颅骨缺损修补材料应用的Meta分析

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0938

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (30): 4913-4920.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0938

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颅骨缺损修补材料应用的Meta分析

陈智谦，穆雄铮

复旦大学附属华山医院整形外科，上海市 200040

收稿日期:2018-03-29 出版日期:2018-10-28 发布日期:2018-10-28
通讯作者: 穆雄铮，主任医师，教授，博士生导师，复旦大学附属华山医院整形外科，上海市 200040
作者简介:陈智谦，男，1992年生，江西省上饶市人，汉族，复旦大学附属华山医院在读硕士，主要从事颅颌面整复方面的研究。
基金资助:
上海市申康医院发展中心新兴前沿技术项目(SHDC12014113)

A meta-analysis of repair materials used in cranioplasty

Chen Zhi-qian, Mu Xiong-zheng

Department of Plastic Surgery, Huashan Hospital of Fudan University, Shanghai 200040, China

Received:2018-03-29 Online:2018-10-28 Published:2018-10-28
Contact: Mu Xiong-zheng, Professor, Chief physician, Doctoral supervisor, Department of Plastic Surgery, Huashan Hospital of Fudan University, Shanghai 200040, China
About author:Chen Zhi-qian, Master candidate, Department of Plastic Surgery, Huashan Hospital of Fudan University, Shanghai 200040, China
Supported by:
Foundation of Shanghai Hospital Development Center for Emerging Frontier Technology Projects, No. SHDC12014113

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：

聚醚醚酮：属特种高分子材料，具有耐高温及耐化学药品腐蚀等物理化学性能，可用作医用材料、耐高温结构材料和电绝缘材料。

聚甲基丙烯酸甲酯：是无毒环保的材料，可用于制造医用内植物材料、餐具及卫生洁具等，具有良好的化学稳定性和耐候性。

背景：随着组织工程技术的日益发展，可供术者选择的颅骨修补材料种类也日渐丰富，但目前仍缺乏更高循证医学等级的研究来探究常见可选材料的术后不良反应的区别。

目的：对目前常用的4种颅骨修补材料术后不良反应进行Meta分析并对最新修补方法及材料的应用和研究进展作一综述。

方法：广泛查阅2012年1月至2017年8月相关文献，纳入随机对照试验及回顾性研究对4种常用材料(自体骨，预制/术中塑形钛网，聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)，聚醚醚酮(polyether-ether-ketone，PEEK)在颅骨修补后的不良反应进行Meta分析。

结果与结论：在已发表的文献中共有11篇符合纳入标准，共包含常见4种材料的2 191个手术过程。Meta分析结果表明，总体来看人工合成材料术后不良反应显著少于自体骨(OR=0.336，95%CI：0.151-0.784，P= 0.008)，自体骨与PMMA修补相比术后吸收率较高(OR=0.034，95%CI：0.002-0.624，P=0.023)，常需二次手术。术中塑形钛网术后材料暴露率较高，已逐渐被预制钛网取代；PMMA，PEEK和预制钛网术后不良反应差异无显著性意义。结果证实，在颅骨修补材料中，文中观察的3种人工定制材料的术后不良反应显著少于自体骨，而且自体骨有着较高的吸收风险并且来源有限，也限制了应用；术中塑形钛网由于术后暴露率高已较少使用；在PMMA，PEEK和预制钛网中无显著优势材料；因此，颅骨修补术时自体骨不建议首先考虑使用，文中的3种人工定制材料则可根据价格及术者习惯等综合考虑使用。

ORCID: 0000-0001-9537-8222(陈智谦)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

关键词: 颅骨修补术, 颅骨去骨瓣减压术, 聚甲基丙烯酸甲酯, 聚醚醚酮, 自体骨, 组织工程骨材料, 预制/术中塑形钛网, 不良反应, Meta分析

Abstract:

BACKGROUND: With the development of tissue engineering technology, there are an increasing number of materials available for cranioplasty. However, there is still a lack of higher evidence-based research to explore the difference in postoperative complications of common materials.

OBJECTIVE: To compare adverse events after cranioplasty with four commonly used materials and to present a review for the newest methods and materials for skull repair.

