类风湿关节炎生物学指标：血清与关节液来源抗体的效能分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.1258

摘要/Abstract

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文题释义：
类风湿因子：免疫学检验对类风湿性关节炎诊断具有重要意义，70%-80%的类风湿性关节炎患者为类风湿因子阳性，但该指标的特异性较差，在5%-10%的正常人、20%-30%的系统性红斑狼疮患者、几乎所有的混合性冷球蛋白血症患者(常由HCV感染引起)和其他许多炎性疾病患者中均为阳性，所以诊断价值有限。类风湿因子的滴度越高(至少是正常上限的3倍)，诊断类风湿关节炎的特异性越高。
抗瓜氨酸肽/蛋白抗体：抗环瓜氨酸肽抗体(抗CCP抗体)诊断类风湿性关节炎的敏感性与类风湿因子相近，但特异性高得多(95%-98%)。抗环瓜氨酸肽抗体滴度越高(至少是正常上限的3倍)，特异性就越高。另一项检测指标，即抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(抗MCV抗体)，与抗环瓜氨酸肽抗体的检测结果相似，被部分实验室用作替代指标。

摘要
背景：目前常规类风湿因子检测对类风湿性关节炎诊断的敏感性和特异性均不高，抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody，抗CCP抗体)和抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(anti-modified citrullinated vimentin antibody，抗MCV抗体)日渐被使用，但其血清浓度与关节液浓度的关系仍不清楚。
目的：探讨抗CCP抗体、抗MCV抗体对类风湿关节炎早期诊断的临床应用价值。
方法：采用ELISA法定量检测16例早期类风湿关节炎患者和6例其他疾病(排除类风湿关节炎诊断)患者血清和关节液中抗CCP抗体、抗MCV抗体浓度，同时收集患者血清类风湿因子等临床资料。分别计算血清和关节液中抗CCP抗体、抗MCV抗体的敏感性和特异性，并分析二者之间的相关性。
结果与结论：①抗CCP抗体对早期类风湿关节炎诊断具有良好的敏感性和特异性，可作为类风湿关节炎早期诊断的血清学指标。血清和关节液抗CCP抗体有相同的诊断效用；②抗MCV抗体对早期类风湿关节炎诊断有良好的敏感性和特异性，与抗CCP抗体具有类似的诊断价值；③血清类风湿因子对早期类风湿关节炎的敏感性和特异性均较抗CCP抗体及抗MCV抗体降低；④抗CCP抗体与抗MCV抗体联合检测可提高诊断结果，二者之间存在正相关。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程
ORCID: 0000-0001-5807-9581(李棋)

关键词: 类风湿关节炎, 抗CCP抗体, 抗MCV抗体, 类风湿因子, 关节液抗CCP抗体, 血清抗CCP抗体, 混合性冷球蛋白血症

Abstract:

BACKGROUND: The sensitivity and specificity of common rheumatoid factor are not high in the diagnosis of rheumatoid arthritis. Anti-cyclic citrullinated peptide antibody and anti-modified citrullinated vimentin antibody are gradually used, but their serum contents associated with synovial fluid concentration remain unclear.
OBJECTIVE: To evaluate the application value of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and anti-modified citrullinated vimentin antibody in the early diagnosis of rheumatoid arthritis.
METHODS: Anti-cyclic citrullinated peptide antibody and anti-modified citrullinated vimentin antibody levels in serum and synovial fluid in 16 patients with early rheumatoid arthritis and 6 cases of other diseases (excluding rheumatoid arthritis) were detected by ELISA, and other clinical data were collected. The sensitivity and specificity of serum anti-cyclic citrullinated peptide antibody in serum and synovial fluid were calculated, respectively to explore its correlation.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) The sensitivity and specificity of serum anti-cyclic citrullinated peptide antibody were good in the diagnosis of early rheumatoid arthritis, which could be used as a serum indicator. The sensitivity and specificity of synovial fluid anti-cyclic citrullinated peptide antibody was the same with the serum anti-cyclic citrullinated peptide antibody. (2) The sensitivity and specificity of serum anti-modified citrullinated vimentin antibody were good in the diagnosis of early rheumatoid arthritis, which had the similar value with anti-cyclic citrullinated peptide antibody. (3) The sensitivity and specificity of serum rheumatoid factor in diagnosis of early rheumatoid arthritis were lower than those of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and anti-modified citrullinated vimentin antibody. (4) In summary, the combined detection of anti-cyclic citrullinated peptide antibody and anti-modified citrullinated vimentin antibody can improve the diagnosis results. There is positive correlation between anti-cyclic citrullinated peptide antibody and anti-modified citrullinated vimentin antibody.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

