间充质干细胞修复骨关节炎软骨损伤的临床应用意义

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0673

中国组织工程研究 ›› 2018, Vol. 22 ›› Issue (33): 5379-5385.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.0673

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间充质干细胞修复骨关节炎软骨损伤的临床应用意义

张爽¹，刘石¹，汪宇峰¹，吕婵¹，李保玲¹，王萍¹，丛军¹，朱志强²

¹哈尔滨体育学院科学研究中心，黑龙江省哈尔滨市 150008；²哈尔滨体育学院，黑龙江省哈尔滨市 150008

修回日期:2018-06-14 出版日期:2018-11-28 发布日期:2018-11-28
通讯作者: 朱志强，博士，教授，博士生导师，哈尔滨体育学院，黑龙江省哈尔滨市 150008
作者简介:张爽，女，1990年生，吉林省四平市人，满族，硕士，助理实验师，主要从事运动系统骨、关节疾病损伤修复研究。
基金资助:
哈尔滨体育学院校级课题(2017TJ009)

Mesenchymal stem cells for cartilage repair in osteoarthritis

Zhang Shuang¹, Liu Shi¹, Wang Yu-feng¹, Lü Chan¹, Li Bao-ling¹, Wang Ping¹, Cong Jun¹, Zhu Zhi-qiang²

¹Scientific Research Center, Harbin Sport University, Harbin 150008, Heilongjiang Province, China; ²Harbin Sport University, Harbin 150008, Heilongjiang Province, China

Revised:2018-06-14 Online:2018-11-28 Published:2018-11-28
Contact: Zhu Zhi-qiang, MD, Professor, Doctoral supervisor, Harbin Sport University, Harbin 150008, Heilongjiang Province, China
About author:Zhang Shuang, Master, Assistant experimentalist, Scientific Research Center, Harbin Sport University, Harbin 150008, Heilongjiang Province, China
Supported by:
the School-Level Project of Harbin Sport University, No. 2017TJ009

摘要/Abstract

摘要：

文章快速阅读：

文题释义：
滑膜来源的间充质干细胞：滑膜组织中间充质干细胞含量丰富，仅需少量滑膜即可收集滑膜间充质干细胞，相差显微镜下，细胞呈均一的小梭形细胞状，胰酶消化后细胞直径为10-15 μm，细胞核较大，圆形，有明显的核仁。滑膜间充质干细胞可向成脂、成骨、成软骨、成肌腱纤维分化，尤其是向软骨分化方面更具潜力。
骨关节炎：是由关节软骨和下层骨破坏导致的关节疾病。最常见的症状是关节疼痛和僵硬，其他的症状可能包括关节肿大、运动范围减小，以及背部受到影响时，手臂和腿无力或麻木。骨关节炎被认为是由关节的机械压力和低度炎症反应引起的，会影响手、脚、脊柱和大的负重关节，并会影响运动模式，骨关节炎同时也是膝关节积液最常见的原因。

摘要
背景：关节软骨退变是临床和基础水平研究的持续挑战。由于受损部位软骨细胞再生能力有限，因而干细胞为基础治疗方案已成为关节软骨修复的新型治疗方法。间充质干细胞因具有多潜能性及免疫抑制等特性而成为组织工程研究的首选资源。
目的：总结近年来不同组织来源间充质干细胞在软骨损伤修复方面的应用效果。
方法：以“间充质干细胞，软骨损伤修复，骨关节炎”为中文检索词，“mesenchymal stem cells，cartilage repair，osteoarthritis”为英文检索词，在PubMed、Web of Science及中国知网数据库中检索建库至2018年关于间充质干细胞用于软骨损伤治疗的文献。初步共检索到168篇文献，阅读全文后，按照入选标准进行评估，最终选取59篇文献，其中英文文献57篇，中文文献2篇。
结果与结论：①间充质干细胞具有自我更新能力并可分化为多种中胚层谱系细胞，如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞，心肌细胞和血管细胞等；②间充质干细胞的免疫调节作用和再生能力能够调节骨关节炎中关节合成代谢和分解代谢过程的失衡；③当前，虽然已有大量间充质干细胞用于软骨损伤修复的临床研究，但其修复机制仍不明确，有待进一步探究；④间充质干细胞治疗效果受细胞来源、移植细胞数量及注射方式影响。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程
ORCID: 0000-0003-4690-0533(朱志强)