METHODS: Relevant literatures published from January 2012 to August 2017 were extensively reviewed. We included and analyzed retrospective studies and randomized controlled trials concerning adverse events after repair with four commonly used materials, included concerning four commonly used materials, including polymethyl methacrylate (PMMA), polyether-ether-ketone (PEEK), custom-made/ intraoperative titanium mesh, and autologous bone.

RESULTS AND CONCLUSION: Eleven eligible papers from published literatures were enrolled, containing 2 191 surgical procedures involving the four materials mentioned above. According to the outcome of Meta-analysis, postoperative complications resulting from synthetic materials are significantly less than that of autologous bone (odds ratio (OR)=0.336, 95% confidence interval (CI): 0.151-0.784, P=0.008). The higher absorption of autologous bone compared with PMMA (OR=0.034, 95% CI: 0.002-0.624, P=0.023) often results in a second surgery. Intraoperative titanium mesh that causes a high rate of exposure has been gradually replaced by custom-made titanium mesh. PMMA, PEEK and custom-made titanium mesh have no statistical difference in postoperative complications. Moreover, these three kinds of artificial materials can induce less complications compared with the autologous bone that has limited use due to a high risk of absorption and limited sources. Intraoperative titanium mesh has been gradually eliminated due to the high exposure rate. Generally, the autologous bone is not the first choice for the cranioplasty, and artificial materials mentioned above can be used in combination with price and surgeon’s habits.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

Key words: Tissue Engineering, Skull, Postoperative Complications

中图分类号:

R318

陈智谦，穆雄铮. 颅骨缺损修补材料应用的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(30): 4913-4920.

Chen Zhi-qian, Mu Xiong-zheng. A meta-analysis of repair materials used in cranioplasty[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(30): 4913-4920.

图/表（结果） 13

2.1 文献检索结果根据既定的检索策略共检索出CNKI 426篇，万方数据988篇，PubMed 533篇，Web of Science 1 140篇，Cochrane library 20篇。根据排除和纳入标准，最终筛选出中文2篇^[13-14]，英文9篇^[1^，^15-22]，共11篇。其中，自体骨修补1 270例，预制/术中塑形钛网441例，PMMA 292例，PEEK 188例(图1)。

2.2 纳入研究的一般情况及OCEBM等级根据new castle-ottawa scale，所有选入文献为4-7分，由于其中有些回顾性队列研究没有匹配的队列，增加了其选择偏倚(表1)。大部分文献的随访时间大于12个月，失访率较低。

2.3 临床疗效Meta分析结果

2.3.1 总体评估将4种材料分为人工定制合成和自体骨组，根据不良反应发生与否进行分组，结果显示各研究间存在异质性(P=0.000，I²=78.8%)，采用随机效应模型分析；Meta分析结果显示：人工合成材料的术后不良反应少于自体骨(OR=0.336，95%CI：0.151-0.784，P=0.008)。见图2。

2.3.2 预制钛网和自体骨术后不良反应比较

术后感染：共有3个研究报告了预制钛网与自体骨术后感染的情况(图3)^[13-14^，^21]，各研究间无明显异质性(P=0.631，I²=0.0%)，采用固定效应模型分析；Meta分析结果显示：定制3D钛网和自体骨修补颅骨术后感染发生情况差异无显著性意义(OR=0.751，95%CI：0.343-1.647，P=0.475)。

术后癫痫：共3个研究报告了预制钛网和自体骨术后癫痫发作的情况(图4)^[13-14^，^21]，各研究间无明显异质性(P=0.495，I²=0.0%)，采用固定效应模型分析；Meta分析结果显示：定制3D钛网和自体骨修补颅骨术后癫痫发生的差异无显著性意义(OR=0.929，95%CI：0.318-2.712，P= 0.892)。

术后外观缺陷：共3个研究报告了预制钛网和自体骨术后癫痫发作的情况(图5)^[13-14^，^21]，各研究间存在异质性(P=0.013，I²=77.2%)，采用随机效应模型分析；Meta分析结果显示：定制3D钛网和自体骨修补颅骨术后外观缺陷发生的差异无显著性意义(OR=0.217，95%CI：0.011- 4.337，P=0.317)。