Key words: rheumatoid arthritis, anti-cyclic citrullinated peptide antibody, anti-modified citrullinated vimentin antibody, rheumatoid factors, synovial fluid anti-cyclic citrullinated peptide antibody, serum anti-cyclic citrullinated peptide antibody, cryoglobulinemia

中图分类号:

R446.6

汪志，林奕鹏，李棋 . 类风湿关节炎生物学指标：血清与关节液来源抗体的效能分析[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(19): 3102-3108.

Wang Zhi1, Lin Yipeng2, Li Qi3. Biomarkers of rheumatoid arthritis: performance analysis of antibodies from serum and synovial fluid[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2019, 23(19): 3102-3108.

图/表（结果） 5

2.1 参与者数量分析纳入早期类风湿关节炎组16例及非类风湿关节炎组6例均完成试验。

2.2 早期类风湿关节炎组与非类风湿关节炎组的基线资料早期类风湿关节炎组共16例，女12例，男4例；年龄18-65岁，平均年龄(42.5±11.3)岁，男女比率为1∶3；病程3-24个月，平均病程(10.2±9.1)个月。非类风湿关节炎组6例为同期门诊的其他疾病患者，女4例，男2例；年龄16-65岁，平均年龄(30.5±17.8)岁；病程2-18个月，平均病程(6.0±6.1)个月；骨关节炎1例，强直性脊柱炎2例，反应性关节炎1例，结核性滑膜炎1例，感染性关节炎1例，均符合国内或国际相应诊断标准。两组患者在年龄、性别和病程方面差异无显著性意义(P > 0.05)，见表1。

2.4 抗CCP抗体

2.4.1 血清抗CCP抗体在早期类风湿关节炎组与非类风湿关节炎组的分布在16例早期类风湿关节炎患者中血清抗CCP抗体阳性者为13例，阴性者为3例。非类风湿关节炎患者中血清抗CCP抗体阳性者为1例，阴性者为5例。血清抗CCP抗体对早期类风湿关节炎的敏感性为81.3%(13/16)，特异性为83.3%(5/6)，阳性预测值和阴性预测值分别为92.9%(13/14)和62.5%(5/8)。血清抗CCP抗体在早期类风湿关节炎患者及非类风湿关节炎患者中的表达差异均有显著性意义(P < 0.05)，见图2A。

2.4.2 关节液抗CCP抗体在早期类风湿关节炎患者与非类风湿关节炎患者的分布在16例早期类风湿关节炎患者中关节液抗CCP抗体阳性者为14例，阴性者为2例。非类风湿关节炎患者中关节液抗CCP抗体阳性者为1例，阴性者为5例。关节液抗CCP抗体对早期类风湿关节炎的敏感性为87.5%(14/16)，特异性为83.3%(5/6)，阳性预测值和阴性预测值分别为93.3%(14/15)和71.4%(5/7)。关节液中抗CCP抗体在早期类风湿关节炎及其他疾病患者中的表达差异均有显著性意义(P < 0.05)，见图2B。

2.4.3 联合检测血清和关节液抗CCP抗体对早期类风湿关节炎的诊断价值联合检测血清和关节液中抗CCP抗体，当二者均为阳性时对早期类风湿关节炎的敏感性为75.0%，特异性为100%，敏感性较单独检测时下降，而特异性增高。当二者中至少一个阳性时其敏感性和特异性分布为93.8%和66.7%，较单独检测时敏感性增高、特异性下降，见表2。

