性别和植入物内固定方式影响瘤段骨酒精灭活再植后的骨愈合

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0554

摘要/Abstract

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文题释义：

瘤段骨灭活再植：是指将肿瘤(一般为恶性肿瘤)侵蚀的皮质骨整块切除后，对瘤段骨进行物理或化学处理，杀灭其附着的肿瘤细胞后，再回植固定入体内的手术方式。按灭活方式的不同，可分为酒精灭活、冷冻灭活、高温高压灭活、巴氏灭活、辐照灭活、微波灭活等。瘤段骨灭活再植的应用面较窄，几乎只适用于骨肿瘤的保肢治疗。

髓内针内固定：是将大小、长短合适的髓针插置于骨折断端两侧的骨髓腔内，使骨折得以固定的手术。临床上分闭合性髓内针固定和开放性髓内针固定，试验全部采用开放性髓内针固定。

摘要

背景：恶性骨肿瘤的瘤段骨酒精灭活再植治疗在临床长期有应用价值，但深入探讨再植后骨愈合情况的研究较少。

目的：总结分析影响瘤段骨酒精灭活再植后骨愈合的因素。

方法：纳入21例恶性骨肿瘤患者，其中男8例，女13例，年龄7-56岁，均接受瘤段骨酒精灭活再植治疗，其中采用钢板螺钉内固定17例，髓内针固定4例，随访观察骨愈合情况，分析影响瘤段骨灭活再植骨愈合的相关因素。

结果与结论：①21例患者随访2-6年，平均3.8年；②骨愈合患者11例，其中男1例，女10例，平均年龄20.8岁，灭活再植骨长度17.36 cm，均采用钢板螺钉内固定，平均骨愈合时间20个月；③骨未愈合患者10例，其中男7例，女3例，平均年龄20.5岁，灭活再植骨长度16.10 cm，4例采用髓内针内固定，6例采用钢板内固定；④骨愈合组与骨未愈合组平均年龄、平均灭活再植骨长度比较差异无显著性意义，两组性别、内固定方式比较差异有显著性意义(P < 0.05)；⑤结果表明，年龄、灭活再植骨长度对瘤段骨酒精灭活再植的骨愈合无显著影响，女性患者、钢板内固定是瘤段骨酒精灭活再植治疗后骨愈合的有利因素。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0003-1058-2967(田志超)

关键词: 灭活再植, 骨愈合, 恶性骨肿瘤, 钢板, 髓内钉, 生物材料

Abstract:

BACKGROUND: Alcohol inactivated replantation is widely used in the treatment of malignant bone tumors, but the postoperative bone healing is little reported.

OBJECTIVE: To analyze the related factors affecting the bone healing of the autograft bone after alcohol inactivated replantation.

METHODS: Twenty-one patients with malignant bone tumor who received alcohol-inactivated autograft bone replantation were enrolled, including 8 males and 13 females with an age of 7-56 years. Among which, 17 cases underwent plate-screw internal fixation, and 4 cases received intramedullary nailing fixation. All patients were followed up to observe the bone healing. The related factors of the autograft bone healing were analyzed.

RESULTS AND CONCLUSION: (1) The follow-up time was 2-6 years, with an average of 3.8 years. (2) Eleven patients (1 male and 10 females, with an average age of 20.8 years) achieved bone union, the average length of autograft bone was 17.36 cm, all fixed using plates, and the average healing time was 20 months. (3) Bone nonunion occurred in 10 patients (7 males and 3 females, with an average age of 20.5 years), the average length of autograft bone was 16.10 cm, 4 cases of intramedullary nailing fixation, and 6 cases of plate-screw fixation. (4) The differences in the average age and average length of autograft bone were insignificant between two groups. The sex and internal fixation ways showed significant differences between two groups (P < 0.05). (5) These results suggest that the age and the length of the autograft bone have no significant effect on autograft bone healing. The female patients and plate-screw internal fixation are beneficial for bone healing after alcohol inactivated replantation.

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Key words: Bone Neoplasms, Tissue Engineering

中图分类号:

R318

田志超，顾志远，王鑫，刘志勇，姚伟涛，王家强，张鹏，蔡启卿，葛红. 性别和植入物内固定方式影响瘤段骨酒精灭活再植后的骨愈合[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(31): 4931-4936.

