持续透皮氧疗法修复糖尿病足溃疡的系统评价

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1261

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：
持续透皮氧疗法：该方法不同于高压氧疗和局部加压氧疗法，是指以纯净的(一般浓度为98%-100%)极低流量的氧气(3 mL/h)连续输送到伤口部位，不间断的进行治疗，其优点为设备的易用性、治疗的非侵入性且无痛。
糖尿病足溃疡：为在踝关节水平以下延伸累及全层皮肤的伤口，是糖尿病的常见、难治性并发症，其目前的标准疗法包括控制血糖水平、控制感染、减轻足部压力等，但治疗效果较差，即使采用综合治疗方案，糖尿病足溃疡12-20周的治愈率仅为24%-30%，并且可能会发生骨髓炎、蜂窝织炎、截肢等严重并发症。

摘要
背景：持续透皮氧疗法是一种较新、无痛的治疗糖尿病足溃疡方法，现有研究对其可是否可加速糖尿病足溃疡修复的结论尚不统一，需要有系统评价总结相关结论。
目的：系统评价持续透皮氧疗法治疗糖尿病足溃疡的有效性及安全性。
方法：通过计算机对PubMed、EMBASE、Cochrane library、ClinicalKey、CNKI、万方、维普数据库进行全面的文献检索，收集比较持续透皮氧疗法(试验组)和安慰剂/空白对照(对照组)治疗糖尿病足溃疡的随机对照试验，采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。
结果与结论：共纳入4个随机对照研究，包含311例患者。Meta分析结果显示：试验组溃疡完全愈合比例虽高于对照组，但差异无显著性意义[RR=1.73，95%CI(0.91，3.30)，P=0.10]；试验组不良事件发生率低于对照组[RR=0.63，95%CI(0.41，0.98)，P=0.04]，足部新发感染发生率低于对照组[RR=0.47，95%CI(0.26，0.85)，P=0.01]；结果表明，持续透皮氧疗法有利于糖尿病足溃疡周围感染的控制，且具有较高的治疗安全性，但现有证据不能证明持续透皮氧疗法可显著提高糖尿病足溃疡的愈合率。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-9607-9881(杨奇)

关键词: 糖尿病足, 慢性伤口, 持续透皮氧疗法, 溃疡不愈合, 氧疗, 局部氧疗, 软组织修复, 皮肤黏膜组织构建, Meta分析, 系统评价, 随机对照研究

Abstract:

BACKGROUND: Transdermal continuous oxygen therapy is a new and painless method for treating diabetic foot ulcer. The conclusions of existing studies on whether it can accelerate the repair of diabetic foot ulcer are still not unified, and it needs systematic evaluation.
OBJECTIVE: To systematically evaluate the efficacy and safety of transdermal continuous oxygen therapy in the management of diabetic foot ulcer.
METHODS: We systematically searched PubMed, EMBASE, Cochrane library, ClinicalKey, CNKI, WanFang, and VIP databases for randomized controlled trials on assessing the efficacy of transdermal continuous oxygen therapy (trial group) and placebo/blank control (control group) in diabetic foot ulcer. Meta-analysis was conducted on RevMan 5.3 software.
RESULTS AND CONCLUSION: Four randomized controlled trials involving 311 patients were included. The meta-analysis results suggested that the proportion of complete ulcer healing in the trial group was higher than that in the control group, but the difference was insignificant [RR=1.73, 95%CI (0.91, 3.30), P=0.10]. The incidence of adverse events [RR=0.63, 95%CI (0.41, 0.98), P=0.04] and the incidence of new foot infection [RR=0.47, 95%CI (0.26, 0.85), P=0.01] in the trial group were lower than those in the control group. These results indicate that transdermal continuous oxygen therapy has high safety and can reduce the incidence of infection to some extent, but the current evidence does not show that it can obviously increase the healing rate of diabetic foot ulcer.

Key words: diabetic foot, chronic wound, transdermal continuous oxygen therapy, non-healing ulcer, oxygen therapy, topical oxygen therapy, soft tissue repair, construction of skin and mucosa tissue, meta-analysis, systematic review, randomized controlled trial

中图分类号:

杨奇，张永红，卢炎君. 持续透皮氧疗法修复糖尿病足溃疡的系统评价[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(23): 3767-3772.

