国产与进口雷帕霉素洗脱支架治疗应用远期安全性与有效性

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2013.03.028

摘要/Abstract

摘要：

背景：药物洗脱支架治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病能有效降低术后中远期冠状动脉再狭窄和远期心脏不良事件的发生率。
目的：对比国产与进口雷帕霉素洗脱支架治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的安全性和有效性。
方法：按照循证医学要求全面检索国内外近5年来有关国产和进口雷帕霉素洗脱支架治疗冠状动脉粥样硬化性心脏病的随机对照或临床对照试验，对符合纳入标准的文献进行Meta分析。
结果与结论：共纳入16篇临床对照试验，其中2 603例使用国产雷帕霉素洗脱支架，2 646例使用进口雷帕霉素洗脱支架。国产雷帕霉素洗脱支架组与进口雷帕霉素洗脱支架组主要心脏不良事件、靶血管血运重建、心源性死亡、心肌梗死、支架内血栓发生率差异均无显著性意义。显示从目前临床研究看，国产雷帕霉素洗脱支架在安全性和有效性方面不亚于进口雷帕霉素洗脱支架。

关键词: 生物材料, 生物材料循证医学, 冠心病, 雷帕霉素洗脱支架, 安全性, 有效性, 主要心脏不良事件, Meta分析

Abstract:

BACKGROUND: The use of drug-eluting stents in the treatment of coronary atherosclerotic heart disease is effective in decreasing restenosis after percutaneous transluminal coronary artery angioplasty and major adverse cardiac events in medium- and long-term.
OBJECTIVE: To assess the safety and efficacy of domestic and imported rapamycin-eluting stents for the treatment of coronary heart disease.
METHODS: The literatures about domestic and imported rapamycin-eluting stents in the treatment of coronary heart disease are comprehensively searched in accordance with the demands of the evidence-based medicine in the last 5 years. Meta-analysis was conducted on the literatures enrolled.
RESULTS AND CONCLUSION: Totally 16 controlled clinical trials were enrolled, including 2 603 casesundergoing domestic rapamycin-eluting stents and 2 646 cases undergoing imported rapamycin-eluting stents. Meta-analysis results suggested no statistical difference in major adverse cardiac events, target vessel revascularization, cardiac death, myocardial infarction, and stent thrombosis incidence between the domestic and imported rapamycin-eluting stents. It is indicated that from the present clinical trials, domestic rapamycin-eluting stents are not secondary to imported rapamycin-eluting stents in safety and efficacy.

Key words: biomaterials, evidence-based biomaterials, coronary heart diseases, rapamycin-eluting stents, safety, efficacy, major adverse cardiac events, Meta analysis

中图分类号:

R318

郝亚荣，刘斯灵，张黎军，李芳芳. 国产与进口雷帕霉素洗脱支架治疗应用远期安全性与有效性[J]. 中国组织工程研究, 2013, 17(3): 560-564.

Hao Ya-rong, Liu Si-ling, Zhang Li-jun, Li Fang-fang. Medium- and long-term efficacy and safety of domestic and imported rapamycin-eluting stents[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2013, 17(3): 560-564.

图/表（结果） 9

2.1 纳入研究的一般情况共检索出相关文献67篇，其中65篇中文文献，2篇英文文献。按照事先制定的排除标准，最终纳入16篇文献，均为中文文献。其中12项研究使用Firebird支架，各有2项研究分别使用Partner支架和Excel支架。纳入的研究方法学质量均比较低，仅有1项研究3分以上的文献。1项研究未提及失访情况，8项研究存在失访情况，但均未报告失访的原因。经汇总共有2 603例患者使用国产支架，2 646例患者使用了进口支架，其基线资料见表1，2。

2.2 合并分析

2.2.1 主要心脏不良事件 16个试验均报道了主要心脏不良事件，异质性检验χ2 = 5.92，P=0.99>0.05，I2 < 50%，表明这16项研究在统计学上具有同质性，采用固定效应模式分析。Meta分析结果显示，国产支架组发生率为14.3%，进口支架组发生率为14.8%，合并OR值为1.02，95%可信区间CI [0.87，1.19]，组间差异无显著性意义(P﹥0.05)，表明国产雷帕霉素洗脱支架相对于进口Cypher支架不会增加主要心脏不良事件的发生率，见图1。

2.2.2 靶血管血运重建 9个试验报道了靶血管血运重建^{[3, 5, 7, 9, 11, 13-14, 17-18]}，异质性检验χ²=1.45，P=0.99 > 0.05，I² < 50%，表明这9项研究在统计学上具有同质性，采用固定效应模式分析。Meta分析结果显示，合并OR值为0.99，95%可信区间CI [0.76，1.30]，国产雷帕霉素洗脱支架相对于进口的Cypher支架不会增加靶血管血运重建的发生率(P > 0.05)，见图2。

