丹参酮ⅡA抑制心肌细胞的纤维化

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.20.015

中国组织工程研究 ›› 2013, Vol. 17 ›› Issue (20): 3715-3722.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2013.20.015

• 组织构建与中医药 tissue construction and traditional Chinese medicine • 上一篇下一篇

丹参酮ⅡA抑制心肌细胞的纤维化

周代星，李智慧，占成业，张莉伟

华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊科，湖北省武汉市 430030

收稿日期:2012-08-26 修回日期:2012-09-26 出版日期:2013-05-14 发布日期:2013-05-14
通讯作者: 占成业，博士，副教授，副主任医师，华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊科，湖北省武汉市 430030 zhzhzh68431@126.com
作者简介:周代星☆，男，1968年生，湖北省汉川市人，汉族，2005年华中科技大学毕业，博士，副教授，副主任医师，主要从事高血压病及心肌纤维化分子生物学的研究。 zdx9599@sina.com
基金资助:
湖北省自然科学基金资助项目(2009CDB092, 2007ABA272)。

Tanshinone ⅡA inhibits cardiac fibrosis

Zhou Dai-xing, Li Zhi-hui, Zhan Cheng-ye, Zhang Li-wei

Department of Emergency Medicine, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China

Received:2012-08-26 Revised:2012-09-26 Online:2013-05-14 Published:2013-05-14
Contact: Zhan Cheng-ye, M.D., Associate professor, Associate chief physician, Department of Emergency Medicine, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China zhzhzh68431@126.com
About author:Zhou Dai-xing☆, M.D., Associate professor, Associate chief physician, Department of Emergency Medicine, Tongji Hospital, Tongji Medical College, Huazhong University of Science and Technology, Wuhan 430030, Hubei Province, China zdx9599@sina.com
Supported by:
the Natural Science Foundation of Hubei Province, No. 2009CDB092, 2007ABA272

摘要/Abstract

摘要：

背景：转化生长因子β-Smads信号通路是心肌纤维化的关键通路；丹参酮ⅡA具有抑制心肌纤维化作用。
目的：验证丹参酮ⅡA对转化生长因子β1致心肌纤维化的作用并探讨其机制。
方法：取出生24 h内的SD大鼠心脏，利用酶消化法结合差速贴壁体外培养心肌成纤维细胞。取上述第3代心肌成纤维细胞，用5 μg/L转化生长因子β1培养15，30，60，120 min或6，12，24 h后收集细胞，用不同浓度(10-5 mol/L、10-4 mol/L)丹参酮ⅡA预处理2 h后再加入5 μg/L转化生长因子β1培养120 min或24 h后收集细胞，并设空白对照组。免疫细胞化学染色法进行细胞鉴定，反转录聚合酶链反应检测结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原蛋白mRNA表达，Western Blot检测Smad7及磷酸化Smad3蛋白表达。免疫组织化学染色及免疫荧光法检测磷酸化Smad3、结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原蛋白表达。
结果与结论：转化生长因子β1在一定范围内以时间依赖方式诱导结缔组织生长因子、Ⅰ型胶原、磷酸化Smad3及Smad7的表达，刺激终末结缔组织生长因子、Ⅰ型胶原mRNA的表达量明显上升(均P < 0.01)；磷酸化Smad3及Smad7蛋白表达量在刺激后1 h达到峰值，表达量显著增加(均P < 0.01)。高浓度丹参酮ⅡA预处理可显著下调磷酸化Smad3、结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原表达(均P < 0.01)。两种浓度的丹参酮ⅡA预处理均可上调Smad7蛋白表达(P < 0.05，P < 0.01)。提示丹参酮ⅡA对心肌纤维化有抑制作用，可能与其上调Smad7蛋白表达，抑制转化生长因子β1诱导的Smad3磷酸化，部分阻断转化生长因子β1-Smads信号通路有关。

关键词: 组织构建, 组织构建与中医药, 丹参酮ⅡA, 心肌成纤维细胞, 心肌纤维化, 转化生长因子β1, Smad3, Smad7, 结缔组织生长因子, Ⅰ型胶原, 信号通路, 细胞培养, 省级基金

Abstract:

BACKGROUND: Transforming growth factor β-Smads is the critical path of cardiac fibrosis, and tanshinone ⅡA can limit cardiac fibrosis.
OBJECTIVE: To explore the effect of tanshinone ⅡA on the cardiac fibrosis induced by transforming growth factor-β1 and the possible mechanisms.
METHODS: Cardiac fibroblasts were isolated from cardiac tissues of neonatal Sprague-Dawley rats by the trypsin digestion and differential adhesion method. Passage 3 cells were treated with 5 μg/L transforming growth factor β1 alone or pretreated with tanshinone ⅡA at different concentrations (10-5 mol/L and 10-4 mol/L). Immunocytochemistry was used for cell identification, reverse transcription-PCR for detection of the mRNA expression of connective tissue growth factor and type Ⅰ collagen, western blotting for detection of the protein expression of Smad7 and phosphorylated Smad3, and immunohistochemistry and immunofluorescence for detection of the protein expression of phosphorylated Smad3, connective tissue growth factor and type Ⅰ collagen.
RESULTS AND CONCLUSION: Transforming growth factor-β1 induced the expression of connective tissue growth factor, type Ⅰ collagen, phosphorylated Smads and Smad7 in a time-dependant manner. The mRNA expression of connective tissue growth factor and type Ⅰ collagen was significantly increased 24 hours after transforming growth factor-β1 stimulation (P < 0.01 for all). The protein expression of phosphorylated Smad3 and Smad7 reached a peak 1 hour after transforming growth factor-β1 stimulation, much higher than the baseline level (P < 0.01 for all). Pretreatment with high concentration of tanshinone ⅡA resulted in a decrease in the expression of phosphorylated Smad3, connective tissue growth factor and type Ⅰ collagen (P< 0.01). The protein expression of Smad7 was substantially upregulated after pretreatment with two concentrations of tanshinone ⅡA as compared with that in the cells at 2 hours post transforming growth factor-β1 stimulation (P < 0.05, P < 0.01). Tanshinone ⅡA may exert an inhibitory effect on cardiac fibrosis by upregulating the expression of Smad7, suppressing the transforming growth factor-β1-induced phosphorylated Smad3 and partially blocking the transforming growth factor-β1-Smads signaling pathway.

Key words: tissue construction, tissue construction and traditional Chinese medicine, tanshinone ⅡA, cardiac fibroblasts, cardiac fibrosis, transforming growth factor beta 1, Smads3, Smads7, connective tissue growth factor, type Ⅰ collagen, signaling pathway, cell culture, provincial grants-supported paper

中图分类号:

R318

周代星，李智慧，占成业，张莉伟. 丹参酮ⅡA抑制心肌细胞的纤维化[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(20): 3715-3722.

Zhou Dai-xing, Li Zhi-hui, Zhan Cheng-ye, Zhang Li-wei. Tanshinone ⅡA inhibits cardiac fibrosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(20): 3715-3722.

图/表（结果） 8

2.1 心肌成纤维细胞鉴定结果 见图1-4。
形态学观察：倒置显微镜下观察原代(见图1)和第3代成纤维细胞(见图2)，细胞呈梭形、多角形，细胞质透明，细胞核大，呈椭圆形，常含两三个核。

免疫细胞化学染色(SABC法)：按照博士德公司SABC试剂盒说明书的操作步骤，对第3代心肌成纤维细胞进行免疫鉴定。心肌成纤维细胞抗波形蛋白染色阳性(见图3)，抗α-actin染色阴性(见图4)，符合心肌成纤维细胞染色特征，细胞纯度达95%以上。

2.2 丹参酮ⅡA对转化生长因子β1诱导磷酸化Smad3及Smad7蛋白表达的影响 见表1，图5。

Western Blot检测：转化生长因子β1在一定范围内以时间依赖方式诱导心肌成纤维细胞磷酸化Smad3及Smad7蛋白表达(见表1、图5), 磷酸化Smad3蛋白及Smad7在正常细胞内即可少量表达，在转化生长因子β1刺激15 min后开始上升(P < 0.01)，至1 h时达到高峰 (P < 0.01)，2 h时开始下降，这时磷酸化Smad3蛋白表达与空白对照组比较差异无显著性意义，Smad7则明显下降(P < 0.05)。与单纯转化生长因子β1刺激2 h组比较，两种浓度的丹参酮ⅡA干预组均可降低磷酸化Smad3的表达(均P < 0.01)，上调Smad7的表达(10^-5 mol/L， P< 0 .05 ，高浓度组10^-4mol/L，P < 0.01)。