2.3.3 PMMA和自体骨术后不良反应比较

术后感染：共4个研究报告了PMMA和自体骨术后癫痫发作的情况(图6)^[1^，¹⁶^，¹⁸^，^22]，各研究间无明显异质性(P=0.955，I²=0.0%)，采用固定效应模型分析；Meta分析结果显示：PMMA和自体骨修补颅骨术后感染发生的差异无显著性意义(OR=0.885，95%CI：0.446-1.757，P=0.727)。

术后血肿(包括硬膜外血肿、硬膜下血肿、颅内血肿)：共4个研究报告了PMMA和自体骨术后血肿发生的情况(图7)^[1^，¹⁶^，¹⁸^，^22]，各研究间无明显异质性(P=0.206，I²=34.3%)，采用固定效应模型分析；Meta分析结果显示：PMMA和自体骨修补颅骨术后血肿发生的差异无显著性意义(OR=1.189，95%CI：0.563-2.512，P=0.650)。

术后骨吸收：共3个研究报告了PMMA和自体骨术后骨吸收的情况(图8)^[16^，¹⁸^，^22]，各研究间存在异质性(P=0.055，I²=65.6%)，采用随机效应模型分析；Meta分析结果显示：PMMA和自体骨修补颅骨术后骨吸收发生的差异有显著性意义(OR=0.034，95%CI：0.002-0.624，P=0.023)；结果提示自体骨术后吸收率较高。

术后移植物移位或愈合不佳：共4个研究报告了PMMA和自体骨术后移植物移位或者愈合不佳的情况(图9)^[1^，¹⁶^，¹⁸^，^22]，各研究间无明显异质性(P=0.298，I²=18.4%)，采用固定效应模型分析；Meta分析结果显示：PMMA和自体骨修补颅骨术后血肿发生的差异无显著性意义(OR=0.471，95%CI：0.144-1.536，P=0.212)。

2.3.4 PEEK和自体骨术后不良反应 3个研究报道了PEEK与自体骨术后不良反应的比较(包括感染、骨吸收、材料暴露等不良反应)(图10)^[15^，^19-20]；各研究间存在异质性(P=0.090，I²=58.5%)，故采用随机效应模型分析；Meta分析结果显示：PEEK和自体骨修补颅骨缺损术后不良反应的发生的差异无显著性意义(OR=0.591，95%CI：0.077-4.566，P=0.614)。

2.3.5 术中塑形钛网和PEEK术后不良反应比较共2个研究报道了术中塑形钛网与PEEK术后材料暴露的比较(图11)^[15^，^17]；各研究间无明显异质性(P=0.249，I²=24.7%)，故采用固定效应模型分析；Meta分析结果显示：PEEK和自体骨修补颅骨缺损术后(材料暴露)的发生差异无显著性意义(OR=4.196，95%CI：0.460-38.313，P=0.204)。虽然结果提示无显著性意义，但是仔细分析数据发现两组的PEEK组均无材料暴露，而两组的术中塑形钛网材料暴露率分别为40.00%和5.96%，说明术中塑形钛网由于难以完全与颅骨贴合，暴露率较高。

2.3.6 对森林图的解读 OR为比值比，图中菱形表示合并后比值比区间，若其与OR=1相交，则两组之间差异无显著性意义；若在OR=1的左侧，表示实验组比对照组并发症少；反之，则结论相反。

