外泌体源miRNA在白血病发病机制中的作用

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1693

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (17): 2776-2781.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1693

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外泌体源miRNA在白血病发病机制中的作用

张娟娟¹，李瑞玮¹，贺继刚²，撒亚莲¹

¹昆明理工大学附属医院(云南省第一人民医院临床基础医学研究所，云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室，云南省临床病毒学重点实验室)，云南省昆明市 650032；²云南省第一人民医院心脏大血管外科，云南省昆明市 650032

修回日期:2019-01-13 出版日期:2019-06-18 发布日期:2019-06-18
通讯作者: 撒亚莲，博士，主任技师，昆明理工大学附属医院(云南省第一人民医院临床基础医学研究所，云南省出生缺陷与遗传病研究重点实验室，云南省临床病毒学重点实验室)，云南省昆明市 650032
作者简介:张娟娟，女，1990年生，河南省沁阳市人，汉族，昆明理工大学在读硕士，主要从事白血病基础与临床相关研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(31460298)，项目负责人：撒亚莲；国家自然科学基金项目(81460073)，项目负责人：贺继刚；云南省卫生厅内设机构资助项目(2017NS228)，项目负责人：撒亚莲

Research progress in the roles of exosomal miRNA in leukemia

Zhang Juanjuan¹, Li Ruiwei¹, He Jigang², Sa Yalian¹

¹The Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology (Institute of Clinical and Basic Medical Sciences, the First People’s Hospital of Yunnan Province, Yunnan Provincial Key Laboratory for Birth Defects and Genetic Diseases, Key Laboratory for Clinical Virology), Kunming 650032, Yunnan Province, China; ²Department of Cardiothoracic-Vascular Surgery, the First People’s Hospital of Yunnan Province, Kunming 650032, Yunnan Province, China

Revised:2019-01-13 Online:2019-06-18 Published:2019-06-18
Contact: Sa Yalian, PhD, Chief technician, the Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology (Institute of Clinical and Basic Medical Sciences, the First People’s Hospital of Yunnan Province, Yunnan Provincial Key Laboratory for Birth Defects and Genetic Diseases, Key Laboratory for Clinical Virology), Kunming 650032, Yunnan Province, China
About author:Zhang Juanjuan, Master candidate, the Affiliated Hospital of Kunming University of Science and Technology (Institute of Clinical and Basic Medical Sciences, the First People’s Hospital of Yunnan Province, Yunnan Provincial Key Laboratory for Birth Defects and Genetic Diseases, Key Laboratory for Clinical Virology), Kunming 650032, Yunnan Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 31460298 (to SYL) and 81460073 (to HJG); Institutional Funding Project of Yunnan Provincial Health Department, No. 2017NS228 (to SYL)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
miRNA：是一种内源性的、长度为8-25个核苷酸组成的单链非编码RNA，通过特异性结合靶基因mRNA的3’非翻译区(3’-UTR)，调节基因转录后的表达，影响蛋白质合成，进而在细胞生物学行为反应(如细胞增殖、凋亡、分化、免疫应答、脂质代谢)等多个方面起到调控作用。在病理情况下外泌体分泌量增加，外泌体源miRNAs表达水平有改变。鉴于此，外泌体源miRNAs是近年探讨白血病分子发病机制以及挖掘诊治靶点的一个研究热点。
生物标记物：近年来随着免疫学和分子生物学技术的发展而提出的一类与细胞生长增殖有关的标志物。生物标记物不仅可从分子水平探讨发病机制，而且在评价早期、低水平的损害方面有着独特的优势，可提供早期预警，很大程度上为临床医生提供了辅助诊断的依据。

