高渗葡萄糖增生疗法诱导新细胞增殖修复软组织缓解疼痛：现状与问题

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1324

摘要/Abstract

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文题释义：
可聚蛋白多糖(aggrecan)：是一种蛋白多糖大分子，它由糖胺多糖和核心蛋白组成。可聚蛋白多糖与透明质酸以非共价键结合，形成蛋白多糖聚合体，是软骨细胞外基质的主要结构成分之一。它与胶原网络结合使得软骨具有弹性、能够承担负荷，并有自我润滑的性能。蛋白多糖的进行性丧失是骨关节病的特点之一。
渗透休克法(osmotic shock)：或称“冷休克”的方法。此法是根据突然改变渗透压并使细胞发生物理性裂解的原理。例如周质蛋白渗透休克法：其主要步骤是：将细菌放在用Tris缓冲液配制、含EDTA的20%蔗糖溶液中保温，使其发生质壁分离，接着快速地用4 ℃的0.005 mol/L的MgCl2溶液稀释并降温，使细胞外膜(细菌外膜)突然破裂并释放周质蛋白。经离心即可从上清液中提取周质蛋白。

摘要
背景：高渗葡萄糖增生疗法是一种在肌腱和韧带附着于骨组织的部位注入增殖剂来诱导新细胞的增殖来修复软组织的疼痛管理方法，因其价格低廉、安全性高，临床应用逐渐增多。
目的：就高渗葡萄糖增生疗法的概念、目前机制研究、临床研究、注意事项、禁忌证及不良反应等方面进行综述。
方法：结合英文检索词(hypertonic glucose、Dextrose Prolotherapy、proliferation therapy)和中文检索词(高渗葡萄糖、增生疗法)，检索PubMed、Embase、The Cochrane Library、CNKI(中国知网)、cqVIP(维普资讯网)、万方全文数据库，搜索关于高渗葡萄糖增生疗法的特点、产生及发展相关领域的文章，并进行总结和综述。
结果与结论：相关细胞研究及动物实验研究了高渗葡萄糖在促进软骨修复、促纤维化以及神经血管效应方面的作用。临床研究也表明高渗葡萄糖增生疗法可以治疗多种类型的软组织损伤与疼痛类疾病，但目前实验研究机制较单一，临床试验异质性较大，随访时间较短，因此仍需开展大量的科学严谨的实验机制研究来阐明其具体机制，以及开展高质量、高同质性、长期随访的随机对照试验来验证高渗葡萄糖增生疗法的临床疗效。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0002-8376-799X(周晶)

关键词: 高渗葡萄糖, 增生疗法, 增殖疗法, 软组织修复, 疼痛, 软骨修复, 研究进展

Abstract:

BACKGROUND: Dextrose prolotherapy is a pain management method that injects a proliferation agent to induce the proliferation of new cells to repair soft tissue at the site where the tendon and ligament are attached to the bone tissue. Due to its low price and high safety, clinical applications are gradually increasing.
OBJECTIVE: To summarize the concept of hyperosmotic glucose hyperplasia therapy, current mechanism research, clinical research, matters needing attention, contraindications, side effects and adverse reactions.
METHODS: Keywords of “hypertonic glucose, dextrose prolotherapy and proliferation therapy” in English and Chinese were used in PubMed, Embase, The Cochrane Library, CNKI, VIP and WanFang databases. The articles related to the characteristics, generation and development of hypertonic glucose hyperplasia therapy were retrieved and summarized.
RESULTS AND CONCLUSION: Related cell studies and animal experiments have investigated the role of hypertonic glucose in promoting cartilage repair, profibrosis, and neurovascular effects. Clinical studies have shown that dextrose prolotherapy can treat many types of soft tissue injury and pain-like diseases, but the current experimental research mechanism is relatively simple, clinical trials are heterogeneous, and the follow-up time is short, so a lot of scientific studies on experimental mechanism still need to be carried out to clarify its specific mechanisms. High-quality, high homogeneity, long-term follow-up randomized controlled trials should be conducted to verify the clinical efficacy of dextrose prolotherapy.

Key words: hypertonic glucose, dextrose prolotherapy, proliferation therapy, soft tissue repair, pain, cartilage repair, research progress

中图分类号:

R446
R318

杨丹，周晶. 高渗葡萄糖增生疗法诱导新细胞增殖修复软组织缓解疼痛：现状与问题[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(23): 3754-3759.