2.4 发表偏倚分析总体发表偏倚漏斗图见图12，所纳入研究较为集中于漏斗图顶端，且较为对称，可见该系统评价质量总体较高，发表偏倚较小。

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引言

多种原因可以导致颅骨缺损，其中常见的有创伤所致颅骨骨折、颅骨肿瘤、脑血管意外及脑实质肿瘤等，常需颅骨部分切除去骨瓣减压，以缓解颅内压增高及脑水肿引起的头痛、呕吐等症状及防止脑疝的产生^[1-2]。但颅骨切除术后常会导致脑实质血流灌注的下降及神经功能障碍，产生“头皮塌陷综合征”^[3]，影响患者的头部外观，导致患者产生一系列的心理问题甚至引起性格改变，严重影响患者的日常工作和学习^[4]。颅骨修补可改善患者的脑实质血流灌注及恢复患者的正常的颅骨外观，选择合适并且利于患者恢复的材料尤为重要。理想的修补材料需要有良好的生物相容性、稳定的理化性能，并且无毒、易塑形，可诱导骨形成、术后对其他检查没有干扰、无明显导电导热性，具有较强的抗冲击能力、价格较为合理、术后不易移位以及对于儿童患者要适应颅骨的生长等特性^[5-6]。随着数码技术及组织工程技术的日趋进步，3D打印技术的出现以及骨形态发生蛋白、脂肪源干细胞等的应用^[7]，使得修补材料得以更精确的与自身颅骨贴合。

目前，常见的颅骨修补材料有：①自体骨；②金属合金(主要为钛合金网)；③有机聚合物，聚甲基丙烯酸甲酯(polymethyl methacrylate，PMMA)、聚醚醚酮(polyether- ether- ketone，PEEK)及聚乳酸等；④骨水泥(羟磷灰石、磷酸三钙)；⑤陶瓷(氧化铝陶瓷等)等^[8]。广泛查阅文献后，发现文献报道中常见的修补材料有4种：①金属修补材料中的钛网，分为3D打印预制及术中人工塑形两种；②来源于颅骨、肋骨、髂骨、肩胛骨等的自体骨；③PEEK是一种新近上市的骨移植材料；④PMMA又被称作有机玻璃。颅骨修补后15.0%-36.5%有不良反应，其中25%-76%的不良反应需要再次处理。常见的术后不良反应有脑水肿，各类血肿，表浅或者深部感染，新发癫痫，帽状腱膜下积液，骨吸收，伤口愈合不佳，严重者甚至死亡^[9]。与颅骨缺损死亡相关的独立危险因素有高龄、高血压、糖尿病、术后癫痫、二次手术清除血肿以及初始手术原因为出血性卒中等。控制患者的危险因素及早期发现不良反应，有助于改善患者的预后；由于既往文献尚无各种常用材料术后并发症较高循证等级的证据，文章将对上述4种材料进行Meta分析并对其治疗进展进行阐述。

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材料方法

1.1 检索策略文章遵循“系统评价和Meta分析报告规范标准”，即“Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses”^[10]进行Meta分析，计算机检索 PubMed，Cochrane Library，Web of Science，中国学术期刊网全文数据库(CNKI)和万方数据库，收集比较不同材料术后不良反应的文献，检索时间为近5年(2012年1月1日至2017年8月)。中文检索词有“颅骨修补、材料、钛网、自体骨及不良反应”等；英文检索词有“cranioplasty，skull defect，cranial defect，cranial replacement，calvarial defect，bone flap replacement，treat，treatment，surgery”等。依照设定的纳入、排除标准检索和筛选需要的文献。

1.2 纳入及排除标准

纳入标准：①研究类型：包括颅骨修补时，不同材料术后临床结局对比的所有随机与非随机对照试验、队列研究及病例对照研究，语种为中文和英文；②研究对象：各个年龄段由于各种原因(颅骨肿瘤、脑外伤、蛛网膜下腔出血、颅内血肿及脑卒中等)导致的较大面积颅骨缺损需要一次修补或者再次修补的患者；③干预措施：目前常用的4种颅骨修补材料(如前所述)之间的术后不良反应比较研究；④比较指标：比较术后常见的不良反应，包括感染、材料外露、血肿(硬膜外、硬膜下及颅内)、自体骨吸收及术后癫痫等。

排除标准：①各类动物研究；②综述性文献；③数据不完整的研究；④少于10个患者的病例报告研究；⑤各种文献评论、病例报告、指南等。

1.3 文献质量评价依照Oxford center for evidence- based medicine (OCEBM) guideline评价各文献质量^[11]。偏倚风险的评估依照New castle-ottawa scale标准^[12](共3类标准，0-9分)，分数越高代表质量越好。