Yang Qi, Zhang Yonghong, Lu Yanjun. Transdermal continuous oxygen therapy repairs diabetic foot ulcer: a systematic review [J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(23): 3767-3772.

图/表（结果） 3

2.1 检索结果分析最初检索到541篇文献，通过筛选题目、摘要及全文，最终纳入4项随机对照研究^[9，12-14]，均为英文文献，其中3篇研究来自美国，1篇研究来自加拿大；纳入研究的样本量范围为17-146，所有收录的研究均作为期刊文章发表。试验的筛选过程如图1所示。

纳入研究的详细特征见表1，研究对象的基线资料数据见表2。

2.2 质量评价纳入研究均被描述为随机化试验，3项研究详细报告了随机方法^{[9，12，14]}，2项为计算机随机，1项为抽签法，因此判断其偏倚风险较低；有3项研究报道了分配过程^{[9，12，14]}，因此认为它们的偏倚风险较低；2项研究报道为双盲试验^[9，12]，且均描述了盲法细节；2项研究结果数据存在缺失可能^[12，14]，因此认为其偏倚风险较高。纳入研究的偏倚风险被示于图2中。

2.3 Meta分析结果

2.3.1 伤口愈合(在治疗期间溃疡完全愈合的比例) 共3项研究包括251例参与者显示了在治疗期间溃疡完全愈合的比例^{[9，12，14]}，这3项研究的随访时间分别为12周^[9]，12周^[12]，8周^[14]。各研究间存在实质的异质性(P=0.04，I²=69%)，故选用随机效应模型。结果显示：与对照组相比，试验组溃疡完全愈合的比例较高，但差异无显著性意义[53.2%，36.0%，RR=1.73，95%CI(0.91，3.30)，P=0.10]，见图3。由于纳入文献较少，估计的置信区间很宽，结果较为保守。

2.3.2 溃疡面积/体积变化率 1项研究报道了治疗开始后8周内每周溃疡面积的变化^[14]，包括18例参与者，结果为：试验组溃疡面积在第2-8周较基线伤口大小显著减小[第2周(P < 0.016)，第3周(P < 0.09)，第4周(P < 0.002)，第5周(P < 0.001)，第6周(P < 0.001)，第7周(P < 0.001)，第8周(P < 0.001)]，对照组伤口面积大小变化无显著性意义[F(1.186，10.674)=1.447，P < 0.262]。由于研究样本量少，原始试验的偏倚风险不明确，证据质量低。

1项包括17例参与者的研究报道了治疗开始后4周内溃疡体积的变化^[13]，第4周时，试验组溃疡体积减少约87%(55.7%-100.0%)，对照组减少约46%(15%-99%)，试验组第4周溃疡体积减少百分比显著高于对照组(P < 0.05)。但由于结果数据未具体描述且样本量少，原始试验的偏倚风险不明确，证据质量低。

2.3.3 完成伤口愈合的时间没有研究报道该结果的有效数据。虽然2篇文献报道了溃疡愈合的中位时间^[9，12]，但因为并非所有的溃疡都得到了治愈，所以对溃疡愈合时间的评估并不可靠，未将数据进行定量分析。

2.3.4 不良事件发生率共2项研究包括276例参与者报道了不良事件的发生信息^[9，12]，所报道不良事件种类包括患肢伤口周围感染、水肿、脓肿、骨髓炎、坏疽、再截肢、菌血症。使用固定效应模型分析得出结果：与对照组相比，试验组不良事件发生率较低[18.2%，29.0%；RR=0.63，95%CI(0.41，0.98)，P=0.04]，见图4。

2.3.5 感染发生率共2项研究包括276例参与者报道了溃疡周围感染的相关信息^[9，12]。使用固定效应模型分析显示，试验组新发感染发生率较对照组更低[10.1%，21.7%；RR=0.47，95%CI(0.26，0.85)，P=0.01]，见图5。