摘要
背景：外泌体是穿梭在细胞间的物质传递与信息交流载体，是活细胞分泌到胞外的一种膜包被的纳米级囊泡。外泌体携载有亲本细胞来源的核酸(DNA、mRNA、microRNA等)、蛋白质、脂质等生物大分子，经体液流动远距离调控靶细胞的功能。白血病是一类造血系统的恶性肿瘤，大部分患者难以治愈。已有研究表明，外泌体源miRNA受脂质保护不易被RNase水解，介导白血病细胞的浸润、转移等恶性生物学行为。
目的：对外泌体源miRNA在白血病中的作用进行综述，为探索白血病的分子发病机制以及挖掘诊治靶点提供重要信息。
方法：以“外泌体、白血病、miRNAs”为中文检索词，以“Exosome，Leukemia，miRNAs”为英文检索词，通过计算机检索PubMed数据库与万方医学网；检索时限：2003年11月至2018年5月，最终纳入48篇文献进行结果分析。
结果与结论：外泌体源miRNA通过驯化造血微环境，使白血病细胞的存活、增殖和迁移浸润等恶性生物学行为得到加强。通过干预外泌体源miRNA的产生和释放，阻断受体细胞摄取外泌体源miRNA以及干涉其调控的靶基因等可能会拓展白血病的治疗理念。通过深入探讨外泌体源miRNA在白血病中的作用，为挖掘诊治靶点提供重要信息。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0003-0864-6343(张娟娟)

关键词: 白血病, 外泌体, miRNA, 造血微环境, 靶基因, 生物标记物, 国家自然科学基金

Abstract:

BACKGROUND: Exosomes, known as vehicles for substance transporting and signaling communication, are nanosized bilayer-lipid membrane microvesicles secreted by living cell types that harbor biological constituents such as nucleic acids (DNA, mRNA and microRNA) proteins and lipids derived from host cells, which can potentially transfer their cargo through the extracellular fluid to the other cells at distance. Leukemia is a deadly hematologic malignancy. Recent studies have demonstrated that exosomal miRNAs protected from enzymatic degradation (RNase) by the lipid-bilayer membrane are associated with the invasion as well as metastasis in leukemia.
OBJECTIVE: To review the role of exosomal miRNA in leukemia, providing important information on exploring the molecular pathogenesis and targets for diagnosis and treatment of leukemia.
METHODS: PubMed and WanFang databases were retrieved for articles concerning leukemia and exosomal miRNA published from November 2003 to May 2018.The key words were “exosomes, leukemia, miRNAs” in English and Chinese, respectively. Forty-eight eligible articles were included in final analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Exogenous miRNAs enhance the malignant biological behaviors such as survival, proliferation and migration of leukemia cells by acclimating the hematopoietic microenvironment. We can extend the concept of treating leukemia by interfering with the production and release of exogenous miRNAs, blocking the uptake of exogenous miRNAs by the recipient cells and interfering with their target genes. In-depth study on the role of exogenous miRNAs in leukemia is helpful to provide important information for mining diagnostic and therapeutic targets.

Key words: leukemia, exosomes, miRNA, hematopoietic microenvironment, target gene, biomarkers, National Natural Science Foundation of China

中图分类号:

张娟娟，李瑞玮，贺继刚，撒亚莲. 外泌体源miRNA在白血病发病机制中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(17): 2776-2781.

Zhang Juanjuan, Li Ruiwei, He Jigang, Sa Yalian. Research progress in the roles of exosomal miRNA in leukemia[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(17): 2776-2781.