关键词: 间充质干细胞, 软骨损伤, 骨关节炎, 细胞治疗, 移植, 细胞分化, 透明质酸, 组织修复

Abstract:

BACKGROUND: The degeneration of articular cartilage represents an ongoing challenge at the clinical and basic levels. Considering the restricted intrinsic capacity of resident chondrocytes to regenerate post injury, stem cell-based therapies have been proposed as a novel therapeutic approach for cartilage repair. Mesenchymal stem cells are pluripotent and immunosuppressive, which have become the first choice for tissue engineering research.
OBJECTIVE: To summarize the application of mesenchymal stem cells derived from different tissues in cartilage repair in recent years.
METHODS: With “mesenchymal stem cells, cartilage damage repair, osteoarthritis” as retrieval words, we searched relevant articles regarding mesenchymal stem cells for cartilage repair in PubMed, Web of Science and CNKI. Initially 168 articles were retrieved, and 59 eligible articles (57 in English and 2 in Chinese) were included in final analysis.
RESULTS AND CONCLUSION: Mesenchymal stem cells with self-renewal ability can differentiate into a variety of mesodermal lineage cells, such as osteoblasts, chondrocytes, adipocytes, cardiomyocytes and vascular cells. The immunomodulatory and regenerative capacity of mesenchymal stem cells can regulate the imbalance of anabolism and catabolism in the osteoarthritic joint. Although a large number of mesenchymal stem cells have been used for cartilage repair in clinical practice, the mechanism underlying cartilage repair with mesenchymal stem cells is still unclear. Moreover, the therapeutic effect of mesenchymal stem cells is determined by cell sources, the number of transplanted cells and the way of injection. All of these problems need further explorations.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

Key words: Osteoarthritis, Cell Transplantation, Review, Tissue Engineering

中图分类号:

R394.2

张爽，刘石，汪宇峰，吕婵，李保玲，王萍，丛军，朱志强. 间充质干细胞修复骨关节炎软骨损伤的临床应用意义[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(33): 5379-5385.

Zhang Shuang, Liu Shi, Wang Yu-feng, Lü Chan, Li Bao-ling, Wang Ping, Cong Jun, Zhu Zhi-qiang. Mesenchymal stem cells for cartilage repair in osteoarthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2018, 22(33): 5379-5385.

图/表（结果） 1

2.1 间充质干细胞概述 间充质干细胞首次于骨髓中提出，之后在其他组织如脂肪，胎盘，脐带，牙髓，外周血及滑膜中也得到验证。间充质干细胞具有自我更新能力并可分化为多种中胚层谱系细胞，如成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞，心肌细胞和血管细胞等。近年来，多潜能间质干细胞已作为一种新型、微创治疗手段用于治疗骨关节炎软骨损伤^[15-16]。见表1。

2.1.1 骨髓来源间充质干细胞 在各种类型的间充质干细胞中，骨髓间充质干细胞作为多分化祖细胞，能够调节天然免疫调节功能，抑制局部炎症反应并减轻败血症^[17-19]。骨髓间充质干细胞可以帮助造血。与骨外表面来源间充质干细胞相比，骨髓来源间充质干细胞被评为最具前景的干细胞来源之一，在骨、软骨修复中起着至关重要的作用，其在表型、功能及治疗潜能方面具有更为宽广的应用，可从软骨下骨迁移到受损部位，并分化为软骨细胞和成骨细胞，整合新生及周围组织，可同时修复软骨及软骨下骨组织^[20]。

