2.1  纳入文献情况  初步检索到213篇文献，根据纳入排除标准，最终纳入10篇进行Meta分析。文献筛选流程及结

果见图1。最终纳入研究的10篇文献，共有792例慢性类风湿关节炎患者，其中使用雷公藤多苷联合甲氨蝶呤组402

例，单独使用甲氨蝶呤组390例。2组患者在性别、年龄、疾病类型方面差异无显著性意义。实验组为雷公藤多苷联合甲氨蝶呤，对照组为单用甲氨蝶呤，其基本情况见表1。

2.2  纳入文献的质量评价  采用Cochrane风险评价表评价其研究质量^[26]。随机化方法：3篇采用随机数字表法^[18，20-21]，其余7篇提到了随机但未介绍具体的随机方法；分配隐藏：10篇均未提及；盲法：10篇均未提及；结果数据不完整：10篇均完整报道了研究结果；选择性报告：10篇均不清楚；所有文献均未说明是否存在其他偏倚。质量评价显示纳入的研究质量较低，图2，3。

2.3  疗效评价

2.3.1  临床总有效率  共有7个研究(n=462)报道了临床总有效率^{[17，18，20-23，25]}。各研究间不存在统计学异质性(P=0.28， I²=20%)，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，实验组临床总有效率显著高于对照组，差异有显著性意义[RR=1.23，95%CI(1.13，1.35)，P < 0.000 01]；提示雷公藤多苷联合甲氨蝶呤相较于单独使用甲氨蝶呤可更加有效提高类风湿性关节炎患者的临床总有效率，见图4。

2.3.2  晨僵时间  共有6个研究(n=534)报道了晨僵时间的变化^[17-21，23]。各研究间存在统计学异质性(P < 0.000 01，I²=94%)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，实验组患者晨僵时间显著低于对照组，差异有显著性意义[SMD=−1.51，95%CI(-2.31，−0.71)，P=0.000 2]；提示雷公藤多苷联合甲氨蝶呤可更加有效减少患者晨僵时间，见图5。

2.3.3  关节疼痛  共有5个研究(n=408)报道了关节疼   痛^{[17-19，22，23]}。各研究间存在统计学异质性(P < 0.000 01，I²=96%)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，实验组患者关节疼痛显著少于对照组，差异有显著性意义[SMD=−1.50，95%CI(-2.66，−0.35)，P=0.01]；提示雷公藤多苷联合甲氨蝶呤可更加有效减少患者关节疼痛，见图6。

2.3.4  关节压痛数  共有9个研究(n=752)报道了关节压痛数^[16-24]。各研究间存在统计学异质性(P < 0.000 01，I²=95%)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，实验组患者关节压痛数显著少于对照组，差异有显著性意义[SMD=−1.28，95%CI(-1.98，−0.57)，P=0.000 4]；提示雷公藤多苷联合甲氨蝶呤可更加有效减少患者关节压痛数，见图7。

2.3.5  关节肿胀数  共有8个研究(n=672)报道了关节肿胀数^{[16-18，20-24]}。各研究间存在统计学异质性(P < 0.000 01，I²=97%)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，实验组患者关节肿胀数显著少于对照组，差异有显著性意义 [SMD=−1.46，95%CI(-2.48，−0.44)，P=0.005]；提示雷公藤多苷联合甲氨蝶呤可更加有效减少患者关节肿胀数，见图8。

2.3.6  红细胞沉降率  共有7个研究(n=583)报道了红细胞沉降率的变化^{[16-20，22，24]}。各研究间存在统计学异质性  (P < 0.000 01，I²=96%)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，实验组患者红细胞沉降率显著低于对照组，差异有统计学意义[SMD=−1.86，95%CI(-2.90，−0.83)，P=0.000 4]；提示雷公藤多苷联合甲氨蝶呤可更加有效的降低患者红细胞沉降率，见图9。

2.3.7  C-反应蛋白  共有8个研究(n=640)报道了C-反应蛋白的变化^{[16-20，22-24]}。各研究间存在统计学异质性(P < 0.000 01，I²=96%)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，实验组患者C-反应蛋白水平显著低于对照组，差异有显著性意义[SMD=−1.50，95%CI(-2.40，−0.60)，P=0.001]；提示雷公藤多苷联合甲氨蝶呤可更加有效降低患者C-反应蛋白水平，见图10。

2.3.8  类风湿因子  共有5个研究(n=430)报道了类风湿因子的变化^{[17，19，20，22-23]}。各研究间存在统计学异质性(P < 0.000 01，I²=94%)，采用随机效应模型进行合并分析，结果显示，实验组患者类风湿因子水平显著低于对照组，差异有显著性意义[SMD=−1.11，95%CI(-1.96，−0.26)，P=0.01]；提示雷公藤多苷联合甲氨蝶呤可更加有效降低患者类风湿因子水平，见图11。