图/表（结果） 1

2.1 外泌体源miRNA与血管新生 白血病细胞的浸润转移与肿瘤微环境中的内皮细胞、成纤维细胞、间充质干细胞、基质等成分有关，其中内皮细胞是血管新生的关键成员。已有的研究表明，外泌体源miRNA在白血病细胞与内皮细胞对话中扮演着重要角色，介导骨髓血管化。Tadokoro等^[12]报道，在低氧环境(体积分数为1%O₂，24 h)中，白血病K562细胞释放富载miR-210的外泌体增多，通过下调抑制血管生成靶基因(ephrin A3、EFNA3)在脐带血管内皮细胞中的表达，从而促进管腔样结构的形成，见表1。研究发现白血病细胞株K562细胞源外泌体富集表达miR-92a，通过Cy3标记pre-miR-92a转染的K562细胞与脐带血管内皮细胞共培养，结果下调了miR-92a靶基因整合素α5在血管内皮细胞中的表达，使内皮细胞的黏附性下降，而迁移以及形成管腔样结构的能力增强^[13]，见表1。Paggetti等^[14]观察到内皮细胞摄取慢性淋巴细胞白血病源外泌体后，形成管腔样结构的能力增强，其机制与外泌体富载miR-146a、miR-150、miR-155的调控作用有关。Taverna等^[15-16]观察到慢性髓系白血病患者血液、LAMA84细胞株培养上清来源外泌体富载miR-126，其呈剂量依赖性上调细胞间黏附分子、血管细胞黏附分子和白细胞介素8在脐带血管内皮细胞的表达，而下调E-cadherin和β-catenin的表达，从而使脐带血管内皮细胞迁移能力以及形成管腔样结构的能力增强，见表1。人类嗜T细胞白血病Ⅰ型病毒(HTLV-Ⅰ)是成人T细胞白血病的致病因子，其编码的TAX蛋白可与IKB激酶γ(IKKγ)直接结合，使NF-κB通路中抑制性蛋白IKB降解，从而使NF-κB通路活化，使细胞抗凋亡的能力增强，发挥促癌作用。El-Saghir等^[17]研究表明，成人型T细胞白血病/淋巴瘤细胞C81和HuT-102源外泌体富载致癌因子病毒源TAX蛋白，其中HuT-102细胞源外泌体还携载有miR-21、miR-155和血管内皮生长因子，由骨髓间充质干细胞摄取后活化NF-κB信号通路，调控细胞增殖迁移、抵抗凋亡和促血管形成基因的表达，见表1。骨髓来源的抑制性细胞有免疫抑制作用，促进肿瘤的发生发展。Bruns等^[18]报道，慢性淋巴细胞白血病外泌体携载的miR-155诱导骨髓来源的抑制性细胞增多，参与肿瘤的浸润转移和血管形成等病理过程。总而言之，外泌体源miRNA介导白血病细胞的浸润转移和血管形成等病理过程，干预外泌体源miRNA可能是治疗白血病的新思路。

2.2 外泌体源miRNA与白血病耐药 白血病细胞耐药是疾病复发、患者死亡的主要原因。Habiel等^[19]在T细胞急性淋巴细胞性白血病细胞系CEM与肺成纤维细胞共培养后，检测到肺成纤维细胞出现衰老，其外泌体携载miRNAs通过调控靶基因BRCA1、错配修复系统中的关键分子使白血病细胞出现治疗抵抗。急性髓系白血病患者FCR化疗(氟达拉滨、环磷酰胺和利妥昔单抗)效果与外泌体源miRNA-155的表达水平相关。对化疗可产生良好效果的是miRNA-155低表达患者，而不能产生完全应答的是miRNA-155高表达患者，且患者预后也较差。白血病细胞源外泌体降低了核苷类似物阿糖胞苷对MOLM-14细胞的毒性作用。急性白血病患者骨髓间充质干细胞源外泌体可降低AC220(一种FLT3激酶抑制剂)对白血病细胞的毒性作用，其保护作用可能与外泌体携载的miRNA(如miRNA-155、miRNA-375)和相关因子(如表皮细胞生长因子)以及转化生长因子β1等有关^[20]。慢性淋巴细胞白血病细胞培养上清或患者血浆源外泌体富载hsa-miR-202-3p，其诱导骨髓基质细胞HS-5增殖以及上调c-fos、ATM基因的表达，有利于促进白血病细胞存活及抵抗药物毒性^[21]。Ohyashiki等^[22]用芯片检测到不连续服用伊马替尼半年以上、微小残留病灶阴性的慢性髓系白血病患者血浆外泌体源miR-215的表达下调，与健康对照组比较，差异有显著性意义；随后在20例停用伊马替尼且维持微小残留病灶阴性1年以上的患者(STOP-IM组)，32例继续服用伊马替尼且微小残留病灶阴性的患者(IM组)以及28例健康对照者的血浆样本中得到证实，miR-215表达水平在STOP-IM组表达下调，且与伊马替尼服用总量呈负相关，提示miR-215在微小残留病灶阴性、STOP-IM组中发挥着重要作用。阿糖胞苷是治疗白血病常用的化疗药物。通过检测药物抑制K562细胞生长的IC₅₀值、miRNA-21的mRNA表达量及Pdcd4蛋白表达量。结果表明有效抑制K562细胞生长需介导反义核酸AMO-miR-21，AMO-miR-21也是miRNA-21的靶标^[23]。综上研究结果表明，肿瘤患者病程不能得到有效控制，其中主要原因之一就是由于长期服用抗肿瘤药物，从而导致肿瘤细胞对化疗药物产生耐药性。目前，普遍接受的观点是肿瘤对化疗药物产生的耐药性是否与肿瘤细胞的恶性克隆性增殖有关^[24]。外泌体源miRNA与白血病药物治疗的疗效有关，通过干预外泌体源miRNA可以提高白血病细胞的药物敏感性。

