富血小板血浆治疗糖尿病足溃疡：疗效及安全性的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1663

中国组织工程研究 ›› 2019, Vol. 23 ›› Issue (14): 2285-2291.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.1663

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富血小板血浆治疗糖尿病足溃疡：疗效及安全性的Meta分析

牛彩丽¹，黄锐娜¹，徐滋琪²，卢咏梅¹，黄永明³，曾秀云³

¹广州中医药大学护理学院，广东省广州市 510000；²广州中医药大学第二临床医学院，广东省广州市 510000；³广东省中医院大学城医院骨科，广东省广州市 510000

收稿日期:2019-01-09
通讯作者: 卢咏梅，博士，教授，广州中医药大学护理学院，广东省广州市 510000
作者简介:牛彩丽，女，1992年生，山东省临清市人，汉族，广州中医药大学在读硕士，主要从事临床护理研究。
基金资助:
广东省自然科学基金项目(2018A030313643)，项目负责人：黄永明

Efficacy and safety of platelet-rich plasma in the treatment of diabetic foot ulcer: a meta-analysis

Niu Caili¹, Huang Ruina¹, Xu Ziqi², Lu Yongmei¹, Huang Yongming³, Zeng Xiuyun³

¹School of Nursing, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China; ²the Second Clinical Medical College of Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China; ³Department of Orthopedics, University Hospital of Guangdong Provincial Hospital of Traditional Chinese Medicine, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China

Received:2019-01-09
Contact: Lu Yongmei, MD, Professor, School of Nursing, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China
About author:Niu Caili, Master candidate, School of Nursing, Guangzhou University of Chinese Medicine, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China
Supported by:
the Natural Science Foundation of Guangdong Province, No. 2018A030313643 (to HYM)

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

富血小板血浆：是将自体全血经过离心、分离而得到的血液制品，含有多种大量的自体生长因子，富含较高浓度的血小板，故亦称之为富生长因子血小板或自体浓缩血小板。

糖尿病足溃疡：糖尿病足是糖尿病的主要并发症之一，是由于糖尿病异常代谢引起下肢神经功能障碍、外周血管结构异常，进而导致足部变形、溃疡形成和肢端坏疽。

Meta分析：是对具有相同目的且相互独立的多个研究结果，进行系统的综合评价和定量分析的一种研究方法。

背景：目前富血小板血浆已被应用于骨科、烧伤整形科等领域创面的治疗，并取得了良好疗效，但其在糖尿病足溃疡中的治疗效果尚存在争议。

目的：系统评价富血小板血浆应用于糖尿病足溃疡的有效性和安全性。

方法：应用计算机检索 PubMed、EMbase、The Cochrane Library、CBM、CNKI和VIP数据库，检索应用富血小板血浆治疗糖尿病足溃疡的随机对照研究，检索时限设为建库至 2018年 9月。由 2名研究者独立筛选文献、提取资料并评价纳入研究的偏倚风险后，采用 RevMan 5.3软件进行Meta分析。

结果与结论：①共纳入16个随机对照研究，包括925例患者，试验组可单独进行富血小板血浆治疗或富血小板血浆联合常规治疗(清创、负压封闭引流术、敷料覆盖等)，对照组进行常规治疗、空白对照或安慰剂治疗；②Meta分析结果显示，试验组愈合率高于对照组[OR=3.05，95%CI(2.25，4.13)，P < 0.000 01]，治疗有效率高于对照组[OR=3.84，95%CI(2.44，6.06)，P < 0.000 01]，溃疡愈合时间短于对照组[MD=-11.39，95%CI (-13.45，-9.34)，P < 0.000 01]，治疗费用低于对照组[MD=-5 927.76，95%CI (-10 413.04，-1 442.49)，P=0.010]，住院时间少于对照组[MD=-14.77，95%CI(-18.82，-10.73)，P < 0.000 01；③4个研究报告了不良反应情况，但不良反应与富血小板血浆本身治疗无关；④结果表明，富血小板血浆在促进糖尿病足溃疡愈合上具有较好的临床疗效，且无不良反应，受纳入研究数量和质量的限制，上述结论尚待更多高质量研究予以验证。

ORCID: 0000-0001-9469-1225(牛彩丽)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 富血小板血浆, 糖尿病足, 糖尿病足溃疡, Meta分析, 创面愈合

Abstract:

BACKGROUND: Platelet-rich plasma has been used in the treatment of wounds in orthopedics, burn and plastic surgery, and has achieved good results. But its therapeutic effect in diabetic foot ulcers is still controversial.