人原代骨髓间充质干细胞不表达造血干细胞及祖细胞表面标志物(如CD45和CD31)，但表达其他标志物如CD90和CD73。骨髓间充质干细胞具有多种胚胎起源(神经嵴源和中胚层源)同时各个起源细胞比率取决于多种因子，包括骨类型及发育阶段。小鼠模型中，Gremlin 1⁺祖细胞参与骨修复，Gremlin 1⁺祖细胞群相较于骨髓发育肢芽具有更为原始的特征，并具有组织再生及造血支持能力^[21]。虽然，网状骨软骨细胞能够用于啮齿动物骨折修复，但该细胞群在骨关节炎软骨修复中的应用仍值得进一步推敲。骨髓间充质干细胞是唯一一种能够在体内单细胞水平下进行自我更新及宿主组织重建的间充质干细胞^[22]。体外培养扩增的骨髓间充质干细胞能够完整重建异位骨化器官(骨小骨)，不仅形成新的骨组织，而且产生造血-支持基质。尽管该技术在应用上具有一定局限性(如无法阐述新形成骨机制或用于检测单个、纯化、非扩增间充质干细胞)，但仍是骨髓间充质干细胞独特的生物学特征。上述分析结果难以转化为骨关节炎相关软骨细胞、成骨细胞特殊位点的需要，尤其早期骨关节炎关节间充质干细胞。

血管及网状基质部位来源的骨髓间充质干细胞被称为外膜网状细胞，能够形成细胞网并释放细胞外基质进而支持和靶向骨髓其他细胞。骨内表面来源骨髓间充质干细胞能够直接参与骨重建且不需要迁移至血管周围或网状位置，发生骨折激活软骨内骨化通路后，骨髓间充质干细胞可自发进入软骨分化程序并形成软骨组织^[23]。另外，骨髓间充质干细胞能够支持平衡稳态，能够形成应急造血系统，而后者仅是骨髓间充质干细胞特有的生物学特性，与关节损伤修复中需求的关节间充质干细胞没有相关性^[24]。

2.1.2 脂肪来源间充质干细胞 脂肪间充质干细胞由于其来源丰富、易获得、分离效率高以及可在短时间内应用于临床上，同时，其具有较低的免疫原性和多能性，而被认为是一种很好的细胞治疗来源^[25]。迄今为止，基于脂肪间充质干细胞的试验没有显示出同种异体与自体细胞移植的不良反应，使得能够创建理想捐献者的清单。脂肪来源基质/干细胞可分化为软骨细胞、脂肪细胞和成骨细胞，为脂肪干细胞在再生医学中应用的研究铺平了道路^[26]。骨再生医学领域中，脂肪间充质干细胞为基础的细胞治疗具有诸多优点，软骨修复工程也是如此。一方面，脂肪组织易获取，操作简单，资源来源广泛，细胞分离效率高，并带有较少的并发性；另一方面，脂肪间充质干细胞具有较强的克隆形成能力和较低的成骨分化倾向。30例臀部脂肪组织来源细胞治疗老年人膝骨关节炎患者的临床研究表明，经过2年的随访发现：其运动功能恢复，损伤软骨愈合明显，疼痛感减轻^[27]。

2.1.3 软骨间充质样祖细胞 关节软骨是软骨内骨化骺软骨的一部分，由细胞外基质和软骨细胞组成。由于早期软骨性骨关节炎出现在浅表区，因而不利于深层区软骨重建或再生。浅表区存在一种间充质样细胞种群。研究发现出生时骨末端深层区域软骨被关节腔附近关节软骨新生物替代^[28]。事实上，只有浅层软骨区域不受重建影响：重建后，浅层区域包含双向分裂的细胞种群同时补充组织中软骨细胞。