2.3 外泌体源miRNA与白血病生物标记物 外泌体来源于亲本细胞，但外泌体源miRNA表达谱及其表达水平与其在亲本细胞的表达并不等同^[20^，^25]。Hornick等^[25]用Affymetrix基因芯片(miRNA 3.0 microarray，GEO Accession GSE55025)检测亲本细胞髓系白血病Molm-14细胞及其外泌体源miRNA表达谱，共检测到1 733个成熟的miRNA分子中，表达差异在2倍以上的外泌体源miRNA有269个；与亲本细胞组比较，其中161个分子表达上调，108个表达下调；用qPCR验证与急性髓系白血病生物学特性密切相关的外泌体源miRNA分子let-7a、miR-99b、miR-146a、miR-155、miR-191和miR-1246的表达水平是亲本细胞的1 000倍；其次，外泌体源miRNA的表达水平与肿瘤负荷呈正相关。髓系白血病(Molm-14细胞)NSG小鼠14，21 d的血清外泌体携载miR-150、miR-155、miR-221和miR-1246，在验证实验中发现，除miR-221在早期检测时间点的表达水平差异不显著外，其余3个miRNA的表达水平在疾病进程中均有改变，与对照组比较有显著性意义。另外，检测到miR-150、miR-155和miR-1246在3份急性髓系白血病患者血清/血浆源外泌体中有表达，但与健康对照组比较，其表达水平差异无显著性意义；由于样本量少，其结论需要扩大样本量来证实。该研究团队还观察到急性髓系白血病细胞培养上清和急性髓系白血病小鼠血浆外泌体源miR-150和miR-155表达上调，通过靶基因c-MYB抑造血干/祖细胞克隆形成能力，提示外泌体源miRNA影响正常造血祖细胞的增殖分化^[26]。