2.3.9  不良反应发生率  共有7个研究(n=110)报道了不良反应发生率^{[17，18，20-24]}。各研究间不存在统计学异质性(P=0.16，I²=36%)，采用固定效应模型进行合并分析，结果显示，实验组患者不良反应发生率显著少于对照组，差异有显著性意义[RR=0.67，95%CI(0.48，0.93)，P=0.02]；提示雷公藤多苷联合甲氨蝶呤相较于单独使用甲氨蝶呤不良反应发生率低，见图12。

2.4  发表偏倚分析  应用Revman5.3对纳入文献通过绘制漏斗图进行偏倚风险评估。以临床总有效率为评价指标，以各研究效应量RR的对数值为纵坐标，以RR值为横坐标绘制倒漏斗图，结果表明漏斗图存在不对称性，提示可能存在发表偏倚，见图13。

类风湿性关节炎是一种慢性炎症性自身免疫性疾病，以周身多关节肿胀疼痛为特征，治疗不及时可致关节畸形、功能丧失，时常还伴随着包括心血管和肺等组织器官受累病 变^[1]。其主要病理特征是滑膜炎症、滑膜增生、血管炎、血管翳形成以及类风湿结节的形成继而导致软骨和骨的破坏、关节畸形等，如果不经过正规治疗，约75%的患者会在3年内出现残疾^[2]。统计表明，类风湿性关节炎在全世界均有发病，平均发病率为1%，而中国患病率为0.3%-0.4%^[3]。

雷公藤多苷(glycosides of tripterygiumwilfordiic，GTW)是雷公藤的去皮根经提取分离得到的活性组分混合物，具有止痛、抗炎、抗肿瘤、抗生育及免疫系统抑制等作用^[4]。甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是治疗类风湿关节炎的常用药物，但是存在不良反应发生率较高、起效时间长等缺陷^[5]。研究资料显示雷公藤多苷单用治疗类风湿关节炎的疗效与甲氨蝶呤相当^[6-8]。雷公藤多苷联合甲氨蝶呤片治疗类风湿性关节炎的临床效果较好，患者的关节肿胀数及关节压痛个数较治疗前显著减少，红细胞沉降率以及C-反应蛋白等炎症指标显著改善，不良反应发生率较低。虽然，甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎尚属于超说明书用  药^[9-10]，但2008年美国风湿病学会(ACR)^[11]、2010年欧洲抗风湿病联盟(EULAR)提出了关于类风湿性关节炎治疗目标和治疗策略的建议与指  南^[12]，强调甲氨蝶呤是治疗类风湿性关节炎的核心物，是首选抗风湿药物DMARDs (disease-modifying anti-rheumatic drugs)，如无禁忌证，甲氨蝶呤应包括在初治药物中。

目前，雷公藤多苷联合甲氨蝶呤片治疗类风湿性关节炎的方法被广泛应用于临床，但各研究样本量较小，所得结论参考价值有限，且缺乏系统的评价和循证医学证据支持。因此，此次研究基于Cochrane系统评价原则，采用Meta分析的方法系统评价了雷公藤多苷联合甲氨蝶呤片治疗类风湿性关节炎的有效性和安全性，以期为其临床合理应用提供循证依据。 

1  资料和方法  Data and methods 

1.1  文献检索  计算机检索已公开发表的有关雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎的相关研究；检索范围：PubMed、Cochrarne library、中国知网(CNKI)和中国生物医学数据库(CBM)、中文科技期刊全文数据库(VIP)和万方(Wanfang)数据库；中文检索词包括：雷公藤多苷、甲氨蝶呤、类风湿关节炎等，检索字段为题目和摘要；英文检索词包括：glycosides of tripterygiumwilfordiic、Tripterygium、tripterygium glycosides、methotrexate、GTW、MTX等，检索字段包括主题词、题目和摘要。检索时限为建库至2018-12-31，检索不受发表类型限制。

1.2  纳入文献标准

1.2.1  研究类型  公开发表的雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎患者的临床对照试验，无语言、盲法限制；能获得原文(包含疗效评价指标)或分析所需的准确数据。

1.2.2  研究对象  所选类风湿关节炎患者符合《中药新药临床研究指导原则》或2009年美国风湿病学会与欧洲抗风湿病联盟提出的类风湿性关节炎分类诊断标准^[13-14]。年龄、性别、种族、患病时间与严重程度不限。

1.2.3  干预措施  实验组患者采用雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗，对照组患者采用甲氨蝶呤治疗。

1.2.4  结局指标  ①临床总有效率：临床总有效率=(缓 解+显效+有效)/总例数×100%。缓解：关节肿痛、晨僵消失或者基本消失，红细胞沉降率、C-反应蛋白基本恢复正常；显效：关节肿痛、晨僵明显缓解，各项指标较治疗前改善2/3以上；有效：关节肿痛、晨僵缓解，各项指标较治疗前改善1/3；无效：患者临床症状及各项指标均无变化甚至加重；②晨僵时间；③关节疼痛数、关节压痛数、关节肿胀数的中医症状评分；④红细胞沉降率；⑤C-反应蛋白；⑥类风湿因子；⑦不良反应。

1.3  排除文献标准  ①综述、动物实验等非临床试验研究；②治疗措施不符；③研究纳入对象为非类风湿关节炎患者；④无法追溯到试验数据的研究；⑤重复发表文献或献数据来源于同一篇文献。

