

设计：随机对照动物实验。

时间及地点：实验于2010年3至12月在安徽医科大学动物实验中心完成。

材料：

实验动物：健康长耳新西兰大白兔96只，8月龄，体质量(2.0±0.5) kg，雌雄兼用，由安徽中医学院实验动物中心提供，许可证号：SYXK(皖) 2007-004，动物自由摄食、饮水，实验过程中对动物的处置符合医学伦理学标准。

实验药品：大肠杆菌内毒素：Sigma公司生产，批号：2010/08；甲强龙：Pfizer公司生产，批号：p10974；中药骨蚀宁胶囊：由安徽中医学院药房提供；仙灵骨葆胶囊：贵州同济堂制药有限公司，批号：090327。

仪器及试剂：光学显微镜：U-SPT型日本奥林巴斯公司生产；721分光光度计：上海湖光科学仪器公司生产；捷达JP-801形态分析系统：江苏省捷达科技发展有限公司；内皮素放免试剂盒由北京东亚免疫技术研究所提供；NO试剂盒由南京建成生物工程研究所提供；VEGF(MAB-243)SP免疫组织化学试剂盒(鼠抗人，福州迈新公司)。

实验方法：

建立激素诱导股骨头缺血性坏死动物模型：随机选取新西兰大白兔6只为正常对照组，余90只按照何伟等^[6]的方法造模，每间隔24 h于兔耳缘静脉注射大肠杆菌内毒素，每次50 µg/kg，共注射2次，并于第2次注射内毒素24 h后腹腔内注射甲强龙20 mg/(kg•d)，连续注射3 d，每次间隔24 h。2周后制备成典型的激素性股骨头坏死动物模型。

动物分组及干预：确认造模成功后，将模型动物随机数字表法均分为5组：骨蚀宁胶囊组(低剂量组、中剂量组、高剂量组)、模型组和仙灵骨葆对照组，每组18只。造模后将各组置于同等条件下喂养，根据实验动物用药换算公式[Db=Da*Rb/Ra*(Wa/Wb)1/3]计算给药量^[7]，低剂量组0.47 g/(kg•d)、中剂量组1.41 g/(kg•d)、高剂量组4.23 g/(kg•d)；对照组药用仙灵骨葆按1.92 g/(kg•d)灌服。将药物用蒸馏水配成药液10 mL灌胃，模型组用生理盐水10 mL灌胃，每日灌胃1次，直到实验终末。

主要观察指标：

组织形态观察：实验动物分别于第4，8，12周取材，麻醉后，先腹主动脉快速取血，然后在恒定压力下向腹主动脉灌注墨汁右旋糖酐溶液20-30 mL，10 min后处死取出双侧股骨头，用生理盐水冲洗后立即放入40 g/L多聚甲醛液固定，0.27 mol/L EDTA-Na2(pH=7.4)脱钙3周，脱钙满意后，石蜡包埋切片，在低倍光镜下观察微血管情况，在目镜微尺下测定10个视野内微血管墨染程度，观察骨骺软骨下骨内骨细胞及骨髓细胞的变化，光镜观察骨细胞坏死病理变化，用空骨陷窝百分数表示，即在100倍放大倍率下，任选10个高倍镜视野，每个视野计数50个骨陷窝，分别数出空骨陷窝数，求出空骨陷窝所占的百分数。

内皮素、NO含量测定：实验动物分别于第4，8，12周行心内穿刺抽取全血标本(n=6)，采血前禁食12 h。取体积分数2%EDTA-Na2抗凝血标本3 mL，3 000 r/min离心20 min，离心半径12.5 cm，取血浆，用放射免疫法测定内皮素Ⅰ活性，在XH-6010r计数仪上进行测定；采用硝酸还原酶法测定NO，应用722分光光度计进行自动比色读数。

血管内皮生长因子免疫组化检测：取出股骨头，用中性甲醛固定，EDTA脱钙，梯度乙醇脱水，石蜡包埋切片，用PBS冲洗3次，EDTA修复，体积分数3%的过氧化氢溶液室温下孵育10 min，一抗，4 ℃过夜，二抗，室温下孵育30 min，AEC显色液显色，显微镜下观察，阳性显色为红色，苏木精复染，0.1%盐酸分化，PBS冲洗返蓝，用水性封固剂封固，每组每次取7-10张切片，每张切片拍1张照片，用Motic Images Advanced 3.1图像分析软件进行分析。

统计学分析：采用SPSS13.0软件进行统计，以x(_)±s为统计量描述，各组间及治疗前后比较用方差分析，P < 0.05或P < 0.01表示差异有显著性意义。