OBJECTIVE: To systematically evaluate the efficacy and safety of platelet-rich plasma in diabetic foot ulcer.

METHODS: PubMed, EMbase, The Cochrane Library, CBM, CNKI, and VIP databases were searched for a randomized controlled trial of platelet-rich plasma for treating diabetic foot ulcers published before September 2018. Meta-analysis was performed using RevMan 5.3 software after two investigators independently screened the literature, extracted the data, and assessed the risk of bias in the included studies.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) Sixteen randomized controlled trials were included, including 925 patients. The trial group was treated with platelet-rich plasma alone or platelet-rich plasma combined with conventional therapy (debridement, vacuum sealing drainage, or dressing coverage). The control group received routine treatment, blank control or placebo treatment. (2) Meta-analysis showed that the healing rate in the trial group was higher than that in the control group [OR=3.05, 95%CI (2.25, 4.13), P < 0.000 01]; effective rate was higher than that in the control group [OR=3.84, 95%CI (2.44, 6.06), P < 0.000 01]; the ulcer healing time was shorter than that in the control group [MD=-11.39, 95%CI (-13.45, -9.34), P < 0.000 01]; the cost of treatment was lower than that in the control group [MD=-5 927.76, 95%CI (-10 413.04, -1 442.49), P=0.010]; and the hospitalization time was less than that in the control group [MD=-14.77, 95%CI (-18.82, -10.73),

P < 0.000 01]. (3) Four studies reported adverse reactions, but adverse reactions were not associated with platelet-rich plasma. (4) These results suggest that platelet-rich plasma has a good clinical effect in promoting the healing of diabetic foot ulcers, and no adverse reactions occur. Due to limitations in the quantity and quality of the studies, the above conclusions are yet to be verified by more high-quality studies.

Key words: Platelet-Rich Plasma, Diabetic Foot, Foot Ulcer, Meta-Analysis, Tissue Engineering

中图分类号:

牛彩丽，黄锐娜，徐滋琪，卢咏梅，黄永明，曾秀云. 富血小板血浆治疗糖尿病足溃疡：疗效及安全性的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(14): 2285-2291.

Niu Caili, Huang Ruina, Xu Ziqi, Lu Yongmei, Huang Yongming, Zeng Xiuyun. Efficacy and safety of platelet-rich plasma in the treatment of diabetic foot ulcer: a meta-analysis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(14): 2285-2291.

图/表（结果） 9

2.1 文献检索与筛选结果见图1。

2.2 纳入研究主要特征纳入16篇随机对照试验^[9-24]，发表于1992至2018年，以近5年发表文献居多，其中6篇文献的研究者来自国外^[9-13^，^15]，其余10篇均为国内研究，共纳入925例糖尿病足溃疡患者。纳入随机对照试验的基本特征，见表1。

2.3 纳入研究的偏倚风险评价纳入16个随机对照试验，根据Cochrane协作网推荐的文献质量评价标准进行文献质量评价，文献基本特征分布，见表2。7个研究详述了随机分配的方法^[9^，¹⁴^，^17-19^，²²^，^24] ，其余研究均未描述如何随机；仅3个随机对照试验进行了分配隐藏及对结局评价者实施了盲法^[9^，^12-13]，其余研究未对盲法进行描述；16个随机对照试验的数据结果均较为完善，但是否选择性报道研究结果及是否存在其他偏倚来源不清。综上，3个研究偏倚风险较低^[9^，¹²^，^14]，13个研究偏倚风险较高^[10-11^，¹³^，^15-24]，见表2。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 糖尿病足溃疡愈合率的Meta分析共16项研究报道了溃疡愈合率^[9-24]。异质性研究显示P=0.20、I²=22%，故采取固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：试验组愈合率高于对照组[OR=3.05，95%CI(2.25，4.13)，P < 0.000 01]，见图2。