2.5 抗MCV抗体

2.5.1 血清抗MCV抗体在早期类风湿关节炎组与非类风湿关节炎组的分布在16例早期类风湿关节炎患者中血清抗MCV抗体阳性者为13例，阴性者为3例。非类风湿关节炎患者中血清抗MCV抗体阳性者为1例，阴性者为5例。血清抗MCV抗体对早期类风湿关节炎的敏感性为81.3%(13/16)，特异性为83.3%(5/6)，阳性预测值和阴性预测值分别为92.9%(13/14)和62.5%(5/8)。血清抗MCV抗体在早期类风湿关节炎患者及非类风湿关节炎患者中的表达差异均有显著性意义(P < 0.05)，见图2C。

2.5.2 关节液抗MCV抗体在早期类风湿关节炎患者与非类风湿关节炎患者的分布在16例早期类风湿关节炎患者中关节液抗MCV抗体阳性者为13例，阴性者为3例。非类风湿关节炎患者中关节液抗MCV抗体阳性者为2例，阴性者为4例。关节液抗MCV抗体对早期类风湿关节炎的敏感性为81.3%(13/16)，特异性为66.7%(4/6)，阳性预测值和阴性预测值分别为86.7%(13/15)和57.1%(4/7)。关节液抗MCV抗体在早期类风湿关节炎患者及非类风湿关节炎患者中的表达差异均有显著性意义(P < 0.05)，见图2D。

2.5.3 联合检测血清和关节液抗MCV抗体对早期类风湿关节炎的诊断价值联合检测血清和关节液中抗MCV抗体，当二者均为阳性时对早期类风湿关节炎的敏感性为75.0%，特异性为83.3%，敏感性较单独检测时下降，而特异性与血清抗MCV抗体特异性相同，较关节液抗MCV抗体特异性降低。当二者中至少一个阳性时其敏感性和特异性分布为87.5%和66.7%，较单独检测时敏感性增高，特异性较血清抗CMV抗体降低，与关节液抗CMV抗体相同，见表3。

2.6 联合检测抗CCP抗体和抗MCV抗体在早期类风湿关节炎诊断中的价值血清抗CCP抗体和抗MCV抗体二者均为阳性时敏感性为75.0%，特异性为100.0%，敏感性较单独检测时降低，特异性升高。当二者中至少1个阳性时敏感性为87.5%，较单独检测时升高，特异性为66.7%，较单独检测时降低，见表4。

2.7 血清类风湿因子在早期类风湿关节炎组与非类风湿关节炎组的分布在16例早期类风湿关节炎患者中血清类风湿因子阳性者为10例，阴性者为6例。非类风湿关节炎患者中血清类风湿因子阳性者为2例，阴性者为4例。血清类风湿因子对早期类风湿关节炎的敏感性为62.5% (10/16)，特异性为66.7%(4/6)，阳性预测值和阴性预测值分别为83.3%(10/12)和40%(4/10)。

2.8 早期类风湿关节炎患者抗CCP抗体、抗MCV抗体及临床指标的相关性分析经Spearman相关性分析，16例早期类风湿关节炎患者中，血清、关节液标本抗CCP抗体与抗MCV抗体之间存在正相关，其与血清类风湿因子之间无明显相关性，见表5，图3。整体而言，抗CCP抗体、抗MCV抗体、类风湿因子对类风湿关节炎的诊断敏感性和特异性均大于60%，其中抗CCP抗体、抗MCV抗体的诊断效能优于类风湿因子，见表6。

参考文献

引言

类风湿关节炎是以关节滑膜为主要靶组织的一种慢性系统性炎症性的自身免疫性疾病^[1]。在中国，类风湿关节炎患病率为0.2%-0.93%^[2]，不同区域间存在差异，男女患病比例约为1∶3。类风湿关节炎是一种致畸性疾病，病情进展快，关节功能减退较早，发病1年内即会有轻微的功能丧失^[3]，2年内会出现关节间隙变窄和软骨下骨骨质破坏、囊性变，即可出现不可逆的骨关节破坏或畸形^[4]。因此，对患者进行早期治疗、早期诊断是非常重要的。