2.3.6 坏疽/截肢发生率共2项研究包括276例参与者报告了坏疽/截肢的发生信息^[9，12]，结果为试验组无坏疽或截肢发生，对照组有1例参与者发生截肢，3例参与者发生足部坏疽。因为样本量及阳性结果均较少，未对其行统计学分析。

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引言

材料方法

1 资料和方法 Data and methods

1.1 文献检索截止2018-09-30，应用计算机对PubMed、EMBASE、Cochrane library、ClinicalKey、CNKI、万方、维普数据库进行全面的文献检索，英文检索词为“Oxygen Therapy，Oxygen Delivery，diffusion of oxygen，continuous oxygen therapy，diabetic foot,diabetic ulcer，diabetic wound，DFU”，中文检索词为“氧疗，氧输送，氧扩散，糖尿病足，糖尿病溃疡，足溃疡”。此外为保证查全率，审查了所有相关文章的参考文献。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①以英语或中文出版的随机对照试验；②受试者为1型或2型糖尿病导致的糖尿病足溃疡患者；③参与者在开始研究之前4周和/或更长时间内不应显示对标准疗法响应改善的证据；④将持续透皮氧疗法与安慰剂和/或美国糖尿病协会发布的湿性敷料治疗^[10](后文描述为标准治疗)进行比较；⑤报告了结局指标包括愈合率、截肢率、不良反应等临床疗效的完整文章。

排除标准：①合并其他严重疾病或功能障碍的患者，如免疫功能不全、肾衰竭、活动性肝炎、出血性疾病或怀孕及哺乳等；②溃疡或周围组织已知或怀疑为恶性或被研究肢体曾有恶性肿瘤病史的患者；③在3个月内接受过或正在接受放化疗治疗患者。

1.3 文献质量评价由2位研究者独立筛选标题和摘要，并获得所筛选出的所有文献的全文，再通过对全文的阅读进一步排除不符合入选标准的文献。若产生分歧，则与第3位作者讨论解决。对同一作者的多个报告进行评估，以保证所纳入文献并非同一研究。制定纳入文献资料提取表，对初选文献进行阅读和信息提取，将所需数据纳入表中。

2位研究者根据Cochrane手册5.1.0版针对随机对照试验的偏倚风险评价工具对纳入研究的质量进行评价^[11]。

1.4 结局指标 ①完全愈合的溃疡例数；②溃疡面积或体积变化数值；③完成伤口愈合时间；④不良事件发生例数；⑤发生坏疽或截肢例数。

1.5 统计学分析采用Cochrane协作网Rev Man 5.3软件做Meta分析。二分类数据采用风险比(RR)作为疗效分析统计量；连续性数据采用加权均数差(WMD)，各效应量均以95%置信区间(CI)表示。进行χ²检验结合I²分析以测试研究之间的异质性，若各组具有足够临床同质性，采用固定效应模型进行Meta分析；反之，先分析异质性产生原因，若研究间的异质性不可控，则采用随机效应模型。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

讨论

众所周知，氧在机体代谢中发挥着不可替代的作用，除了一般的细胞代谢和能量产生，它还影响多种生长代谢过程，其中包括细胞增殖和再上皮化^[15]、胶原合成和抗张强度^[16-17]、血管生成^[18]、通过呼吸爆发的抗菌活性和生长因子信号转导^[19-21]。伤口愈合过程精细而复杂，需要成功地动员和整合相关细胞及因子，以重新修复组织^[22-24]。氧成为了伤口愈合过程中必不可少的成分，它可促进血管生成和细胞外基质的发育，增加伤口内巨噬细胞、成纤维细胞和平滑肌细胞的活力^[25]，同时影响炎症反应以防止感染。而在伤口愈合过程中，多种生理或病理过程如微循环受损、组织缺血及炎症过程等均可导致伤口缺氧^[26-27]，虽然轻度缺氧可能刺激血管生成和伤口修复，但组织的长期缺氧尤其是慢性伤口会阻碍伤口愈合^[16，28]。糖尿病足多并发慢性溃疡经久不愈，伴有溃疡周围组织缺氧，表现为足部经皮氧分压降低，同时常并发细菌感染^[29]，这种慢性溃疡的修复增加了对氧的需求，通过氧疗增强局部或全身的氧可用性，可能达到更好的溃疡愈合。