免疫细胞化学染色：见图6，7。

在正常细胞，磷酸化Smad3胞核染色阳性者较少，转化生长因子β1刺激15 min后胞核染色阳性的细胞明显增多，且随时间的增加染色逐渐加深，至1 h时胞核染色深度和染色阳性率均达最大值，2 h时有所下降。两种浓度的丹参酮ⅡA干预组较单纯转化生长因子β1刺激2 h组胞核染色深度和染色阳性率均有所下降 (10^-5 mol/L组P < 0.05，10^-4 mol/L组P < 0.01)。

2.3 丹参酮ⅡA对转化生长因子β1诱导结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原表达的影响 转化生长因子β1在一定范围内以时间依赖方式诱导心肌成纤维细胞结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原mRNA表达(见表2、图8-10)。结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原mRNA在正常细胞可少量表达，在转化生长因子β1刺激6 h后表达开始呈上升趋势，至作用24 h时表达显著增加(P < 0.01)。与单纯转化生长因子β1刺激24 h组比较，两种浓度的丹参酮ⅡA干预组均可降低结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原mRNA的表达(低浓度组P < 0.05，高浓度组P < 0.01)。

由图9，10可看出，在正常心肌成纤维细胞中，结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原蛋白均可少量表达。转化生长因子β1刺激24 h后，结缔组织生长因子蛋白表达量明显增加，胞浆颜色由浅黄变为深黄；丹参酮ⅡA预干预 2 h组，细胞颜色明显变淡，而且丹参酮ⅡA高浓度组效果更为显著。受转化生长因子β1刺激24 h后，Ⅰ型胶原蛋白表达量亦增加，荧光明显变亮；丹参酮ⅡA预干预 2 h组，荧光亮度明显减低，而且丹参酮ⅡA高浓度组效果更为显著。

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引言

材料方法

设计：分组对照观察、细胞学实验。

时间及地点：实验于2010年4至10月在华中科技大学同济医学院附属同济医院急诊医学实验室完成，BSL-4。

材料：

实验动物：出生24 h内的清洁级SD大鼠，雌雄不限，由华中科技大学同济医学院动物学部提供，许可证号： No.19-050。

丹参酮ⅡA对转化生长因子β1致心肌细胞纤维化的抑制作用实验所需主要试剂和仪器：

Main reagents and instruments:

实验方法：

心肌成纤维细胞分离和培养：取24 h内的新生SD大鼠，置体积分数75%乙醇中浸泡约1 min，开胸取出心脏，立即放入预冷的PBS(pH 7.2-7.4)中，剪开心脏，冲洗3次，仔细去除心房、大血管及结缔组织，用弯头剪刀剪成0.5-1.0 mm³的组织块，用PBS再次冲洗后，将混悬液移入玻璃离心管，用毛细吸管轻轻吹打，静置后弃上清；加入5倍体积的1 g/L胶原酶Ⅱ，轻轻吹打，静置后弃上清；再加入5倍体积的1 g/L胶原酶Ⅱ，吹打混匀后将混悬液平均分配到3支离心管中，37 ℃水浴消化 10 min，水浴时缓慢摇动离心管；用毛细吸管吹打分散消化后的细胞悬液，静置，留取上清至新的离心管中，立即加入同体积含体积分数10%胎牛血清的DMEM/F12培养基终止胶原酶Ⅱ的继续消化；再次以同样的方法消化1次，并收集上清液，用含血清的培养基终止消化，这时组织块已基本消化完全，剩余组织呈半透明状；将2次消化下来的细胞悬液配平，1 000 r/min离心(离心半径15 cm)10 min，弃上清，加入含体积分数20%胎牛血清的DMEM/F12，吹打混匀，尽量使之成为单细胞悬液；将两离心管中的细胞悬液混匀后接种于50 mL细胞培养瓶中，加入足量培养基，置体积分数5%CO₂，37 ℃培养箱中培养60 min，利用差速贴壁法去除心肌细胞，加足量体积分数20%胎牛血清的DMEM/F12置培养箱中继续培养。待细胞呈80%-90%融合时，加入2.5 g/L胰酶(含0.2%EDTA)消化传代(1∶3)，取第3代细胞用于实验。