Yang Dan, Zhou Jing. Dextrose prolotherapy induces the proliferation of new cells to repair soft tissue and to alleviate pain: current status and problems[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(23): 3754-3759.

图/表（结果） 1

2.1 概念与源流早在公元前5世纪，Hippocrates(公元前460-370年)就提出“通过刺激或伤害来模拟愈合”的概念。在此期间，他尝试通过铁棒戳扎韧带来治疗不稳定的关节^[8]。虽然这个过程只是初步试验性的，但Hippocrates认为继发的炎症会促使局部结缔组织自我修复。到20世纪40年代，美国俄亥俄州的创伤外科医生George S. Hacket, MD引申了韧带损伤、肌腱松弛与慢性肌肉骨骼疼痛的关系^[9]。他首次提出“增生治疗(prolotherapy)”的概念^[10]，其来源于拉丁文“proli-”，意思是后代，即为增殖新细胞。据统计目前此疗法在欧美国家及中国台湾地区正在得到更多的关注^[11-13]。

2.2 机制研究进展

2.2.1 直接促进软骨修复高渗葡萄糖溶液所产生的反应可能对动物模型中骨关节炎的进展和软骨再生有一定的影响。有研究结果表明：高渗葡萄糖是通过组织渗透压和葡萄糖利用率的增加，从而导致软骨细胞增殖及细胞外基质的产生^[7]。另外一项临床研究在注射前后关节镜检查和活检的基础上^[14]，观察了在严重膝关节关节腔内注射高渗葡萄糖可以引起透明和纤维样软骨增生。可聚蛋白多糖在软骨和椎间盘的结构与功能中发挥着重要作用，关节软骨中可聚蛋白多糖降解是早期膝骨性关节炎的一个重要环节，有实验研究通过培养小鼠软骨细胞株ATDC5发现^[15]，葡萄糖可以通过PKCα-p38- miR141-3p信号通路介导增加ATDC5细胞中可聚蛋白多糖的表达进而促进软骨细胞增殖、分化。

2.2.2 炎症反应释放细胞因子促进纤维化早期研究结果表明使用高渗葡萄糖糖治疗2周后，在大鼠模型中跟腱的大小和强度会增加^[16]。高渗葡萄糖通过包括细胞渗透休克、炎症递质的趋化吸引或宿主细胞抗原性的增加等途径，导致白细胞和巨噬细胞浸润。炎症产生的生长因子(内源性或外源性)会导致新的成纤维细胞生长和胶原沉积^[17]，从而修复和加强损伤松弛的韧带，增强关节稳定性。

2.2.3 神经血管效应以目前研究机制来看，高渗、低渗葡萄糖均能在神经病理性疼痛中发挥作用，但在新生血管的增加与减少方面存在争议。

高渗葡萄糖注射导致的炎症反应可能通过减少不适当的新生血管和伴随的神经生长而改善疼痛^[18]。此外，还可以沿关节表面进行高渗葡萄糖注射，这种操作技术以浅层神经末梢为靶点，因此被称为神经周注射疗法。在病理学研究中，浅表神经与神经源性炎症有关，这种炎症可以激活1型瞬时电位感受器而导致慢性疼痛和软组织功能障碍。有机制研究发现高渗葡萄糖溶液通过开放钾通道使神经去极化，从而减少伤害性疼痛纤维的传递^[19]。有研究表明在这些神经周围注射5%葡萄糖能稳定神经功能，减轻神经源性炎症^[20]。此外，低渗溶液被认为是通过阻断1型瞬时电位感受器(一种允许Na⁺和Ca²⁺内流的阳离子膜通道)起作用的^[21]。钠离子内流可以引发动作电位和伤害性感觉，而钙离子则会导致P物质和降钙素基因相关肽的释放。因此，阻断2种阳离子的内流，理论上可以将神经病理疼痛、水肿和肌间室压力降至最低^[22]。相关研究还表明高浓度葡萄糖能上调人滑膜成纤维细胞中血管内皮生长因子A的表达^[13]，而血管生成对膝骨性关节炎发生发展起重要作用。即软骨下骨的新生血管侵入钙化软骨层及非钙化软骨，激活软骨下骨及骨小梁的重塑过程，进而引发关节软骨的退变^[23]。低浓度葡萄糖可以通过上调可聚蛋白多糖表达恢复软骨功能，高浓度葡萄糖通过诱导血管生成促进膝骨性关节炎的形成^[24]。