鼠胚胎细胞命运图揭示关节内及浅表区软骨细胞表达Prg4的特性，进一步证实浅表区关节在组织平衡调控中的重要作用：幼龄鼠浅表区细胞是老龄鼠浅表区及深层区软骨细胞的祖细胞，不仅能够填充深层软骨，而且可产生子代细胞^[29]。虽然骨骺生长板软骨细胞及关节软骨细胞来源于不同祖细胞群，但软骨组织浅表区发现子代细胞的结果证实了先前的结论即深层区软骨细胞能够进行骨重建。2017年，骨关节炎患者软骨组织中发现2个间充质样祖细胞群，其中一个细胞群具有早期衰老特征并在软骨损伤修复失败后进入衰竭阶段^[30]。Campbell等^[31]证实间充质干细胞衰老及潜能丢失是骨关节炎主要的病理特点。间质细胞迁移可诱发软骨细胞簇形成的研究已被报道，同时也有研究进一步证实浅表区细胞水平和垂直方向的迁移能够为浅表区及深层区软骨修复提供物理依据^[32]。

近年来，软骨干细胞的发现使其成为一个新的研究热点，能够为软骨修复治疗和组织工程软骨提供种子细胞。同时其生物学特性极其稳定。软骨干/祖细胞是一种新型的干细胞群体和功能，有望成为基于细胞的软骨修复的治疗候选物。

2.1.4 关节来源间充质干细胞 不同于骨髓微环境(所有间充质干细胞均表达CD271)，是否所有关节(包括滑液部位)间充质干细胞也能表达CD271尚不清楚。能够筛选高增殖的、多潜能的来源于滑膜及关节脂肪组基质组分的特异标志物还未得到统一标准，但相关研究已经报道部分标志物能够从分离培养但尚未纯化滑膜细胞群中筛选高软骨-骨分化潜能的间充质干细胞亚群^[33]。当前，关节组织中存在一种具有间充质干细胞活性的异质表型基质组分，因而很难断定关节间充质干细胞群的特异表型及其在软骨修复中的作用。

2.1.5 滑膜来源间充质干细胞 滑膜由A、B型2种细胞组成，其中巨噬细胞样滑膜细胞(A型)通过抗磨损来维持滑液，成纤维细胞样滑膜细胞(B型)具有合成和分泌透明质酸和黏蛋白的能力，能够减少关节面的摩擦而达到润滑效果。滑膜是关节软骨营养代谢的主要来源。事实上，一方面滑膜是相对丰富的软骨间充质干细胞资源，组织本身固有的干细胞是软骨损伤修复的最佳种子细胞；另一方面其具有高达1%的分离效率，能够获得理想的治疗效果，该效率等同于消化方法获得的骨髓间充质干细胞，并且远远高于骨髓液^[34]。上述特征均证实了滑膜间充质干细胞在软骨损伤修复中的诸多优越性，并揭示其在组织工程学中强大的应用前景^[35]。

Kurth等^[36]指出滑膜来源间充质干细胞从正常关节软骨浅表区延伸入损伤区，证实滑膜间充质干细胞参与软骨修复过程。然而，该修复过程会导致纤维软骨的形成并最终限制其在软骨修复中的应用。滑膜来源间充质干细胞在2001年首次从关节滑膜中分离得到，由于组织软骨再生极具特殊性，其被认为是最有潜力的软骨再生的研究资源^[37]。成纤维样滑膜细胞有助于关节损伤修复和增加破骨细胞活性介导过度的骨吸收^[38]。