1.4 资料提取主要从所纳入的文献中提取：第一作者、发表年份、文献的一般特征、各种临床不良反应指标等，若资料不全或无法利用，则剔除该项研究。

1.5 统计学分析使用Stata/MP 13.0 for Windows软件对数据进行统计学分析。从各入选文献中提取各项研究结果，每一种材料术后不良反应是否发生为二分类变量，故使用比值比(OR)和95%可信区间(95%CI)进行统计；各纳入研究结果间的异质性采用χ²检验，当各研究结果间有统计学同质性(P ≥ 0.05，I²≤ 50%) 时，采用固定效应模型进行Meta分析；若各研究结果间存在统计学异质性(P < 0.05，I² > 50%)，采用随机效应模型进行Meta分析，同时分析其异质性原因；文章由于各个对比文献数量有限，未进行亚组分析。

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讨论

颅骨修补术能显著改善患者术后的神经精神状况。Sakamoto等^[23]研究认为修补后的CT脑血流灌注会显著提高，修补侧100 g大脑血流量从23增至31 cm³/min，对侧从37增至41 cm³/min，同时其神经症状也得到缓解。 Di Stefano等^[24]认为6个月内的颅骨修补有助于患者术后注意力和记忆力的恢复，Paredes等^[25]的研究也说明在术后72 h，双侧脑血管灌注显著增加。

颅骨修补后不良反应受多种因素影响，包括年龄、性别、基础疾病情况、材料、缺损部位及其面积大小、去骨瓣减压术和颅骨修补术的间隔时间等，其中较为重要的一点是选择合适的修补材料。文章纳入多个国家和地区的研究，Meta分析表明从总体来看人工合成材料术后不良反应显著少于自体骨，自体骨与PMMA相比术后存在较明显的吸收，进而出现移植物的松动、移位等情况，影响术后患者恢复，引起颅骨外观的缺陷。PMMA，PEEK与预制钛网3者相比术后不良反应差异无显著性意义，提示目前尚无显著优势的材料。然而，影响术后不良反应的因素还与不同机构及医生的手术经验、方式及缺损部位有关，有研究发现双额部的颅骨减压术后的颅骨修补不良反应率最高^[26]，这些都会带来原始文献的发表偏倚。值得注意的是，将3种人工定制材料合并成一组与自体骨组相比，术后不良反应差异显著，而将3种材料单独与自体骨进行Meta分析则多数未发现显著性差异，这可能与单个分析病例数量较少，而合并后差异放大有关。

正是由于自体骨的来源有限且存在术后自身吸收，在修补较大缺损时常会发生二次缺损，使患者存在遭受二次术后不良反应的风险并且会加大患者经济负担。Honeybul等^[21]、Schwarzs等^[27]及Schoekler等^[28]研究认为自体骨部分或者完全吸收在年轻人的发生率高于老年人，并且自体骨存在无菌性骨坏死，缺损面积大于120 cm²，或较晚修复也导致吸收增加，因此建议首次手术时就使用人造材料代替自体骨。但Chang等^[29]通过对15个自体骨修补后患者的随访，并未发现自体骨吸收，结果显示自体骨在术后6个月至1，2，3年平均增长厚度为1.24及1.56倍，他们认为自体骨应当作为首选材料。因此，自体骨的术后并发症的报道结果存在较大差异，此次Meta分析则提示自体骨的术后不良反应显著多于其他3种人工合成材料；然而，在文献发表时，倾向于人工合成材料优势的文章易于发表，由此可带来不同程度的发表偏倚。此外，既往研究发现自体骨在术后的吸收和保存方式无明显关系(术前保存方法分为冷冻保存及自身皮下保存)，但和自体骨术前保存的时间有关，术前保存4个月以上自体骨保存会显著增加术后自身骨质的吸收^[30]。