2.4.2 糖尿病足溃疡有效率的Meta分析共11篇文献报道了有效率的资料^[14-24]，其中1项研究数据提供不完全^[18]，无法进行提取，因此未纳入有效率的分析。异质性检验结果显示P=0.15、I²=33%，故采用固定效应模型进行合并分析。Meta分析结果显示：试验组溃疡治疗有效率高于对照组[OR=3.84，95%CI(2.44，6.06)，P < 0.000 01]，见图3。

2.4.3 糖尿病足溃疡愈合时间的比较共12篇文献报道了溃疡愈合时间研究结果^[9-10^，^12-14^，¹⁶^，^18-21^，^23-24]，其中1项研究的溃疡愈合时间单位为与其他研究不同^[10]，2篇文献提供了溃疡愈合时间中位数^[12-13]，1项临床对照试验提供了2组对糖尿病足溃疡不同Wagner分级的溃疡愈合时间^[23]，未提供整体愈合时间，因此以上4项研究未能纳入Meta分析。异质性检验结果显示P < 0.000 01、I²> 50%，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组愈合时间短于对照组[MD=-11.39，95%CI(-13.45，-9.34)，P < 0.000 01]，见图4。

2.4.4 糖尿病足溃疡治疗费用的比较 3篇文献报道了治疗费用^[20-21^，^24]，异质性检验显示异质性高(I²> 50%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：对照组治疗费用明显高于试验组[MD=-5 927.76，95%CI (-10 413.04，-1 442.49)，P=0.010]，见图5。

2.4.5 糖尿病足溃疡住院时间的比较 3篇文献报道了住院时间相关数据^[20-21^，^24]，对纳入研究进行异质性检验，显示异质性高(I²> 50%)，故采用随机效应模型进行Meta分析。Meta分析结果显示：试验组住院时间少于对照组[MD=-14.77，95%CI(-18.82，-10.73)，P < 0.000 01]，见图6。

2.4.6 富血小板血浆治疗的不良反应 4项研究报告了不良反应情况，其中1项随机对照试验报道患者出现感染^[14]，但试验前后患者培养结果相同，感染与富血小板血浆治疗无关；1个随机对照试验报道富血小板血浆治疗组患者出现1例截肢^[15]，对照组也同样出现截肢病例，研究表示与患者病情有关，与治疗相关性较小；另有1项研究报道，后期随访中1例经富血小板血浆治疗伤口愈合患者，再次出现伤口裂开，考虑与患者后期病情变化有关^[9]。余随机对照试验均未报道发生严重不良反应。总体而言，富血小板血浆治疗糖尿病足溃疡安全性较高，不良反应较少，但此次研究纳入病例数有限，富血小板血浆治疗糖尿病足溃疡是否存在不良反应，仍需更多临床证实。

2.5 漏斗图分析 16个研究以糖尿病足溃疡愈合率作为观察指标，在Meta分析中，有少数几个研究散在分布于漏斗图的底部，漏斗图在上部的分布基本对称，所有研究都在区间范围之内，说明所纳入研究对象不存在明显的发表偏倚，见图7。

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引言

材料方法

1.1 检索策略计算机检索中国生物医学文献数据库(CBM)、维普中文科技期刊全文数据库(VIP)、万方数据库(WANFANG DATABASE)、中国知网(CNKI)、Cochrane library、PubMed，检索的截止日期为2018年5月。

英文检索词：Diabetic Foot[MeSH Terms]，Foot Ulcer，Diabetic，Diabetic Feet，Platelet-rich plasma [MeSH Terms]，Plasma，Platelet-Rich等。

英文检索式：((((((Diabetic Foot[MeSH Terms]) OR Foot，Diabetic[Title/Abstract]) OR Diabetic Feet [Title/ Abstract]) OR Feet，Diabetic[Title/Abstract]) OR Foot Ulcer，Diabetic [Title/Abstract])) AND (((Platelet-rich plasma [MeSH Terms]) OR Plasma，Platelet-Rich [Title/ Abstract]) OR Platelet Rich Plasma [Title/Abstract])。