2.2.3 心源性死亡 5个试验报道了心源性死亡^{[4,11, 13, 17-18]}，异质性检验χ² =2.34，P =0.67>0.05，I² < 50%，表明这5项研究在统计学上具有同质性，采用固定效应模式分析。Meta分析结果显示，合并OR值为0.99，95%可信区间CI [0.69，1.43]，表明国产雷帕霉素洗脱支架相对于进口Cypher支架不会增加心源性死亡的发生率(P > 0.05)，见图3。

2.2.4 心肌梗死 5个试验报道了心肌梗死发生率^{[4, 13-14, 17-18]}，异质性检验χ²=1.34，P=0.86> 0.05，I²< 50%，表明这5项研究在统计学上具有同质性，采用固定效应模式分析。Meta分析结果显示，合并OR值为0.95，95%可信区间CI [0.65, 1.38]，国产雷帕霉素洗脱支架相对于进口Cypher支架不会增加心肌梗死的发生率(P > 0.05)，见图4。

2.2.5 支架内血栓7个试验报道了支架内血栓发生率^{[5, 7-11, 17]}，异质性检验χ²=1.42，P=0.96>0.05， I² <50%，表明这7项研究在统计学上具有同质性，采用固定效应模式分析。Meta分析结果显示，合并OR值为0.94，95%可信区间CI [0.45, 1.95]，国产雷帕霉素洗脱支架相对于进口Cypher支架不会增加支架内血栓形成的发生(P > 0.05)，见图5。

2.3 发表性偏倚为检验本次研究是否存在发表性偏倚，用RevMan绘制漏斗图，见图6。

结果显示，主要心脏不良事件组纳入的研究分布较好，小样本研究结果大致分布在总体效应或大样本研究周围，基本上呈倒漏斗形，故认为偏倚对最终结论无实质性影响。靶血管血运重建、心源性死亡、心肌梗死及支架内血栓组因纳入的文献相对较少，绘制漏斗图意义不大，故未分析其发表性偏倚。

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引言

材料方法

讨论

经皮冠状动脉动脉介入治疗的出现是冠心病治疗的重要里程碑，但其本身也存在一定的弊端。由于支架长期机械刺激，可致冠状动脉损伤和炎症反应，刺激灌装动脉内膜过度增生，引发冠状动脉介入治疗后再狭窄^[19-20]。冠状动脉药物洗脱支架的出现是经皮冠状动脉介入治疗的另一重大进展。与裸金属支架相比，药物洗脱支架显示了较好的应用前景，它能显著降低靶血管血运重建、心性死亡及再狭窄事件等主要心脏不良事件的发生率，又不会增加全身不良反应。支架内释放的雷帕霉素具有很强的免疫抑制和抗细胞增生作用，易于进入细胞与FKBP12结合，减弱mTOR活性，进而抑制细胞周期，最终达到抑制动脉粥样硬化斑块成纤维细胞、平滑肌细胞增殖及减少炎性细胞聚集的作用^[22]。最近还有研究表明，雷帕霉素缓释支架还能通过诱导斑块内巨噬细胞自噬性死亡而增强斑块稳定性^[21]。随着Cypher支架进入国内，目前国内已有3种国产药物洗脱支架上市，包括Firebird、Excel及Partner。由于它们价格低廉，近年来被迅速普及使用。国内也大量临床试验已初步验证了国产药物洗脱支架的安全性，但还缺乏大样本量、多中心性的临床试验研究。靶血管血运重建、心源性死亡、非致死性心肌梗死及支架内血栓形成是主要心脏不良事件的主要内容，是评价支架安全性和有效性的重要指标。本文对这4个方面进行了系统评价，结果均无统计学差异；同时4项统计结果与主要心脏不良事件一致。这表明国产支架在安全性和有效性方面不亚于进口支架。

本次纳入的文献均为中文，且多为单中心性的回顾性研究，仅有3篇实施了正确的随机方法，所有文献均未说明盲法的使用情况。这可能与心脏介入手术的特殊性有关，所有研究都是在患者及其家属知情同意的情况下实施的。16文献中有2篇文献使用了可降解性药物涂层Excel支架。有研究表明，可降解性支架相对永久性支架在抑制内膜血管过度增生及减少支架内血栓形成方面可能更有优势^[23]。同时配合各个研究使用药物治疗的方法存在一定的差异性。以上因素均可影响本次Meta分析结果的可靠性。因此，要想获得更准确的结论，有赖于设计更为合理、操作更为严格、多中心性大样本量的临床随机试验。

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