现行类风湿关节炎诊断标准主要根据1987年美国风湿病协会(ARA)修改的标准，包括临床表现、X射线检查以及血清学指标检测三大方面^[5-6]，符合影像学诊断标准时多已出现骨质破坏。类风湿因子对类风湿关节炎的敏感性及特异性均较差^[7]。在系统性红斑狼疮等其他免疫性疾病甚至部分健康人群中也有一定阳性率，这些都限制了类风湿关节炎的早期诊断。早期诊断是进行早期有效治疗的前提，但是长期以来缺乏早期、特异而又简便的诊断途径^[8-9]。Schellekens等^[10]用ELISA检测方法在类风湿关节炎患者血清中发现抗环瓜氨酸肽抗体(anti-cyclic citrullinated peptide antibody，抗CCP抗体)，研究结果显示用ELISA法检测血清中抗CCP抗体对类风湿关节炎诊断的敏感性和特异性分别为68%，98%，明显优于类风湿因子^[11]。Mathsson Alm等^[12]通过一项大型系统评价和Meta分析发现，抗CCP抗体对类风湿关节炎诊断的敏感性为67%-83%，特异性为90%-96%。近年相关研究提示关节局部(主要是滑膜)可能是生成抗CCP抗体的重要场所，血液中抗CCP抗体也有可能来源于关节。研究显示，抗突变型瓜氨酸波形蛋白抗体(anti-modified citrullinated vimentin antibody，抗MCV抗体)临床诊断效能(敏感性48.4%-89.6%，特异性87.2%-100%)与抗CCP抗体类似，甚至更优于抗CCP抗体及类风湿因子^[13-16]。

该课题同时检测早期类风湿关节炎患者抗MCV抗体与抗CCP抗体，进一步探讨抗MCV抗体与抗CCP抗体的相关性，以及二者与类风湿关节炎病情活动和其他特异性诊断指标的关系。研究抗CCP抗体与抗MCV抗体对类风湿关节炎早期诊断的应用价值。

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材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

1.1 设计体外实验室对照研究。

1.2 时间及地点 2017年6至12月在四川大学华西医院和成都市第一骨科医院完成。

1.3 对象

1.3.1 早期类风湿关节炎组门诊招募早期类风湿关节炎患者共16例，女12例，男4例，年龄18-65岁，平均年龄(42.5±11.3)岁，男女比率为1∶3。纳入标准：①所有患者均符合美国风湿病学会1987年修订的类风湿关节炎诊断分类标准；②所有入选患者均符合2010年欧洲抗风湿病联盟对早期类风湿关节炎的定义，即病程12周到2年^[17]；③所有患者在确诊前均未使用过抗风湿药物；④所有患者均伴有膝关节肿胀积液。

1.3.2 非类风湿关节炎组同期其他疾病门诊患者6例，女4例，男2例，年龄16-65岁，平均(30.5±17.8)岁。

1.4 试验仪器、设备和试剂全自动酶标仪(BioRad Model 680，DG5032，美国制造)；低温离心机(美国Beckman公司)；恒温水浴箱；100，1 000 μL加样器；涡旋混匀器；实验室定时装置；圆柱形量筒；存放洗液的塑料瓶；数据处理软件等。

抗MCV抗体ELISA检测试剂盒(美国GBD公司)，包装规格为96人份/盒，2-8 ℃保存。试剂组分包括：①精密度微孔板96孔，包被有高纯度的重组人MCV，保存在干燥的密封袋中；②抗MCV抗体的标准品6瓶(Ⅰ-Ⅵ)，浓度依次为0，5，10，25，50和100 μg/L，1.0 mL/瓶；③底物A、B各1瓶，6 mL/瓶；④酶联溶液1瓶，6.0 mL；⑤反应终止液1瓶，6.0 mL；⑥浓缩洗涤液1瓶，浓缩液(×100) 10 mL。实验前将试剂盒内各试剂放置于室温(20-25 ℃)。