透皮持续氧疗是一种新型治疗糖尿病足溃疡的方法，不同于传统的高压氧疗和局部加压氧疗，它是指以纯净的(一般浓度为98%-100%)极低流量的(3 mL/h)氧气连续输送到伤口部位，不间断的进行治疗，它不需要像高压氧疗和局部加压氧疗一样在治疗期间保持静止，患者可随意走动，适用于多种治疗环境。由于氧气流速非常低，同时使用封闭的敷料，能够使伤口愈合环境保持湿润。由于持续透皮氧疗法非侵入性且无痛的优势，近年来成为一研究热点。在1项基础研究中，通过创建小鼠糖尿病创面模型，用纯氧(>99.9%)以低流速(3 mL/h)持续治疗完全切除的背部皮肤创面，6 d后，持续氧疗组初始伤口大小平均减少60.2%，而对照组仅为45.2%；10 d后，持续氧疗组伤口愈合率为83.1%，对照组为71.2%^[5]。1项研究回顾性分析20例标准治疗无效的慢性足部溃疡，使用持续透皮氧疗法治疗后最终总愈合率达到74%^[7]，该报道强调了1个主要的优点，即患者的高依从性(95%)，这归功于该设备的易用性、溃疡面积的显著改善及疼痛的减轻。

研究首次对持续透皮氧疗法治疗糖尿病足溃疡的随机对照试验进行了荟萃分析，且纳入了2项多中心的高质量随机对照试验，故结论具有一定价值。此次Meta分析结果显示：与对照组相比，试验组治疗期8-12周溃疡完全愈合的比例较高，但差异无统计学意义；试验组不良事件发生率和感染发生率均低于较对照组，差异有显著性意义。目前并无研究报道在持续透皮氧疗下溃疡愈合确切时间的有效数据，仅有2项研究报道共有4例坏疽/截肢发生，均存在于对照组，这可能与随访时间较短有关。

研究结果显示出了持续透皮氧疗法治疗糖尿病足溃疡的潜力，其优势主要体现在治疗的安全性和对感染的控制方面，这与先前的研究结果相符^{[6，25，30]}。有研究表明，机体清除伤口周围病原菌的能力与周围组织的氧张力呈正相关^[31]，当病原菌入侵诱发机体免疫反应时，伤口周围氧耗明显提升，导致局部氧分压下降，进而使病原菌清除速率下降，若此时供氧不足，则可能加重感染^[32]。持续透皮氧疗法能够给予伤口持续氧气供应，降低了伤口发生感染的可能，同时由于其治疗过程中氧气流速很低，避免了局部压力过大可能导致肢体灌注减少的弊端^[33]，增加了治疗的安全性。

研究存在以下局限性：首先，所入选的随机对照试验数量很少，导致部分指标无法进行评价，这同时限制了对发表偏移的分析，虽然近年来报道持续透皮氧疗法的研究越来越多，但只有少数研究完全符合要求；其次，所纳入研究有2项为非盲法研究，且有2项研究未对对照组行安慰剂措施，这产生了偏倚风险；第三，部分纳入研究的样本量较小，会对结论质量产生影响；第四，溃疡愈合的标准及溃疡大小测量方式在不同研究之间略有差异，会产生一定偏倚；第五，溃疡愈合中总治疗时间的不同、入组时溃疡大小的差异、治疗前清创是否彻底的差异可能导致各研究间的异质性。

总之，此次Meta分析结果显示，持续透皮氧疗法治疗糖尿病足溃疡的感染发生率和不良事件发生率均较低，表明其有利于溃疡周围感染的控制且具有较高的治疗安全性，但现有证据不能证明持续透皮氧疗法可显著提高糖尿病足溃疡的愈合率。未来需要更大规模、更长时间的随机对照研究，以进一步明确持续透皮氧疗法在糖尿病足溃疡治疗中的临床价值。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程