动物模型研究表明滑膜来源干细胞的研究具有有效性。Mak等^[39]发现小鼠模型关节内注射具有软骨形成潜能的滑膜SCA-1⁺祖细胞4周后损伤软骨修复效果显著。而Baboolal等^[40]的研究结果表明滑膜中透明质酸可抑制基质细胞及软骨间的初始互作。同样研究指出若CD271⁺CD44⁺间充质干细胞来源于关节腔，那么CD271⁺CD73⁺间充质干细胞也能够来源于滑膜。有趣的是，来源于滑膜衬里层得人滑液间充质干细胞也能够表达CD271⁺CD44⁺，滑膜间充质干细胞能够自发性分泌并更容易进入软骨组织。关节脂肪组织包括滑膜脂肪及髌下脂肪也是间充质干细胞的资源，与其他关节结构一样，也包含韧带。2016年一项研究证实滑膜来源干细胞能够自发释放并更容易提取软骨组织，因为上层细胞类型更容易从滑膜中分离^[41]。

2.1.6 滑液间充质干细胞 骨关节炎患者体内每10⁶个单核细胞便包含40个滑液间充质干细胞，而类风湿性关节炎患者体内每10⁶个单核细胞仅存在一两个滑液间充质干细胞。早期骨关节炎伴有软骨损伤，体内滑液间充质干细胞的比率高于不带有软骨损伤的患者。另一项研究直接指出滑液间充质干细胞的数量与软骨及滑膜损伤相关^[42]。韧带及半月板受损后滑液间充质干细胞数量得到增加，同时增加的细胞主要分布在骨关节炎患者浅表软骨区及软骨下骨部位。培养的间充质干细胞成功经由关节腔内注射入滑液的实验证明上述细胞可以直接迁移至损伤韧带、损伤半月板及软骨区，上述结果为关节间充质干细胞在结构修复的应用提供了可能。滑液、滑膜及骨髓间充质干细胞进行基因层面比较后发现滑液间充质干细胞可能来源于滑膜组织。考虑到人滑膜关节尺寸，滑膜间充质干细胞的液体迁移机制为关节及其他损伤组织的长距离迁移提供可能。

关节包括滑膜、关节脂肪组织、滑液及表层软骨间充质干细胞群的识别驳斥了骨髓间充质干细胞是唯一能够用于软骨修复尤其早期损伤修复的细胞资源。大量研究均未能观察到健康或损伤群体中间充质干细胞的循环路径，只有少量骨髓间充质干细胞相关数据能够在鼠关节表面损伤模型中观察得到^[43]。上述结果支持了骨髓间充质干细胞在软骨修复的生物学作用的观点。多种软骨来源间充质干细胞能够提供不同于骨髓间充质干细胞的模型，因而能够被用于损伤治疗。

2.2 间充质干细胞修复骨关节炎软骨损伤模型 间充质干细胞是一种极具前景的治疗资源，其免疫调节作用和再生能力能够调节骨关节炎中关节合成代谢和分解代谢过程的失衡^[44]。此外，分化的间充质干细胞可分泌软骨组织必需成分蛋白聚糖和Ⅱ型胶原^[45-46]。关节内移植间充质干细胞诱导软骨替代物研究表明修复组织的主要来源是内源性的细胞。因此，推测在受损宿主体内移植细胞的旁分泌效应主要负责刺激软骨再生。肿瘤坏死因子和白细胞介素1β、抗炎作用和抗代谢因子的表达，最终导致细胞介导的软骨再生有关的主要生长因子由间充质干细胞分泌并从属于肿瘤坏死因子β超家族可溶性因子旁分泌作用外，间充质干细胞释放的胞外小泡也被证明能够影响软骨再生^[47-48]。干细胞胞外小泡介导的软骨修复相关研究甚少。研究表明间充质干细胞-胞外小泡促进新生软骨的形成与Ⅱ型胶原蛋白和糖胺聚糖的沉积^[49]。过表达miR-140-5P的间充质干细胞-胞外小泡能够促进软骨细胞的迁移和增殖^[50]。间充质干细胞分泌透明质酸包被的间充质干细胞-胞外小泡通过CD44受体向软骨缺损部位归巢^[51]。虽然干细胞胞外小泡利于软骨修复，但也可损伤关节炎^[52]。