心肌成纤维细胞鉴定：倒置显微镜下观察原代细胞及传代培养的心肌成纤维细胞的形态特点。依据博士德公司试验说明步骤，利用SABC法鉴定细胞。

细胞干预及实验分组：取上述第3代心肌成纤维细胞，以每孔2.5×10⁵接种到24孔板(用于RT-PCR)或每孔5×10⁵接种到6孔板(用于Western-blot)。在无血清的DMEM/F12培养基中孵育24 h后，分为3组：①加入 5 μg/L转化生长因子β1培养15，30，60，120 min或6，12，24 h后收集细胞。②丹参酮ⅡA干预组预干预2 h后再加入5 μg/L转化生长因子β1培养120 min或24 h后收集细胞。③设一空白对照组。对照组和各处理组实验均重复3次。

免疫细胞染色及免疫荧光检测磷酸化Smad3、结缔组织生长因子、Ⅰ型胶原在细胞内的表达及定位：将第3代成纤维细胞接种于24孔板，待细胞生长至60%融合时弃培养基，PBS洗2次，加入药物干预至相应时间点，按照说明书的操作步骤及要求进行免疫细胞染色或免疫荧光实验(1∶100磷酸化Smad3单克隆抗体，1∶100转化生长因子或1∶100 Ⅰ型胶原多克隆抗体)。

RT-PCR检测细胞结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原mRNA表达：按照RNAisoPlus提取液操作说明提取上述收集的心肌成纤维细胞总RNA，采用紫外分光光度仪测定浓度。按照反转录试剂盒的要求将RNA反转录为cDNA，进行PCR扩增。

RT-PCR实验引物：

PCR primers:

PCR产物经1.5%琼脂糖凝胶电泳(0.5×TBE电泳液)，拍照后经美国Bio-Rad蛋白凝胶分析软件Quantity One对电泳条带进行吸光度扫描分析，以内参β-actin吸光度值进行校正。

Western-blot 法检测细胞磷酸化Smad3及Smad 7蛋白表达：按照细胞裂解液操作说明提取细胞总蛋白，BCA法测蛋白浓度。取等量蛋白与5×SDS-Page Loading Buffer混合煮沸5 min，冰上骤冷，上样进行聚丙烯酰胺(SDS-PAGE)凝胶电泳，按照80 V电泳30 min，110 V电泳60 min；电泳后分离的蛋白质按200 mA横流 110 min转移至醋酸纤维素膜上，置5%脱脂奶粉的0.5%TBST缓冲液中室温下摇床上封闭2 h，分别加入1∶1 000磷酸化Smad3单克隆抗体或1∶500 Smad 7多克隆抗体(一抗)4 ℃孵育过夜；0.5%TBST洗膜 10 min×3次，再置入1∶2 000辣根过氧化物酶标记的山羊抗兔(二抗)中室温下摇床上孵育2 h，0.5%TBST洗膜10 min×3次。抗原抗体复合物用ECL法显影，暗室X射线曝光5 min，显影、定影。将曝光过的醋酸纤维素膜置入抗体脱液中室温下摇床上洗脱30 min，重新按照上述方法孵育β-actin(一抗)，作为内参上样对照。底片经扫描仪透扫后，采用美国Bio-Rad蛋白凝胶分析软件Quantity One对条带进行吸光度扫描分析，以内参β-actin吸光度值进行校正。

主要观察指标：①结缔组织生长因子及Ⅰ型胶原蛋白mRNA表达。②Smad7及磷酸化Smad3蛋白表达。

统计学分析：应用SPSS 18.0版统计软件对数据做处理，计量资料x(_)±s表示，组间差异的比较采用单因素方差分析，以P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

转化生长因子β是迄今为止发现的最强的促纤维化因子^[5-6]。心肌成纤维细胞受转化生长因子β刺激后，调节肌动蛋白的表达，赋予成纤维细胞的收缩性质，从而诱导成纤维细胞不可逆地向肌成纤维细胞过度。缺血性心肌病、高血压、心肌炎、心肌梗死等多种心脏疾病均可活化转化生长因子β，诱导心肌成纤维细胞向肌成纤维细胞的转化^[7-8]，从而促进细胞外基质(尤其是Ⅰ型胶原)的合成与分泌能力增强，最终导致心肌纤维化。因此，调控心肌成纤维细胞的增殖及分化，是防治心肌纤维化的关键措施之一。