2.3 临床研究进展

2.3.1 高渗葡萄糖注射治疗膝骨性关节炎膝骨性关节炎的主要病理改变是关节软骨的进行性破坏，软骨下骨质失去软骨的保护而逐渐裸露，从而导致关节的疼痛和运动功能障碍。软骨组织无血管及淋巴，所以损伤软骨的修复和再生能力微乎其微^[25]。据报道，高渗葡萄糖治疗因其安全性高，在治疗膝骨性关节炎上具有潜在的治疗作用而倍受关注^[25]。Rabago等^[25]将37例诊断为膝骨性关节炎的患者随机分为治疗组和对照组，分别在膝关节腔内注射25%葡萄糖，关节外注射15%葡萄糖，并于第13，17周选择性注射5%鱼肝油酸钠。对照组：采用注射生理盐水或给予健康指导。上述2组均每4周注射1次，共治疗3次。2组治疗后的骨关节炎指数(WOMAC)以及在第52周MRI评估的软骨体积值均较治疗前有改善，但治疗组总体疗效优于对照组。Eslamian等^[26]观察了24例诊断为膝骨性关节炎的女性患者进行高渗葡萄糖局部注射的疗效，即膝关节内注射20%葡萄糖(8 mL)，1%利多卡因(2 mL)，每隔4周注射1次，共治疗3次。治疗后患者疼痛目测类比评分(VAS)、膝关节活动度评分、骨关节炎指数(WOMAC)均得到有效改善。Rahimzadeh等^[9]将70例诊断为膝骨性关节炎的患者随机分为3组，第1组：关节内注射5 ml罗哌卡因(0.5%)和4 000 IU促红细胞生成素；第2组：关节内注射5 mL 0.5%罗哌卡因+ 5 mL葡萄糖(25%)。第3组：射频脉冲；第1组的疗效在第2，4，12周治疗结束后的疼痛目测类比评分、膝关节活动度评分均高于第2，3组。

综上，高渗葡萄糖增生疗法在治疗膝骨性关节炎可以发挥有效作用。但上述研究样本量小，研究设计不完善，且高渗葡萄糖注射浓度、次数、疗程异质性很大，仅有一项研究测量了软骨体积与功能改善之间的关系。因此关于高渗葡萄糖治疗膝骨性关节炎的临床疗效及安全性评价还需更多高质量的循证医学证据。

2.3.2 高渗葡萄糖注射治疗慢性跟腱炎无力的韧带和肌键是导致慢性和反复性骨骼肌肉疼痛的重要原因之一，高渗葡萄糖增生疗法则是一种加固和治愈这种无力韧带和肌键的有效方法^[27]。Lyftogt等^[28]对16例非插入性跟腱炎患者进行了前瞻性研究，以评价高渗葡萄糖治疗慢性跟腱炎的疗效。即皮下注射1 mL(20%葡萄糖+ 0.1%利多卡因)，每周注射1次，并随访3个月。有14例患者在治疗结束时疼痛目测类比评分明显下降。Maxwell等^[29]观察了36例诊断为慢性跟腱炎的患者在彩色多普勒超声引导下进行25%高渗葡萄糖注射治疗的临床疗效。每6周治疗1次，直至症状缓解或痊愈。研究结果表明治疗结束后的静息疼痛目测类比评分、日常活动疼痛目测类比评分、运动期间疼痛目测类比评分较治疗前明显下降。而在超声评估下，跟腱厚度增加、无回声区范围缩小，但有11条肌腱并未发现新生血管减少。有3例为插入性跟腱炎，超声下评估跟腱附着处皮质不规则，内膜钙化。有1例患者在接受注射过程中无回声区扩大，后转至外科治疗。最终发现高渗葡萄糖疗法可以有效缓解非插入性跟腱疼痛，而治疗插入性跟腱炎疗效不明显。高渗葡萄糖增生疗法缓解疼痛的原因并不局限于新生血管的减少，另外，注射时导致的隐匿性撕裂值得临床关注。Ryan等^[30]收集96例病程>6个月的慢性跟腱炎(插入或非插入性)患者，给予25%高渗葡萄糖注射治疗，共治疗5次，每次间隔时间为(5.6±3.1)周，治疗后患者疼痛目测类比评分较前明显下降，超声观察治疗后跟腱低回声区减小、撕裂严重程度降低，新生血管增多。