Barrera-Ramirez等^[27]观察到急性髓系白血病患者间充质干细胞源外泌体miRNA表达谱与健康对照组比较，miR-26a-5p和miR-101-3p表达上调，而miR-23b-5p、miR-339-3p和miR-425-5p表达下调，经生物信息学软件预测，其调控的靶基因参与急性髓系白血病的发生发展。miR-34c-5p经p53依赖/非依赖的细胞周期激酶通路诱导白血病干细胞衰老。miR-34c-5p通过抑制促进外泌体释放的RAB27B基因来增加其在细胞内的表达水平，并经正反馈进一步提高其在胞内浓度。Peng等^[28]观察到miR-34c-5p在白血病干细胞中表达下调，并与急性髓系白血病患者的预后和疗效密切相关。Asano等^[29]检测酪氨酸激酶抑制剂停药后有自限性骨骼肌疼痛的慢性髓细胞白血病患者外周血源外泌体miRNA表达谱，通过与未出现疼痛的患者组、健康对照组比较，有骨骼肌疼痛的患者组外泌体源miR-140-3p表达上调，当疼痛缓解后，其表达水平下降，推测患者骨骼肌疼痛可能与miR-140-3p调控炎症相关的基因表达有关。慢性淋巴细胞白血病源外泌体miRNA介导B细胞受体活化，并与疾病进程有关^[6]。Yeh等^[30]检测到慢性淋巴细胞白血病血浆外泌体源miRNA表达谱中miR-29家族，miR-150、miR-155和miR-223与病情密切相关，其中外泌体源miR-150、miR-155介导BCR活化。Taverna等^[31]将具有抗氧化、抗炎、抗肿瘤等多重作用的姜黄素(20 μmol/L和40 μmol/L)孵育慢性髓细胞白血病细胞(K562和LAMA84)，检测到培养上清源外泌体富载miR-21，但miR-21在亲本细胞的表达下调，且呈量效关系上调miR-21的靶基因PTEN在亲本细胞的表达，发挥抗白血病作用。对于miR-196b，姜黄素(20 μmol/L和40 μmol/L)下调其在培养上清源外泌体的表达，而上调其在亲本细胞的表达，经下调靶基因Bcr-Abl发挥抗白血病的作用。另外，在荷瘤的SCID小鼠接受姜黄素治疗后，与对照组比较，肿瘤体积小，qPCR检测到血浆外泌体富载miR-21，与细胞水平的检测结果相一致。甲苯是环境中的致癌因素。甲苯作用于白血病HL-60细胞后，用芯片检测到54个miRNA分子在亲本细胞及亲本细胞源外泌体有差异性表达，其中hsa-miR-1290、hsa-miR-718、hsa-miR-3663-3p和hsa-miR-320c经qRT-PCR在样本中得到验证，经生物信息学分析，表达差异显著的4个miRNA分子调控的靶基因EXOSC6、RHOH、GFER、HERC2、GOLGA4、SLC7A11、GCLM和BACH1与肿瘤、神经系统毒性、呼吸道疾病以及心血管疾病发生密切相关，提示外泌体源miRNA可成为环境污染物甲苯的毒性标记物^[32]。上述研究结果提示，外泌体源miRNA可作为白血病病程、早期诊治以及疗效的生物标记物，是探讨毒物毒理机制的一个靶点。

2.4 外泌体源miRNA与白血病抗原特异性免疫 特异性抗肿瘤免疫应答的应激反应是机体自身具有免疫原性的结果，由于肿瘤细胞此应激反应较弱，因此不能有效地诱导特异性抗肿瘤免疫应答。外泌体是一种有效的抗原转运呈递载体，能诱导针对肿瘤相关抗原的特异性细胞毒性T淋巴细胞反应(cytotoxic lymphocyte，CTL)^[33-35]。外泌体源miRNAs通常作用于靶基因mRNA的3'UTR，阻遏靶基因的翻译或者直接降解靶基因，参与对细胞炎症反应过程的调控^[36]。人体巨噬细胞是在机体内起免疫作用的细胞，在机体炎症反应应答过程中也起重要作用。当机体受到细菌特别是革兰阴性菌感染时，后者释放的脂多糖能刺激巨噬细胞活化，发生炎症反应^[37]。研究发现通过PHA诱导THP-1细胞，分化出THP-1源性巨噬细胞，然后采用脂多糖刺激THP-1源性巨噬细胞，建立免疫细胞急性炎症反应细胞模型。结果发现miRNA-17-5p的表达显著增加，且miRNA-17-5p参与脂多糖诱导的免疫细胞炎症反应和自噬调控。miRNA-17-5p除了可以靶向作用于Mcl-1和STAT3，还可能靶向作用于PTEN和P62，而后两者恰是炎症和自噬相关的重要分子^[38-39]。