抗CCP抗体ELISA检测试剂盒(美国GBD公司)，包装规格为96人份/盒，2-8 ℃保存。试剂组分包括：①精密度微孔板96孔，包被有高纯度的重组人CCP，保存在干燥的密封袋中；②抗CCP抗体的标准品6瓶(Ⅰ-Ⅵ)，浓度依次为0，50，100，250，500和1 000 μg/L，1.0 mL/瓶；③底物A、B各1瓶，6.0 mL/瓶；④酶联溶液1瓶，6.0 mL；⑤反应终止液1瓶，6.0 mL；⑥浓缩洗涤液1瓶，浓缩液(×100)10 mL。实验前将试剂盒内各试剂放置于室温(20-25 ℃)。

1.5 方法

1.5.1 收集资料 ①临床资料：收集所有患者年龄、性别、类风湿因子等(结果来自四川大学华西医院检验科)；②测定血清和关节液中抗CCP抗体、抗MCV抗体并记录。

1.5.2 样本的采集、保存、准备所有入选病例清晨空腹抽取肘静脉血5 mL，真空采血管收集新鲜血液标本。同时在门诊或病房为患者抽取关节积液时，收集关节液标本 5 mL。采集标本2 h内以3 000 r/min离心10 min，提取上清液，分装于冻存管中，置于-80 ℃冰箱保存至化验分析。为避免抗体活性减少或丢失导致化验误差，所有标本仅冻溶1次。于试验前自冰箱取出标本，置入37 ℃恒温水浴箱1 h，取出备用。检测用的血清应清澈无溶血。

1.5.3 ELISA方法检测抗CCP抗体、抗MCV抗体含量

(1)试剂准备：从冰箱中取出标本置入37 ℃恒温水浴箱1 h，取出备用。试剂盒试剂使用前从冰箱内取出，室温放置30 min。用蒸馏水或去离子水100倍稀释洗板浓缩缓冲液，最终1 000 mL，37 ℃孵育15 min备用。

(2)加样：取待检标本、标准品血清各100 µL，按照加样方案加入相应酶标板微孔中。

(3)酶结合物温育：每孔加入酶联物50 µL，充分混匀后37 ℃孵育60 min。孵育时间以最后一个样品加入后开始计时。

(4)清洗：加入稀释后的洗涤液350 µL，反复清洗5次，每次静置10-20 s，拍干。最后一次洗涤后倾倒板槽并在吸水纸上拍打以吸干残留的洗液。按加入样品的先后顺序洗涤样品。

(5)底物温育：每孔加入底物A、B液各50 µL。室温(20-25 ℃)避光孵育15 min。

(6)终止反应：按照与加底物液相同的速度和顺序滴加50 µL终止液至每1个微孔。轻拍板条以使孔内液体充分混匀。

(7)读值：在加完终止液30 min之内比色，波长为 450 nm处读取吸光度值。

(8)结果判断：分别以标准品的浓度和其相对应的吸光度为纵、横坐标，作出标准曲线，求出样本抗CCP抗体、抗MCV抗体的浓度。按照参考值范围：抗CCP抗体浓度< 190 μg/L判定结果为阴性，≥190 μg/L为阳性；抗MCV抗体浓度<17 μg/L判定结果为阴性，≥17 μg/L为阳性。

1.6 主要观察指标血清及关节液中的抗CCP抗体、抗MCV抗体浓度。

1.7 统计学分析采用SPSS(25.0，IBM)软件包进行统计分析，计量资料均用x(_)±s表示，两样本比较采用t 检验和χ²检验，多组均数比较采用方差分析。各检测项目均经正态检验。对抗CCP抗体、抗MCV抗体分别进行诊断试验，以及两者联合检测的灵敏度和特异性及阴性、阳性预测值进行统计。抗CCP抗体与抗MCV抗体之间及临床指标的关系采用Spearman相关分析。所有假设检验的检验水准为0.05。

