1.1 设计 前瞻性、随机、单盲、平行对照的临床试验。
1.2 试验地点 试验在郑州大学第一附属医院口腔医学中心完成。
1.3 招募 在郑州大学第一附属医院院内发送宣传单的方式招募患者，宣传单上详细注明了研究内容，如有患者或家属对研究感兴趣，可电话联系研究负责人，经过入组标准筛选后合格的受试者，签署试验知情同意书，进入研究。进入研究的受试者，可获得随访免费检查与随访交通费用。
1.4 对象 选择年龄18-65岁之间，拔牙术后牙槽嵴位点保存的受试者。
纳入标准：年龄18-65岁，性别不限；生命体征平稳者；因各种治疗目的拟拔除下颌后牙的受试者；意识清醒者；受试者自愿参加试验，受试者或其法定代表人签署知情同意书。
排除标准：高血压[用药前后，收缩压≥140 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)，舒张压≥90 mm Hg]患者；曾有心绞痛或心肌梗死病史患者；糖尿病(用药前后，餐后1 h血糖≥11.1 mmol/L)患者；恶性肿瘤、行放化疗患者；贫血，血红蛋白< 100 mg/L，明显的活动性出血者；肝肾功能检查值≥1.5倍者；妊娠期或哺乳期女性受试者；长期口服二膦酸盐治疗骨质疏松的受试者；各种原因不愿意填写知情同意书受试者；任何情况下，如果研究人员认为受试者不适宜此项治疗。
中止标准：①试验过程中，需要采取其他治疗措施，并可能影响疗效评价的受试者；②没有严格按试验标准操作方案要求完成操作的受试者；③试验过程中，因试验器械因素未能完成试验者；④依从性差，未按规定方案完成治疗的病例，统计分析时应结实际情况处理，如发生不良反应者应计入不良反应的统计；⑤治疗过程中，出现严重不良反应，或因发生不良反应、并发症和特殊生理变化而被迫中断试验者；⑥在研究过程中发现所制定临床研究方案有重大失误，难以评价治疗措施效果，或者设计好的方案，在实施中发生了严重偏差(如未随机等)，难以评价效果。
剔除标准：违背入选和/或排除标准；错误的治疗分组；退出试验；数据收集不完整。
将130例符合入组标准的受试者随机分为2组，试验组65例，使用湖北赛罗生物材料有限责任公司生产的可吸收丝素修复膜进行拔牙后牙槽嵴位点保存治疗；对照组65例，使用瑞士盖氏制药有限公司生产的可吸收生物膜(Bio-Gide)，观察2组治疗施对拔牙后牙槽嵴位点保存的有效性和安全性。
知情同意：此次临床试验按照《赫尔辛基宣言》并参照《医疗器械临床试验规定》的要求，制订知情同意书。每一位受试者入选研究前，研究医师有责任以书面文字形式，向其或法定代表人完整、全面地介绍研究的目的、程序和可能的风险。应让受试者知道他们有权随时退出该研究。入选前必须给每位受试者一份书面知情同意书。研究医师有责任确保每位受试者进入研究之前获得知情同意书，并保留研究档案。
1.5 材料 ①Bio-Oss骨粉，瑞士盖氏制药有限公司生产；②可吸收丝素修复膜，3 cm×4 cm，湖北赛罗生物材料有限责任公司生产，可吸收丝素修复膜的组成成分为丝素蛋白，是由蚕茧经过脱胶处理得到蚕丝后，再经过一系列加工工艺制成。在高倍扫描电子显微镜下观察，其纵截面为层状结构，横截面为多孔褶皱结构，从下至上，蛋白质分子结构逐渐致密，其上层为光滑的致密层，是细胞闭合层；下层为粗糙的微纳仿生层，由大量蛋白束构成，在蛋白束之间存在大量空间，适用于拔牙术后牙槽嵴位点保存；③Bio-Gide可吸收生物膜，1.3 cm×2.5 cm，瑞士盖氏制药有限公司生产[国食药监械(进)字2013第3462174]。
1.6 试验方法
1.6.1 随机分组与盲法 研究为随机、平行对照的安全性、有效性临床研究，用于器械随机的随机数字表由统计学专业人员提供，利用SAS 9.4软件固定种子数产。并由与此次临床研究无关人员完成随机分组卡(或随机信封)的准备工作。研究者根据受试者入组前后顺序，按顺序刮开随机分组卡中银条覆盖区域，获得该受试者组别信息，并进行相应组别的操作实施。在未获得受试者知情同意且未确定满足入选排除标准前，不可提前刮开随机分组卡。
按顺序编码；由专人负责顺序编码，不让受试者和实施医师参与。由肖燕产生分配序号，孙晶晶招募受试者，牛杏雨分配干预措施。