间充质干细胞已被证实具有免疫调节特性。考虑到软骨退变病程中的免疫组分，调节免疫应答可能有助于减少免疫疾病中的软骨丢失^[53]。例如，骨髓间充质干细胞已被证明能抑制T细胞增殖及诱导T细胞凋亡，由此产生的碎片刺激吞噬细胞产生肿瘤生长因子β并导致调节性T细胞数量的增加^[54]。而且间充质干细胞产生前列腺素E2和吲哚胺2，3-双加氧酶抑制T细胞增殖。这些因素也可抑制NK细胞活化作用。树突状细胞的增殖、活化、成熟和抗原呈递也受到间充质干细胞亚型的抑制，巨噬细胞/小胶质细胞极化被抑制移向抗炎表型后暴露于间充质干细胞，或其分泌体，或胞外小泡^[55]。此外，间充质干细胞能够通过旁分泌作用调节B细胞应答。一些因素，如机械压力和促炎性细胞因子被认为有助于软骨稳态与软骨损伤发生有关^[56]。软骨自我修复能力非常有限。虽然目前的细胞疗法，如自体软骨细胞移植，治疗局灶性软骨缺陷疗效满意，由于关节紊乱和持续软骨退化，细胞治疗骨关节炎面临更多挑战。目前，关于骨和软骨疾病机制基础与发展这一问题缺乏理解，导致疗效甚微。因此，迫切需要提高对骨及关节疾病原因的认识与识别新疾病更好治疗模型。再生方法，如细胞疗法与组织工程方法对于骨关节炎，正在成为有前途的替代品并被广泛的研究。这些方法的最终目标是通过细胞的协同作用，生长因子及生物材料恢复关节软骨的功能与力学性能，并重建其内环境。

相较于骨髓间充质干细胞模型，成骨形成或造血干细胞的支持作用不是表层区间充质干细胞介导软骨修复所必需的。事实上，滑膜间充质干细胞的软骨形成能力优于骨髓间充质干细胞。另外，关节腔间充质干细胞相比皮下脂肪来源间充质干细胞具有更优的软骨特性。有研究者在2016年指出皮下脂肪血管基质来源原代间充质干细胞能够以微创手术方式治疗骨关节炎病人软骨损伤^[57]。而非关节原代间充质干细胞能否与原代关节腔间充质干细胞在治疗软骨损伤上具有可比性仍需进一步探究。

鉴于软骨外加生长、软骨及滑膜间紧密关系，使得研究者进一步思考滑膜、关节脂肪组织或滑液来源间充质干细胞在人类软骨修复中的作用。体外培养的滑膜来源间充质干细胞同样能够用于软损伤骨修复，虽然是通过手术方式植入细胞而不是以自发修复形式进行^[58]。虽然许多组织部位如皮肤和肠具有上皮祖细胞，但不适用于软骨修复。由于软骨损伤始于表面，因而关节腔间充质干细胞可以更好参与到早期损伤修复机制中。该模型与牙齿生物学相似，唾液腺中晶体分泌到口腔中能够用于修复外部牙齿。

2.3 间充质干细胞的衰老及炎症问题 与成体干细胞相似，骨髓间充质干细胞功能随年龄增长而逐渐降低。同样的，相关研究表明老年人软骨细胞在体外不能形成高增殖能力软骨或间充质干细胞，但相邻组织仍包含功能性间充质干细胞。其他研究结果也表明只有具有内在软骨形成能力的组织来源间充质干细胞才能够在体外产生软骨，该结论与外部来源细胞能够在体外生成软骨相悖。然而，腹部脂肪基质细胞具有修复人骨组织可能性的结论为体内非软骨基质细胞具有软骨形成能力的论点带来了希望。非关节来源细胞能否最终应用于Ⅰ期软骨修复仍需进一步探究。