2.5 外泌体源miRNA异常甲基化与白血病的发生发展 miRNA参与机体各个生理和病理过程，人类约30%编码基因的表达可受其调节。Ufkin等^[40]发现在白血病细胞株K562和急性髓系白血病患者骨髓标本中miR-125a的表达均下调，经地西他滨对其去甲基化治疗后，成熟的miR-125a及其前体的表达均增加。该研究还发现，在急性髓系白血病中介导ErbB通路miR-125a可改变细胞恶性生物学行为。WT1是在多种肿瘤中过表达的一种致癌基因，与包括白血病在内的多种肿瘤发生密切相关。在髓系恶性肿瘤中通过上调miR-125a的表达介导ErbB通路可抑制WT1的表达从而抑制肿瘤细胞增殖，促进细胞凋亡。在白血病细胞株HL6O、K562、THP-1中miR-125a过表达，可促进细胞增殖，减少细胞凋亡并诱导细胞对柔红霉素产生耐药性，这说明miR-125a的高表达可能与急性白血病患者较差的治疗效果和较短的总生存期有关^[41]。miR-125b的下游靶标是p53和BAK1，这两者也是抗肿瘤蛋白。在p53和BAK1基因沉默的情况下，miR-125通过激活沉默的凋亡蛋白可以阻碍白血病细胞分化，增加其增殖及保护白血病B细胞免遭凋亡^[42]。miR-155是最早被发现的致癌 miRNA 之一，介导多种病理生理过程，在炎症反应、免疫反应、肿瘤发生和发展中发挥重要作用^[43]。研究结果表明其在多种血液系统恶性肿瘤中均高表达^[44]。miRNA的异常甲基化与急性髓细胞白血病相关。位于14号染色体的miRNA-370，可靶向作用于转录因子叉头框蛋白M1，从而促进细胞周期进程。在原发性急性髓细胞白血病患者白血病细胞中，由于miRNA-370高度甲基化而导致自身基因表达沉默，这与急性髓细胞白血病的发生、发展与预后密切相关；而该类急性髓细胞白血病患者应用地西他滨后，可使miRNA-370的甲基化程度减低，从而上调miRNA-370表达水平，达到治疗急性髓细胞白血病的目的^[45]。在中国41.4%急性髓细胞白血病患儿及45.5%白血病细胞系中，由于miRNA-663高度甲基化，而使其表达水平下调，这提示miRNA-663高度甲基化可能为急性髓细胞白血病发生的早期事件^[46]。由此可见，有关miRNA异常甲基化对于急性髓细胞白血病治疗的相关研究有着重要意义。

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引言

外泌体(exosomes)是活细胞释放到胞外的、直径为30-150 nm的微囊泡，见图1。外泌体源自亲本细胞胞质内的多囊体，一部分多囊体可与溶酶体融合而被降解，另一部分多囊体与细胞膜融合以胞吐的方式分泌到细胞外，形成脂质双分子层包裹的外泌体。外泌体携载有亲本细胞的DNA、mRNA、microRNA(miRNA)、蛋白质、脂质等信息分子，是细胞间信息传递的载体^[1-2]，其随体液流动，对自身、邻近的细胞以及远距离的靶细胞发挥调控作用，介导机体的生理、病理活动^[3]。白血病是一类起源于造血干/祖细胞的恶性血液肿瘤，其病因、发病机制尚未完全阐述清楚，虽因年龄、白血病类型的差异，患者5年生存率差别很大，但据统计，患者5年生存率普遍较低^[4-5]。已有研究表明，外泌体源miRNA在白血病细胞的浸润转移等恶性生物学行为中扮演着重要角色^[6-8]。

miRNA是一种内源性的、长度为8-25个核苷酸组成的单链非编码RNA，通过特异性结合靶基因mRNA的3’非翻译区(3’-UTR)，调节基因转录后的表达，影响蛋白质合成，进而在细胞生物学行为反应(如细胞增殖、凋亡、分化、免疫应答、脂质代谢)等多个方面起到调控作用^[9]。已有研究表明，外泌体源miRNAs理化性质稳定，与组织细胞、血液来源的miRNAs比较，外泌体源miRNAs不易被核酸酶(RNase)水解^[10]。另外，在病理情况下外泌体分泌量增加，外泌体源miRNAs表达水平有改变^[11]。鉴于此，外泌体源miRNAs是近年探讨白血病分子发病机制以及挖掘诊治靶点的一个研究热点。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

外泌体源miRNA在白血病发病机制中的作用

Research progress in the roles of exosomal miRNA in leukemia

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