分配干预措施后，对受试者、医护提供者、结局评估者、数据分析者设盲；试验组中的丝素修复膜和对照组中的Bio-Gide膜在大小、颜色、形状等外观上是一致的，让受试者和实施者等都辨认不出。
1.6.2 试验方法 试验组及对照组所有病例，在研究期间采用的可吸收丝素修复膜和可吸收生物膜进行拔牙后牙槽嵴位点保存手术。
1.6.3 病例入组 所有受试者在任何试验活动开始前，应先签署知情同意书(签名及日期)研究者需要对受试者进行全面评估、全身检查和病史询问。
1.6.4 受试者资料 记录受试者年龄、性别，全面了解受试者系统病史、用药史、药物过敏史、有无手术禁忌证等，并充分了解口腔疾病病史，了解受试者治疗预期并评估其精神状况。
1.6.5 实验室检查 包括血尿常规、凝血四项、血生化检查和生命体征(血压、脉搏和呼吸等)检查。①血尿常规；②肝功能，包括谷丙转氨酶、谷草转氨酶、白蛋白；③血糖；④肾功能，包括尿素氮、肌酐、尿酸、酸碱度(pH值)、尿比重、尿胆原(URO或UBG)、隐血、白细胞、尿蛋白、尿糖、胆红素、酮体、尿红细胞、尿液颜色等检查；⑤生命体征，包括血压、脉搏、体温、呼吸等检查；⑥活动性出血：医生预检及诊疗过程中，对于活动性出血可疑受试者(头痛、偏瘫可疑脑出血受试者，可疑咯血、消化道出血受试者，血尿进行性加重受试者)考虑进一步检查明确诊疗。
1.6.6 口腔检查 ①口外检查：口颌面部、颞下颌关节等；②口内检查，明确受试者缺牙的部位、缺牙间隙大小，上下颌咬合关系，缺隙两侧邻牙的倾斜程度及对颌牙的伸长情况：拟位点保存区域的剩余牙槽骨形态和骨量、软组织厚度、附着龈的量及牙龈乳头的形态和龈缘高度，以及受试者口腔内余留牙是否有牙体牙髓病、牙周病、不良修复体等。
1.6.7 设计手术方案 根据受试者的拟拔牙位点及检查结果进行术前设计，确定进行患牙拔除和拔牙窝牙槽嵴位点保存方案。受试者在术前1周进行全口洁治。
1.6.8 筛选期(0-7 d) 签署知情同意书；采集受试者资料。
1.6.9 手术过程 ①术前准备：调整牙椅，受试者采取仰卧位，需严格按照无菌操作原则，体积分数75%乙醇进行术区消毒，常规铺巾，采用口内局部浸润麻醉或阻滞麻醉，使用的麻醉药物应如实记录；②手术过程：用颊拉钩顶部抵住黏膜，将软组织绷紧，从牙龈缘进行切口。用骨膜分离器仔细将封套式软组织瓣翻起暴露牙冠。根据牙的阻力情况，将牙冠进行切割，解除骨及邻牙阻力，分别取出分割的牙冠。根分叉大、根较弯者，用车针进行分根，再将牙根分别挺出。仔细检查牙槽窝，清理牙囊，生理盐水反复冲洗去除所有的碎片和残留物。拔牙过程尽可能保护拔牙位点的唇(颊)侧骨板，观察拔牙窝剩余牙槽骨形态。当拔牙窝位于非美学区域，或者拔牙窝骨壁存在大面积或凹坑状骨缺损时，在需要引导骨组织再生的区域翻开颊侧黏膜，在该区域颊侧骨壁上用小球钻打孔至有血渗出。根据骨质缺损情况，用适量的Bio-Oss骨粉与少许术中的骨皮质，用受试者术区渗出的血液调拌植入拔牙窝及骨缺损区，骨粉浸湿即可，覆盖于骨质相对薄弱区域，厚度应大于 2 mm，根据手术区域大小修剪膜至合适的大小和形状，覆盖在骨粉表面，膜的边缘要超出缺损至少1 mm。修整龈组织瓣仔细复位龈瓣，然后加压，使软组织瓣完全密合，如果软组织量不足，难以无张力缝合创口，应将局部软组织充分潜行分离，以减轻张力，严密缝合，使创面封闭。最后让受试者咬住几个消毒棉球压迫止血；③术后处理：拔牙后，嘱受试者咬住压在伤口上的消毒棉球或纱布30 min后吐掉；半小时内不要饮水，2 h内不要吃东西，当天要吃软食，以温冷为宜，可用另一侧咀嚼；当天不要漱口，不要多吐口水，防止出血或感染；不要因口腔内有血腥味而反复吮吸、吐掉血凝块，而致创面不愈；当天不要刷牙；拔牙后1周内，口水中有血丝属正常现象，如遇有出血不止，立即去医院检查；拔牙当天尽量少运动，少讲话；忌烟酒和辛辣食物；如拔牙时口腔有缝线，一般在7 d后才可拆线。如出现术后过度水肿，则嘱受试者自备冰袋，对面部进行冷敷；如大范围骨缺损重建手术，则建议术后使用牙周塞治剂覆盖创口；如需预防感染，则口服抗生素；如出现受试者难以忍受的疼痛，则可口服止痛药物；如出现术后水肿，可在手术后口服地塞米松片(不超过3 d)；嘱受试者注意休息，3 d内避免剧烈运动，保持口腔清洁卫生，7 d后门诊复查。如出现上述情况，处理的措施应如实记录。