关节炎症严重阻碍间充质干细胞在骨关节炎修复治疗中的应用。慢性滑膜炎症阻碍关节内平衡，而组织损伤包括骨折中初始炎症反应又是修复的关键。研究表明炎症关节来源间充质干细胞能够降低体外软骨形成能力并呈现促炎症表型，而炎症消失后细胞功能是否能够恢复正常尚不清楚。人类中，滑膜炎症可能与高分子量透明质酸降解有关，该物质能够脱去滑液间充质干细胞抗黏涂层，进而使得它们更好黏附于软骨。上述结果支持观点：骨关节炎关节微环境下可控炎症可能不利于损伤修复，同时炎症能够开启损伤组织间充质干细胞关系网。

2.4 临床应用与意义 临床上，研究者更倾向于将原代、未经处理过的骨髓间充质干细胞应用于Ⅰ期骨折^[59]。实际上，关节微环境与多种因子包括生长因子、生物材料、蛋白酶及相邻软骨和软骨下骨整合细胞相关，上述因子均可参与关节重建治疗中。兔模型中，骨髓钻孔大小对骨折血块处成纤维克隆数量具有重要影响。实际上，4 mm骨软骨关节裂口可释放300个细胞，由此推断，骨髓间充质干细胞在人骨关节炎修复中发挥重要作用。

相较于成熟软骨细胞或老龄骨骼肌细胞，间充质干细胞的高度增殖能力及软骨分化潜能更有利于软骨损伤修复。软骨表层微损伤方面，单能软骨细胞或关节腔细胞可为最优。上述观点呈现新的关节修复模式并得出结论：只有有限、单能的软骨分化才是软骨修复所必需的。间充质干细胞特异标志物的缺失为软骨修复机制可能包含多种不同关节部位来源细胞类型的观点提供依据。

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引言

骨关节炎是一种诱发慢性疼痛和残疾的没有有效治疗方案的风湿性疾病，是世界上最常见的关节疾病之一，60岁以上群体中男性发病率达10%，而女性患病率高达18%^[1]。骨关节炎是以关节软骨退行性病变、软骨下骨硬化、滑膜炎为特征，并伴有骨头摩擦、僵硬、疼痛及活动受限等症状的一种代谢性疾病^[2-4]。目前对软骨修复的治疗主要集中在关节镜灌洗、清创术、微骨折诱导和自体软骨细胞植入^[5]。虽然上述技术能够维护正常关节功能和抑制其进一步退化，但不能恢复损伤的软骨，不具有与原生软骨相同的生化和生物力学特性，需要进一步发展再生医学并永久性恢复关节软骨。理想骨关节炎关节修复治疗应需恢复软骨细胞再生能力及抗炎症破坏作用。

间充质干细胞被称为多潜能干细胞，最早于1987年在骨髓组织中识别，之后在其他组织部位如脂肪组织，胎盘组织，脐带，牙髓，外周血及滑膜中获得^[6-7]。间充质干细胞具有成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、肌细胞和血管细胞等多种中胚层型谱系的能力，主要通过如下机制发挥治疗作用：可定向归巢到损伤部位；可分化为不同细胞类型；能够分泌为多种细胞因子，参与免疫反应；具有免疫抑制特性^[8-9]。间充质干细胞被认为是最有前途的干细胞来源之一，能够广泛应用于研究和临床中，例如，间充质干细胞已经被应用于软骨延长，骨缺损疾病，椎间盘，急性心肌梗死，白血病及糖尿病的疾病治疗中^[10-13]。

关节软骨病变新的治疗方案在最近几十年中得到了显著发展。组织工程与再生医学使用干/祖细胞已成为有效的替代经典修复技术。综述的目的是在基础和临床上研究上更加详细描述应用多种间充质干细胞修复软骨损伤。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

间充质干细胞修复骨关节炎软骨损伤的临床应用意义

Mesenchymal stem cells for cartilage repair in osteoarthritis

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