讨论

股骨头缺血性坏死是髋关节的多发病，主要症状是髋关节固定性疼痛、关节活动功能受限，跛行及下肢肌肉萎缩等，随着肾上腺皮质类固醇激素(简称激素)在临床的广泛应用，激素所致股骨头坏死的发病率呈逐年上升趋势，其预后差，致残率高，且发病机制至今尚未明了，主要有脂肪栓塞学说，骨内高压学说，静脉瘀滞学说，骨质疏松学说，血管内凝血学说，但是各家均认为骨内微循环障碍是缺血性骨坏死的病理基础，而导致骨内微循环障碍的主要因素，是微血管的损伤^[8-12]。

1986年刘万林等采用兔静脉注射大肠杆菌内毒素和肌肉注射甲基强的松龙的方法制备成功较为典型的股骨头坏死模型。王泳等^[13]通过使用内毒素+激素建立股骨头坏死的动物，研究发现小剂量内毒素+激素能成功诱导兔股骨头坏死模型，他们认为这种动物模型操作简单，稳定可靠，重复性好，为研究激素性股骨头坏死的发病机制和治疗方法提供了帮助。赵金东等^[14]通过对激素组、激素加马血清组及激素加内毒素组3组不同造模方法的比较，发现在相同的实验条件下，激素加内毒素组造模出现时间最早、坏死效果最明显并且骨陷窝空虚率随时间的延长而增加，本次实验所采用的方法，亦成功制备了股骨头坏死的模型。

骨蚀宁胶囊方是安徽中医学院丁锷教授在长期治疗激素诱导股骨头缺血性坏死的临床实践中，根据“结者散之，留者攻之”，“损其有余，补其不足”和“活血、祛瘀、生新”等理论，研究出来的股骨头缺血性坏死的治疗方案，其基本原则是活血化瘀、补肾壮骨，瘀血期破瘀通络，修复期补肾活血^[15]。研制出中药方剂骨蚀宁胶囊，其方仿四妙勇安汤治疗脱疽之意，用四妙勇安汤，去金银花，重用玄参，另外辅用以蜈蚣、地龙、土鳖虫、全蝎、水蛭五虫所组成的五虫散吞服，因激素属阳毒，且为血栓闭塞，此方恰如其分，而因痹在髋部，去至四肢之末之金银花，虽清热解毒之性略减，但入蜈蚣、地龙、土鳖虫、全虫、水蛭五虫，利用虫类搜剔之性，破血逐瘀，通经活络，活血之性增强^[16]。

此本次实验中，作者观察到模型组动物股骨头出现区域性的墨汁缺乏现象，说明激素在导致股骨头缺血性坏死过程中，血管的损害(包括破裂和栓塞)是一个相当重要的环节。治疗后4周，高剂量组、低剂量组骨小梁细长，结构尚齐整，偶有断裂现象，空骨陷窝较少，骨髓内生血细胞尚丰富，无明显空泡变性，血管壁结构尚正常，软骨下髓腔内亦可见陈旧出血迹象，毛细血管边沿尚清晰，血窦欠丰富，数量少，无明显墨汁弥散。8，12周高剂量组、低剂量组骨小梁排列尚整齐规则，但较中剂量组稍欠饱满有显著性差异。血管密度较对照组均较多，中剂量组骨小梁排列较模型组排列整齐、规则骨小梁上空骨陷窝率较对照组低，说明骨蚀宁胶囊能增强骨细胞活性，预防了骨细胞内脂肪的异常堆积^[17-18]。

研究中发现早期坏死股骨头内血管内皮生长因子的表达增高，可能早期股骨头内的血管就受到损害，促使大量血管内皮生长因子分泌来进行血管修复，但随时间的延长，这种表达增强的趋势越来越弱，比正常状态下减弱很多，在灌药4，8，12周后，灰度系数保持在与正常状态下相近的水平，故而认为其作用可能并不是让血管内皮生长因子表达增强，而是随时间的推移，逐渐拮抗了激素促使血管内皮生长因子继续减弱的趋势，从而间接地促进了血管内皮生长因子表达，促进血管生成，使激素性股骨头缺血性坏死症状得到改善。

同时，实验显示造模后血浆NO含量持续明显降低，提示血管内皮细胞NO生成减少，这可能与激素诱导股骨头缺血性坏死的发病密切相关，灌胃4周开始，骨蚀宁胶囊治疗后家兔血浆NO含量明显上升，与模型组相比较，差异有显著性意义(P < 0.05)，说明骨蚀宁胶囊具有活血化瘀、和营通络的作用，保护血管内皮细胞，保证了一氧化氮合成酶的调控作用及NO的合成，改善了股骨头局部的微循环，起到了防治股骨头坏死的作用。

不同剂量骨蚀宁胶囊对兔激素性股骨头坏死微循环的影响

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