1.4  数据提取和偏倚风险评估  2位评价员按照纳入与排除标准独立筛选文献、提取资料和评价纳入研究的方法学质量。如遇分歧则讨论解决或交由第3方协助裁定。利用 Excel提取文献资料，提取内容包括：①纳入研究的一般特征及基本情况；②干预措施具体的使用方法；③用药疗程；④药物不良反应。纳入研究的方法学质量采用 Cochrane干预措施系统评价手册推荐的针对RCT的偏倚风险评估工具进行评价^[15]。评价的主要内容包括：①随机分配序列的生成；②分配隐藏；③对受试者、研究人员实施盲法；④对结局评估者实施盲法；⑤结果数据不完整；⑥选择性报告；⑦其他偏倚。

1.5  统计学分析  采用RevMan5.3软件对纳入文献结果进行分析，对于二分类变量以风险比(RR)及95%CI表示。对于连续性变量选用标准化均数差(SMD)及95%CI表示。通过Q检验法进行异质性检验(检验水准为α=0.10)，同时结合I²统计量判断异质性的大小。当组内研究间无异质性时(P ≥ 0.10，I²≤50%)，采用固定效应模型进Meta分析；当组内各研究间存在异质性时(P < 0.10，I²>50%)，分析异质性产生的原因，采用随机效应进行Meta模型分析。采用漏斗图对纳入研究的潜在性发表偏倚进行分析。

在中国，类风湿性关节炎发病率高达0.3%，女性发病率高于男性，且已经被WHO定为难治性疾病^[27]。类风湿性关节炎是一种以慢性、侵蚀性关节炎为主要特征的多系统炎症性自身免疫性疾病，其病变过程具有反复性、持续性，如果不能及时有效地进行治疗，则会引起关节畸形，强直，严重时会引起机体关节功能丧失和不同程度的残疾，给患者带来极大的伤害及痛苦^[28]。有报道指出，如果类风湿性关节炎病程>10年，则有50%的患者可能出现明显的关节功能障碍，严重影响其生活质量。因此，早期给予患者有效的治疗显得极为重要^[29]。

甲氨蝶呤属于免疫抑制剂，是常用抗风湿药物。甲氨蝶呤诱导腺苷免疫抑制， 影响炎性细胞增殖和凋亡，降低关节滑膜组织金属蛋白酶水平，具有较为满意免疫抑制、抗炎作用^[20]。但也有较多报道指出，单独使用该药临床疗效仅在60%-70%，而联合用药方案在提高临床疗效中具有积极意义^[30-31]。雷公藤多苷是从雷公藤根茎中提取的精制品，其活性成分具有细胞免疫、体液免疫抑制作用及镇痛、抗炎作用。雷公藤多苷联合甲氨蝶呤具有协同作用，增强抗炎和免疫抑制的效果^[32]。Li等^[33]将雷公藤多苷用于骨性关节炎患者后显示，其可明显缓解患者临床症状，有助于提高生活质量。目前，雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎已在临床上广泛应用，且在类风湿性关节炎的治疗中有一定的疗效。有研究称，雷公藤多苷对类风湿性关节炎患者有抗炎止痛及免疫抑制的双重作用，起效快，疗效肯定，但存在不良反应，主要是影响生殖系统，但患者短期使用是可以避免的^[34]。

此次Meta分析结果表明，实验组与对照组患者相比，其晨僵时间，关节疼痛，关节压痛数，关节肿胀数，红细胞沉降率、C-反应蛋白、类风湿因子，不良反应发生率均显著低于对照组，差异有显著性意义；临床总有效率：实验组明显优于对照组，差异有显著性意义。

此次研究的局限性在于：①纳入分析的结局指标晨僵时间、关节疼痛数、关节压痛数、关节肿胀数、红细胞沉降率、C-反应蛋白、类风湿因子均存在较大异质性，具有显著性差异，其原因可能是由于治疗周期不同以及文献的质量偏低等原因导致其产生较大的异质性；②纳入此次研究文献的数量和质量有限，10项研究仅有3项采用随机数字法进行分组，其余研究虽提及随机分组，但均未描述具体随机和隐蔽分组方法；10项研究均未对研究者、受试者和结局测量者实施盲法。10项研究均无法从文献中得到足够的选择性报告偏倚的信息，尚不能判断是否存在其他偏倚来源。

因此，与单独使用甲氨蝶呤相比，雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎疗效显著，可有效改善患者预后，提高患者及医生的总体评价，两药合用加强了两种药物的协同作用，改善了类风湿性关节炎相关的各项体征及症状，降低了药物毒副作用，具有良好的安全性。 

目前，雷公藤多苷联合甲氨蝶呤治疗类风湿性关节炎已在临床上广泛应用，且在类风湿性关节炎的治疗中有一定的疗效。有研究称，雷公藤多苷对类风湿性关节炎患者有抗炎止痛及免疫抑制的双重作用，起效快，疗效肯定，但存在不良反应，主要是影响生殖系统，但患者短期使用是可以避免的。