丹参酮ⅡA是中国传统中药丹参的脂溶性活性成分，传统医学认为其具有较强的活血化瘀功效，近年来的研究发现，丹参酮ⅡA可以有效抑制心肌成纤维细胞及肾脏间质成纤维细胞的增殖，减少细胞外基质的合成，延缓器官纤维化^[9-10]。实验通过体外培养心肌成纤维细胞，采用PT-PCR、Western blot、免疫细胞化学染色的方法进一步探讨丹参酮ⅡA对心肌纤维化的作用及相关机制。

Smads蛋白是转化生长因子β1信号通路中的关键蛋白，转化生长因子β1可过转化生长因子β1- Smads信号通路诱导心肌纤维化^[11]。Smads蛋白可分为受体型(R-Smads)、共同型(C-Smads)和抑制型(I-Smads)3种类型。Smads蛋白家族中参与转化生长因子β信号转导的主要有Smad2、Smad3(R-Smads)、Smad4(C- Smads)、Smad7(I-Smads)。

活化后的转化生长因子β与胞膜上的特异性受体转化生长因子βRⅠ/Ⅱ结合后，激活的转化生长因子βRⅠ通过SARA蛋白结合并磷酸化Smad2/3，后者与胞浆中的Smad4结合形成杂二聚体，进入细胞核内促进细胞核基因的转录，从而促进前胶原αⅠ和结缔组织生长因子的基因表达，促进心肌成纤维细胞的增殖与转化，导致细胞外基质的大量合成与分泌。转化生长因子βRⅠ对Smad2/3的结合与磷酸化主要受Smad7及 c-Ski负性反馈调节^[12]。已有研究证明，上调Smad7蛋白可以抑制转化生长因子β1诱导的肌成纤维细胞的分化^[4]；另外，Smad7可抑制心肌成纤维细胞胶原蛋白的生成，而在梗死后心肌，由于Smad7的表达下降，而使胶原蛋白在梗死后心肌过度表达^[13]；最近的研究发现，在心肌肥厚大鼠模型中，转化生长因子β1的活化和(或)Smad2/3的表达增加会诱导Smad7的表达增加^[14]。Yang等^[15]的研究表明，在慢性肾脏疾病中，转化生长因子β1表达增加时首先诱导Smad7的表达增加，激活Smurfs和Arkadia依赖的泛素-蛋白酶途径后通过转录后修复机制分解Smad7蛋白而使其减少。本实验得出与上述研究一致的结果。由此可见，通过抑制转化生长因子β1活化及其诱导的Smad2/3磷酸化，或(和)上调Smad7的表达，可部分阻断转化生长因子β1-Smads信号通路，从而对心肌纤维化起到预防和治疗作用。

实验发现，转化生长因子β1以时间依赖方式诱导心肌成纤维细胞内磷酸化Smad3表达，且与促进结缔组织生长因子与Ⅰ型胶原表达的作用相一致，提示心肌成纤维细胞内亦存在转化生长因子β1-Smads信号通路。丹参酮ⅡA预处理可以显著抑制转化生长因子β1诱导的Smad3磷酸化，降低结缔组织生长因子与Ⅰ型胶原表达，上调Smad7蛋白的表达，且其作用具有浓度依赖性，提示丹参酮ⅡA在一定程度上可阻止转化生长因子β1诱导的Smad3磷酸化，干扰心肌成纤维细胞内转化生长因子β1- Smads信号通路，抑制细胞外基质的合成与分泌。

实验结果表明，丹参酮ⅡA能够部分阻断转化生长因子β胞内信号转导，减少其诱导的下游细胞外基质的表达，从而抑制心肌纤维化，其机制可能与其上调Smad7 蛋白表达，抑制磷酸化Smad3磷酸化，从而抑制信号向核内转导有关。提示丹参酮ⅡA在心肌纤维化的临床防治中可能具有一定的应用前景。

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