文章还存在其他局限性；对于术后感染，各研究的定义存在不同，对合并后的结果带来了偏倚。Kim等^[31]的研究提示手术切口的感染与女性、双侧颅骨修补以及初始手术病因为创伤性脑损伤有关。Tsang等^[32]的研究认为颅骨修补术时存在VP分流是颅骨修补患者术后出现感染和皮瓣凹陷的重大危险因素。手术切口裂开、术后出现切口积液都会明显增加感染风险^[33]。再者，颅骨去骨瓣减压术的原因在不同研究中是混合存在的，并且各自所占比例不一样，这些因素使研究对象的异质性增大，导致一些有显著性意义的结果难以检出。同时，由于各个国家对不同材料间术后不良反应比较文献数量有限，此次Meta分析未进行不同国家、年龄段或者缺损面积的亚组分析，而且相同材料不同厂商之间的生产工艺有所不同，也带来了材料选择偏移。此外，文章纳入的多为回顾性研究，随机对照研究研究较少，一定程度的降低了文章的证据等级。

随着组织工程的发展，许多新的修补方法得以应用。脂肪源干细胞是从脂肪组织中获取的具有干细胞特性的细胞群，具有自我增殖能力及低免疫原性等特点，可分化成多种功能细胞；研究希望脂肪源干细胞的移植促进成骨细胞分化，抑制破骨细胞增殖。Thesleff等^[34]将脂肪源干细胞在体外分离并扩增，种植于羟磷灰石颗粒中，并用钛网或可吸收网固定。5例患者中，短期临床及影像学结果表现良好，无明显不良反应；但在6年的长期随访中，出现了骨吸收，延迟感染，二次手术等不良结局，提示脂肪源干细胞的远期效果需进一步研究。而Bella等^[35]则通过术后CT及组织切片研究认为脂肪源干细胞可以显著促进颅骨形成，在颅骨修补中应用前景广泛。骨形态发生蛋白则是一类典型的酸性糖蛋白,是末端含有7个保留的半胱氨酸残基的乙型转化生长因子超家族的成员之一，它们能够诱导促进软骨和骨形成，并可与多种不同性质的载体复合，组成各种类型的有生物诱骨活性的骨修复材料。骨形态发生蛋白7是其中的一种，有研究通过动物实验发现在多孔的碳酸钙陶瓷(羟磷灰石、磷酸三钙及二者混合物)中加入骨形态发生蛋白7后，材料吸收和骨形成可达成动态平衡，从而使得缺损完全被自体新生骨替代^[36]。Smith等^[37]则通过对骨形态发生蛋白2及脂肪源干细胞在颅骨新生骨的对比，发现骨形态发生蛋白2可以诱导颅骨形成，在修复大面积颅骨缺损时有显著作用。细胞外基质成分/基质血管部分细胞含有细胞外基质、脂肪源干细胞和内皮细胞等活性成分；与脂肪源干细胞相比，分离步骤更简单，并且由于含有细胞外基质，使得活性脂肪源干细胞存活比例增大，从而最大程度的分化形成骨细胞^[38]。富含血小板血浆和富含血小板纤维蛋白可促进新生血管形成，在减少脂肪移植后吸收有一定效果^[39]，其促进新生血管形成特性若应用于颅骨修补，也有助于移植物与骨缘愈合，减少术后不良反应。

文章Meta分析结果表明，虽然自体骨既往被认为是最佳颅骨修补材料，但是自体骨术后不良反应显著大于另外3种人工合成材料，而且术后骨吸收且来源缺乏也限制了它的应用；术中塑形钛网由于术后暴露率高已较少使用。常用的3种预制人工材料在术后不良反应产生的差异无显著性意义，未发现显著优势材料。因此，颅骨修补术时不建议首先考虑使用自体骨，文中观察的3种人工定制材料则可根据价格、术者习惯等综合考虑使用。随着颅颌面组织工程及生物工程技术的不断发展，对含骨形态发生蛋白、脂肪源干细胞等诱导颅骨新生骨产生和新生血管形成物质的材料可进一步研究，以期获得术后不良反应少的自体骨替代。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料; 口腔生物材料; 纳米材料; 缓释材料; 材料相容性；组织工程

颅骨缺损修补材料应用的Meta分析

A meta-analysis of repair materials used in cranioplasty

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