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讨论

试验采用ELISA法定量测定16例早期类风湿关节炎患者和6例非类风湿关节炎患者血清和关节液抗CCP抗体和抗MCV抗体水平，并讨论其相关性。血清抗CCP抗体的阳性预测值和阴性预测值分别为92.9%和62.5%。与Bas等^[7]报道的敏感性(68.0%)相比有所增高，特异性(98%)降低。关节液抗CCP抗体对早期类风湿关节炎的敏感性为87.5%，特异性为83.3%，阳性预测值和阴性预测值分别为93.3%和71.4%，敏感性较血清检测值稍高。联合检测血清和关节液中抗CCP抗体，当二者均为阳性时敏感性为75.0%，特异性为100%，敏感性较单独检测时下降，而特异性增高。当二者中至少1个阳性时敏感性和特异性分布为93.8%和66.7%，较单独检测时敏感性增高、特异性下降。关节液抗CCP抗体的诊断价值是否优于血清抗CCP抗体仍需进一步的深入研究。

血清抗MCV抗体对早期类风湿关节炎的诊断效能与其他国内外报道的敏感性(82%，78%)相近，特异性(98%，95%)相比降低^[13^，¹⁵^，^18]。与血清抗CCP抗体的诊断效能相比，差异无显著性意义。2010年一项纳入了14个研究的大型Meta分析提出^[19]：在诊断效能上，抗CCP抗体和抗MCV抗体并没有明显差异，与作者的研究结果类似。这提示当拟诊为类风湿关节炎时，如果类风湿因子和抗CCP抗体阴性，可以把抗MCV作为二线检查指标。关节液抗MCV抗体对早期类风湿关节炎的敏感性为81.3%，特异性为66.7%，阳性预测值和阴性预测值分别为86.7%和57.1%。血清和关节液抗MCV抗体对早期类风湿关节炎的敏感性相同，血清抗MCV抗体特异性较高。联合检测血清和关节液中抗MCV抗体，当二者均为阳性时对早期类风湿关节炎的敏感性为75.0%，特异性为83.3%，敏感性较单独检测时下降，而特异性与血清抗MCV抗体特异性相同，较关节液抗MCV抗体特异性降低。这与先前研究数据接近^[20]。当二者中至少1个阳性时敏感性和特异性分布为87.5%和66.7%，较单独检测时敏感性增高，特异性较血清抗MCV抗体降低，与关节液抗MCV抗体相同。

近几年在诊断类风湿关节炎的生物因子方面有了许多进展。“机会窗”的提出，强调了早期诊断对类风湿性关节的重要性^[21]。一项纳入619个受试者的试验中发现其诊断的敏感性和特异性达到了77%和93%^[22]。一项对氨基甲酰蛋白抗体的诊断试验表明其敏感性和特异性分别为44%和89%^[23]。

其他一些比类风湿因子特异性高的自身抗体^[24]，也在用于早期类风湿关节炎的诊断，比如抗核周因子抗体(APF)、抗角蛋白抗体(AKA)和抗聚角蛋白微丝蛋白抗体(AFA)等^[25-27]，但是由于测定抗核周因子抗体、抗角蛋白抗体采用间接免疫荧光法，容易使结果的判断出现主观偏差(不易标准化)，故临床应用受到限制。

研究结果显示抗CCP抗体和抗MCV抗体对早期类风湿关节炎具有类似的诊断价值，检测抗CCP抗体和抗MCV抗体可能有助于早期明确诊断^[28]。此两种抗体在类风湿关节炎早期甚至发病前多年就可出现，有利于类风湿关节炎的早期诊断^[29]。有报道表明相对于抗CCP抗体来说，抗MCV抗体有助于早期诊断并判断疾病活动性及关节损害进展等^[30]。抗CCP抗体和抗MCV抗体与疾病的活动性、骨侵蚀性及与预后的相关性研究仍需进一步研究，以确定其在疾病发展及预后的评估价值。该研究虽例数较少，但由于数据量充分，仍具有一定的临床参考意义。

结论：①抗CCP抗体对早期类风湿关节炎的诊断有良好的敏感性和特异性，可作为类风湿关节炎早期诊断的血清学指标。血清和关节液抗CCP抗体有相同的诊断效用；②抗MCV抗体对早期类风湿关节炎的诊断有良好的敏感性和特异性，与抗CCP抗体具有类似的诊断价值；③抗CCP抗体与抗MCV抗体联合检测可提高诊断结果。二者之间存在正相关，但与类风湿因子未见显著相关性。

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