中文检索词：糖尿病足、糖尿病足溃疡、糖尿病慢性足溃疡、糖尿病创面、糖尿病下肢溃疡、富血小板血浆、自体富血小板血浆等。

中文检索式：主题(富血小板血浆OR自体富血小板血浆) AND主题(糖尿病足OR糖尿病足溃疡)等。

检索方式：由2名研究者独立进行计算机检索及手工检索，根据检索结果调整完善检索方案，收集与标准相符的文献，最终对结果进行交叉核对，当2名评价员意见不统一时，通过讨论或交由第3方决定。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①研究对象：糖尿病足溃疡患者均符合1999年WHO糖尿病足诊断标准^[8]，患者年龄、性别、种族、国籍不限。凡符合纳入与排除要求的，不论病情轻重与发病部位均被纳入，排除接受除干预措施外其他治疗方法者、孕妇和哺乳期者；②研究类型：研究设计为随机对照试验；③干预措施：试验组单独进行富血小板血浆治疗、富血小板血浆联合常规治疗(清创、负压封闭引流术、敷料覆盖等)，对照组进行常规治疗、空白对照或安慰剂治疗。2组可接受同等条件的基础治疗；④结局指标：溃疡愈合率，溃疡愈合有效率，溃疡愈合时间，治疗费用，住院时间。

排除标准：①重复发表的文献；②未提供原始数据资料或主要结局数据不全或无法提取数据，或数据资料不能使用的文献；③动物研究及综述、会议性论文；④与研究主题无关的文献。

1.3 文献筛选、资料提取与质量评价由2名研究者严格参照纳入与排除标准独立进行文献筛选，通过阅读题目及摘要排除重复发表文献，再通过阅读全文排除与主题无关的文献，若有意见不一致则由第3名研究者裁定，最终筛选出符合纳入标准的文献。采用资料提取表收集纳入研究的相关资料，包含研究者、发表年份、是否随机对照、患者特征、干预措施、主要疗效评价指标及并发症。采用Cochrane系统评价手册5.1.0针对随机对照试验的偏倚风险评估工具评价纳入研究的方法学质量。

1.4 资料合成及分析将纳入的随机对照试验采用Cochrane协作网提供的Review Manager 5.3统计软件进行Meta分析，根据不同的数据类型采用相应的指标进行分析和结果描述。二分类变量采用比值比OR及其95%信区间(95%CI)为效应分析统计量。连续性变量采用均数差MD及其95%CI为效应分析统计量。采用卡方检验分析各研究间是否存在统计学异质性，并结合P值及I²判断异质性大小。当Ι²≤50%，P ≥ 0.1时，各研究间异质性小，采用固定效应模型进行Meta分析：当I²>50%，P < 0.1时，各研究间异质性明显，采用随机效应模型进行Meta分析，并对结果进行亚组分析、敏感性分析寻找异质性来源。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

讨论

糖尿病足是因下肢神经病变和血管病变导致的足部感染、足部溃疡和(或)深层组织的破坏^[25]，为糖尿病晚期严重并发症之一，具有较高的致残、致死率。由于人们生活水平的提高及饮食结构的改变，糖尿病的发病率逐年增加，糖尿病足溃疡的发病率也呈上升趋势^[26]。糖尿病足的发病机制较为复杂，总的来说因糖尿病患者血糖控制不佳，长期处于高血糖状态，导致周围神经病变尤其是足部神经病变，微循环障碍引起局部缺血缺氧，引起皮肤感觉障碍，在其他因素如外伤、感染、吸烟等的作用下发生的^[27]。糖尿病足溃疡的治疗是国际公共卫生关注的焦点之一，目前临床上在内科综合治疗(控制血糖、改善循环、控制感染、调节全身情况等)基础上辅以外科局部清创术、负压封闭引流技术、植皮、皮瓣移植、动脉旁路移植、经皮腔内球囊血管成形术、截肢术等^[26]，但是这些方法治疗周期长、创伤大，对于糖尿病足溃疡很难达到预期治疗效果，严重影响着糖尿病足溃疡患者的生活质量。