综上，高渗葡萄糖增生疗法可以有效缓解慢性跟腱炎带来的疼痛不适，提高生活质量。且彩色多普勒超声评估证据表明经高渗葡萄糖治疗后跟腱增厚及低回声区减小，但高渗葡萄糖新生血管效应有待深入研究，以及操作时引起的隐匿性跟腱撕裂，提示超声下引导局部注射是安全性的保证，更是精准医疗的必然要求。

2.3.3 高渗葡萄糖注射治疗颞下颌关节炎 Schultz^[31]于1937年首次提出使用高渗葡萄糖治疗颞下颌关节半脱位的方法，因其可以加强颞下颌关节囊和韧带的纤维连接，从而抑制髁突的异常活动，减轻疼痛等不适。虽然目前已经有一些关于高渗葡萄糖治疗颞下颌关节紊乱的临床研究，但主要为个案报道，队列研究，仅有3篇关于高渗葡萄糖与生理盐水为对比的随机对照试验，且研究设计没有达到1级证据的水平^[32]。Refai等^[33]将12例患者随机分为治疗组和对照组。治疗组采用10%高渗葡萄糖2 mL和2%的甲哌卡因1 mL混合溶液，对照组采用生理盐水(2 mL)和2%甲哌卡因(1 mL)混合溶液，每隔6周注射1次，共注射4次。注射部位分别为：关节囊在乳突窝外侧缘附着处(0.8 mL)；关节囊于在髁颈附着处(0.8 mL)；颞下颌关节囊内(0.4 mL)；上关节间隙抵达颅窝顶与骨膜，与前磨牙相距1 cm(1 mL)。分别于治疗前，每次治疗后，以及随访3个月后进行疼痛目测类比评分、最大张口活动度、关节弹响次数和绞索次数。4次治疗结束后每组患者的疼痛目测类比评分、最大张口活动度、绞索次数均有明显改善，而关节弹响次数无改善。治疗组除最大张口活动度外，其他结局指标在与对照组相比差异无统计学意义。最后得出10%葡萄糖即可有效治疗颞下颌关节紊乱，但仍需大样本研究和长期随访以评价其疗效。Kiliç等^[34]为探讨30%高渗葡萄糖增生疗法治疗颞下颌关节紊乱的临床疗效，将30例随机分为试验组和对照组，治疗组30%葡萄糖(2 mL)+生理盐水 (1 mL)+2%阿替卡因或甲哌卡因(1 mL)，对照组采用生理盐水(4 mL)+2%阿替卡因或甲哌卡因(2 mL)。每月治疗1次，共治疗3次。2组治疗后疼痛目测类比评分、最大张口活动度、关节弹响次数较治疗前均较前改善，组间对比时，治疗组最大张口活动度改善更明显，但其他结局指标两组差异无统计学意义。最后得出葡糖糖增生疗法在治疗颞下颌关节紊乱并不比安慰剂更有效的结论。Mustafa等^[35]将40例患者随机分为10%葡萄糖注射组、20%葡萄糖注射组，30%葡萄糖注射组，生理盐水注射组，每月治疗1次，共治疗4次。各组治疗后颞下颌关节疼痛目测类比评分、最大张口活动度、关节弹响次数均明显下降。此外，在随访过程中无患者出现关节绞索情况，但生理盐水组与各葡萄糖注射组疗效差异无统计学意义，且不同浓度之间疗效差异无统计学意义。另外Refai等^[7]观察了用10%高渗葡萄糖治疗61例颞下颌关节紊乱的临床疗效，并随访4年，研究结果表明高渗葡糖糖增生疗法可显著改善由于颞下颌关节紊乱造成的疼痛和相关症状，而不改变X射线下颌关节髁突或关节骨成分的形态。

综上，高渗葡萄糖增生疗法治疗颞下颌关节紊乱的临床疗效不一，仍需大样本的随机对照试验来验证疗效。纳入文献研究细节见表1。

2.4 注意事项、相关禁忌证与不良反应在注射前3 d，患者应避免服用非类固醇类抗炎药物(如布洛芬、萘普生)。因为增生疗法的目的是引起炎症，促进愈合，而非类固醇类抗炎药物能阻止炎症^[2]。一般在50%葡萄糖中加入局部麻醉剂和无菌水或生理盐水，稀释成5%-25%的浓度。注射点数取决于围绕该关节的韧带和肌键的损伤范围，以体格检查为依据。采用23-25号小针头，向组织内缓慢推进，抵达骨面时开始注射，每个注射点注射体积一般不超过1 mL^[23]。注射深度为韧带或肌腱抵于骨膜连接处或关节腔内。每次注射间隔时间为2-8周，根据患者症状体征决定治疗疗程，在注射间隔时间内可以配合适当功能锻炼^[36]。