1.7 观察指标 术后即刻进行口腔检查(观察口颌面部、牙槽骨和口腔黏膜的各种情况)。术后7 d拆线，拍摄锥形束CT检查位点保存区域的骨移植材料的分布情况，观察植骨区牙槽嵴形态、宽度、高度。进行口腔检查(观察口颌面部、牙槽骨和口腔黏膜的各种情况)、口腔摄影和生命体征检查。术后1个月进行实验室检查(血尿常规)、生命体征检查、口腔检查(观察口颌面部牙槽骨和口腔黏膜的各种情况)和口腔摄影。术后4个月进行实验室检查(血尿常规)，生命体征检查、口腔检查、口腔摄影和口腔锥形束CT检查(检查位点保存区域的骨移植材料的分布情况，观察植骨区牙槽嵴形态、宽度、高度的变化)。
1.7.1 主要疗效评价指标 评价牙槽嵴高度、宽度的变化值。术后7 d、术后4个月分别进行锥形束CT扫描。从治疗区域的牙槽骨的高度、宽度比较2次锥形束CT扫描结果，衡量治疗前后骨重建和骨增量数据。扫描时尽量做到运用锥形束CT定位扫描技术，并制作压膜导板辅助定位。
具体测量方法：测量的参照物为拔牙位点近、远中邻牙牙根，①牙槽嵴高度(H)：为拔牙位点近、远中牙槽嵴顶的中点到近、远中邻牙两牙牙根根尖连线的垂直距离；②牙槽嵴宽度(W)：为牙槽骨颊、舌侧中点处水平连线的距离，如图1所示。
应用专业影像学分析软件(NNT等)测量治疗位点骨量(mm)，计算骨量变化，每个测量位点测量3次，取平均值记录治疗位点骨量变化：术后7 d和4个月时，测量牙合龈向和颊(唇)舌(腭)向的骨量(mm)，分别代表治疗位点牙槽嵴的宽度和高度，从二维角度计算术后4个月骨量的变化。
1.7.2 安全性评价标准
临床症状：有无恶心、呕吐、头痛、抽搐。生命体征(脉搏、血压、呼吸)有无明显、异常变化；血尿常规、凝血四项、肝肾功能等检查，血压等检查有无异常；临床研究过程中出现的其他异常现象。
并发症：术后7 d复诊时，观察术后的黏膜愈合情况，是否有伤口裂开，是否有膜暴露情况，是否有异常分泌物自切口区流出，询问受试者术后是否存在感觉异常情况。
1.8 样本量估算 选择拔牙后进行牙槽嵴位点保存的受试者为研究对象。主要评价指标为术后7 d和4个月的治疗位点牙槽峭的宽度、高度变化，根据以往研究可知，对照组在治疗末牙槽峭宽度和高度分别为(1.84±0.35) mm和(1.54±0.25) mm，取均值的10%作为非劣界值。预计试验组与对照组的手术成功率相当，据此计在把握度为80%，α=0.05(双侧)水平下，试验组∶对照组=1∶1，计算样本量宽度需要58∶58，高度需要43∶43，为保证2个指标均做出统计学意义，故选取58∶58，考虑脱落剔除因素10%，则此次试验预计纳入试验组：对照组=65∶65，共计130例。
1.9 统计学分析 所有的统计检验均采用双侧检验，P ≤0.05将被认为所检验的差异有显著性意义。
定量指标的描述将计算均值、标准差、中位数、最小值、最大值，下四分位数(Q1)，上四分位数(Q3)，分类指标描述各类的例数及百分数。
对两组一般情况的比较将根据指标的类型采用适当的方法进行分析，定量资料的组间比较采用成组t 检验或 Wilcoxon秩和检验，分类数据采用卡方检验或精确概率法，等级资料采用Wilcoxon秩和检验或CMH检验。
统计分析内容：①均衡性分析：进行两组受试者均衡性分析，比较两组的可比性。包括入选受试者人口学资料和实验室检查指标；②有效性分析：试验组和对照组的临床总有效率组间比较采用非劣效检验(临床非劣效界值为10%)。两组比较采用协方差分析模型，该模型将考虑试验中心效应、基线牙槽嵴的宽度、高度影响，估计两组牙槽嵴的宽度、高度前后变化值LSmean和95%可信区间，并计算两组差值的差的95%可信区间。为考察各中小间的一致性，还将在上述协方差分析模型基础上，考虑一个含中心与分组交互项的协方差分析模型，并在0.10水平判断交互项是否有意义。
1.10 监控方法 数据监控委员会由湖北赛罗生物材料有限责任公司工作人员、郑州大学第一附属医院医学伦理委员会和口腔医学中心研究人员组成。研究的设计、过程和结果与赞助者无关，不存在利益冲突。研究者有取得这些中期分析的结果及中止试验的最终决定权，研究有关干预措施或试验实施过程中出现任何不良事件和其他非预期反应的报告和处理方案。郑州大学第一附属医院医学伦理委员会审核试验的实施，每周1次，定期抽查病例和研究报告，这种审核独立于研究者和赞助者。
.jpg)
.jpg)