富血小板血浆在20世纪80年代应用于临床以来，目前已被广泛用于整形外科、骨科等多个领域，并取得较好疗效^[28]。文献证实富血小板血浆富含多种生长因子，如血小板源性生长因子、血管内皮生长因子、表皮生长因子、转移生长因子等^[29]。各种生长因子相互协同，促进组织、血管的形成，促进神经修复，达到治疗作用。同时，富血小板血浆中还含有大量纤维蛋白，为生长因子及趋化细胞等提供了生物支架，可促进创面的收缩^[30-31]。另有研究报道，富血小板血浆有抗金黄色葡萄球菌的作用，在抗感染保护创面、促进愈合方面具有重要作用。近年来，随着科学技术的不断进步，富血小板血浆被逐步用于糖尿病足溃疡的治疗，并取得了较好效果^[32]。

研究对富血小板血浆治疗糖尿病足溃疡的随机对照、前瞻性临床试验进行荟萃分析，共纳入16篇文献，包含925例患者，经愈合率、有效率、愈合时间、治疗费用、住院时间及不良反应等多项指标的Meta分析，结果显示：富血小板血浆治疗糖尿病足溃疡，可显著提高愈合率与缩短愈合时间，同时可在一定程度上减少治疗费用及住院时间，且未发生严重不良反应。

3.1 富血小板血浆对愈合率、治疗有效率及愈合时间的影响通过对16个随机对照试验进行Meta分析，证明富血小板血浆对糖尿病足溃疡有明显的疗效，治疗愈合率、有效率及愈合时间均显著优于对照组(P < 0.000 01)，与国内外临床试验结果相同^[32-33]。早期Meta分析亦有相似报道，但在前人所做研究中，愈合率分析的数据提取存在错误，研究者未将原始研究纳入的患者进行分组，全部纳入Meta分析。此次研究在数据提取时发现，原始研究中除糖尿病足溃疡患者外还包含糖尿病引起的其他溃疡患者，因此在数据分析时进行了纠正，以期为临床决策提供可靠参考。

但值得注意的，研究中关于愈合时间的Meta分析结果显示异质性较高，进行敏感性分析后异质性仍未降低，考虑与患者伤口分级及感染有关^[34-35]。李志恒等^[34]的研究表明，富血小板血浆应用于Wagner1级糖尿病足患者，其愈合率与对照组无统计学差异，而在Wagner2、Wagner3糖尿病足患者中，溃疡愈合率明显优于对照组。另有研究报道，富血小板血浆有抗金黄色葡萄球菌的作用，在抗感染保护创面、促进愈合方面具有重要作用^[35]，而糖尿病足分级越高组织坏死越深入，同时可能伴有感染，因此富血小板血浆对于Wagner越高患者的治疗效果更加明显。此次研究纳入的10项研究中，只有5项研究提及糖尿病足的分级，其余5项研究未对溃疡口分级进行描述，这可能是此次研究异质性的主要来源之一。

3.2 富血小板血浆对治疗费用及住院时间的影响研究对糖尿病足溃疡患者的治疗费用与住院时间进行Meta分析，结果显示试验组治疗费用(P < 0.000 01)及住院时间(P=0.010)较对照组在一定程度上有所减少。目前鲜有文献报道糖尿病足溃疡的治疗费用及住院时间，此次Meta分析纳入的研究中，仅有3项研究报道了相关数据，但由于纳入研究较少、各研究报道存在差异，导致Meta分析结果异质性较大，因此未来仍需大量临床研究佐证与支持。

3.3 研究的不足及展望此次研究仍存在一些不足：①由于检索到的高质量随机对照试验有限，未能对糖尿病足不同分级患者进行亚组分析，因此未能排除由此带来的异质性；②研究中有3篇研究的样本数低于10，占总纳入文献的1/5左右，可能存在着小研究效应，即小样本研究偏向于阳性结果，相反的大样本研究结果偏向于阳性结果，因此该Meta分析可能夸大富血小板血浆对于糖尿病足溃疡的治疗效果；③纳入文献中，部分研究未对随机方法及盲法进行描述，且部分研究文献报道较少，这些都可能对此次研究结果产生一定的影响。目前关于富血小板血浆治疗糖尿病足溃疡的治疗费用、住院时间等方面临床研究较少，未来仍需大量的临床试验提供更加可靠的循证证据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

富血小板血浆治疗糖尿病足溃疡：疗效及安全性的Meta分析

Efficacy and safety of platelet-rich plasma in the treatment of diabetic foot ulcer: a meta-analysis

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