高渗葡萄糖增生疗法的禁忌证包括非肌肉骨骼性疼痛、转移癌、化脓性关节炎、蜂窝织炎、脊柱先天结构异常、病理性肥胖、出血障碍、痛阈过低或不明性质的疼痛^[3]。

高渗葡萄糖增生疗法不良反应为^[37]：可能在12- 96 h内，注射局部出现暂时性疼痛、僵硬感、淤青、隐匿性肌腱撕裂等。其他可能出现的不良反应包括头痛，或对药物有轻微过敏反应。罕见报道不良反应包括硬膜外脓肿、肺塌陷、椎间盘损伤、脑膜炎、出血和神经损伤^[23]。另外有学者提出在糖尿病患者中，局部葡萄糖浓度过高会导致某些细胞蛋白质的非酶促糖基化^[37]，影响细胞代谢功能的假说。

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引言

材料方法

讨论

3 结语 Conclusion

韧带和肌键是由致密结缔组织的平行纤维带组成，对关节正常运动和稳定性发挥关键作用。这些结构的损伤会出现明显关节不稳定，并引起其他组织的代偿性损伤而发展成退行性的关节疾病^[38]。韧带和肌腱的修复过程相对复杂，为非特异性病理过程，即肉芽纤维组织的填充机化，但修复的韧带却不能达到正常韧带组织的力学强度，究其关键原因为肉芽组织修复后的韧带其胶原成分和排列关系发生了改变^[39]。而高渗葡萄糖在修复不完全的韧带及肌腱周围注射可以通过促炎反应延长肉芽组织机化的过程，诱导更多的细胞外基质复合物沉积，另外通过组织渗透压和葡萄糖利用率的增加，可以为局部韧带、肌腱或软骨的修复提供更多修复时间和良好的细胞外基质的支架环境。

高渗葡萄糖在治疗慢性肌肉骨骼疼痛有着独特优势和一定临床疗效，在软组织修复方面将有着更为广阔的应用前景。但总体来讲，目前高渗葡萄糖修复韧带和肌腱的机制研究局限在对软骨、肌腱、神经血管方面的效应，且更深入的调控机制尚不明确，尤其是高渗、低渗葡萄糖对新生血管的效应以及对神经病理性疼痛方面存在争议^[21]。有研究报道使用增生疗法治疗兔内侧副韧带损伤时，不仅中性粒细胞和巨嗜细胞向注射部位聚集，而没有进行注射的对侧膝副韧带也表现出类似的炎症反应^[11]。提示增生注射疗法不仅有局部效应，可能同时具有有全身激素和自主神经效应。

在临床应用中，肌腱和韧带损伤的类型包括部分撕裂和完全破裂。这类损伤集中发生在高负荷肌腱和韧带上，如跟腱、膝关节周围韧带、肩袖韧带、棘间韧带、颞下颌关节等。但目前关于高渗葡萄糖关注较多在膝关节骨性关节炎、跟腱损伤、颞下颌关节炎中，散见于下腰痛、颈椎病、扭伤、肱骨外上髁炎、肩袖损伤、神经病理性疼痛等疾病当中，对其他肌腱和韧带损伤的应用研究相对较少。因此，在未来研究中，应更关注高渗葡萄糖增生疗法适应证研究，以进一步推广应用。

另外，高渗葡萄糖增生疗法属于一种疼痛管理方法，随着精准医学的发展，在损伤的肌腱和韧带周围使用超声精准定位和实时引导局部注射值得参考应用，一方面可以保证注射的安全性^[40]，另一方面，超声下治疗前后的影像学表现可以为高渗葡萄糖的疗效提供客观结局指标。

最后，为进一步开展高渗葡萄糖增生疗法的机制和临床研究，对于不同病种之间、同种疾病中的高渗葡萄糖注射开始干预时间、不同浓度、注射部位、干预疗程等因素与软组织修复之间的量效关系、安全性等问题仍需进一步关注和探讨。

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