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图/表（结果） 2

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引言

材料方法

1.1 设计 回顾性病例分析。

1.2 时间及地点 选择2008年1月至2016年1月在郑州大学附属肿瘤医院接受瘤段骨酒精灭活再植治疗的恶性骨肿瘤患者。

1.3 对象 纳入接受瘤段骨酒精灭活再植治疗且无肿瘤复发或转移的恶性骨肿瘤患者21例。

纳入标准：①原发骨恶性肿瘤患者；②接受了瘤段骨酒精灭活再植治疗者；③随访时间大于2年且影像学资料完整者。

排除标准：①肿瘤复发、转移的患者；②失访患者。

1.4 材料 内固定钢板、螺钉，由山东威高医疗器械有限公司提供，材料为钛合金，具有较好的组织相容性、耐腐蚀性及较高的强度。

1.5 方法

术前治疗：除软骨肉瘤患者外，均接受了新辅助化疗。化疗方案包括骨肉瘤方案(甲氨蝶呤、多柔比星、顺铂、异环磷酰胺)、尤文氏肉瘤方案(长春新碱、多柔比星、异环磷酰胺)、软组织肉瘤方案(多柔比星、异环磷酰胺)^[7-9]。

瘤段骨酒精灭活再植：参考牛晓辉和于秀淳等^[1^，^10]的文献记录进行瘤段骨酒精灭活再植。具体为采用广泛切除术，瘤段骨远离关节的截骨断端距病变2.0-3.0 cm。在保留关节的病例，靠近关节的截骨断端与病变至少间隔骺线。在不保留关节的病例，瘤段骨附带关节软骨及韧带。将所切除瘤段骨转移至另一无菌台面，将其附着的肿瘤组织及无用的肌肉组织彻底清除，并冲洗干净。选取合适大小的钢板或髓内钉预固定。后将瘤段骨及内固定物一起浸泡于无水乙醇内50 min。取出瘤段骨及内固定物复合物，冲洗干净，骨缺损处以自体髂骨填充。并将灭活瘤段骨固定于原位，完成手术。

术后治疗：术后根据病例情况，患肢以石膏前后托外固定4-8周(灭活骨位于长骨中段者无需外固定，临近关节术中打开关节囊者石膏固定4周，半关节灭活重建韧带者石膏外固定8周)，指导患者行肌肉等长收缩锻炼。术后10 d开始辅助化疗。术后4周，拆除外固定后开始关节功能锻炼，上肢手术患者进行正常生活强度锻炼及使用患肢。下肢手术患者在被判定为骨愈合之前严禁患肢触地行走，判定为骨愈合之后1年内双拐辅助下地行走，判定为骨愈合1年后正常行走。

随访：术后2年内每3个月复查随访1次，第三四年每6个月复查随访1次，第5年随访1次。随访复查内容包括体检、胸部CT平扫、手术部位X射线片、肢体功能评价。

1.6 主要观察指标 以ISOLS影像学评分标准评估灭活再植骨愈合情况。评估指标包括骨重建、界面、锚定、植入体、融合、吸收、骨折、缩短、内固定9项，每项4分。试验随访截止时，ISOLS影像评分达30分者定义为骨愈合^[11]。

1.7 统计学分析 采用SPSS 19.0统计软件包进行分析，两组年龄比较采用Wilcoxon秩和检验；两组灭活骨长度的比较采用t 检验；两组性别和内固定方式的比较采用Fisher精确概率法。检验水准：a=0.05。

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讨论

瘤段骨酒精灭活再植是一种成本低廉、疗效明确的恶性骨肿瘤保肢方法，其灭活原理为：利用酒精使瘤段骨表面形成一层变性坏死壳，待新生血管长入瘤段骨内部时，其内部病变组织已坏死^[1^，^12]。丁易等^[1]的大样本量回顾分析显示，瘤段骨酒精灭活再植在肿瘤学安全性方面与其他非灭活保肢方法(人工假体置换、同种异体骨置换)相同，其优势在于治疗费用低和匹配性好。而许多研究表明，瘤段骨酒精灭活再植的主要非肿瘤学并发症包括骨不愈合(发生率为8%-18%)、内固定断裂或灭活骨骨折(发生率为10%-21%)、再植物感染(发生率为8%-20%)^[1^，⁵^，^12-13]。这些并发症要么是骨愈合不良的表现，要么是导致灭活骨愈合不良的因素，而骨愈合情况是骨灭活再植成功与否的最终评判指标之一。

影响灭活骨愈合的因素有许多种，不同的研究者统计和关注的重点不同。如于秀淳等^[10]的研究认为内固定方式选择不当是导致酒精灭活再植骨骨折的主要因素之一。他们认为钢板螺钉内固定方式优于髓内针内固定方式。许宋锋等^[12]的研究认为，酒精灭活再植骨长度是影响骨愈合的重要因素之一，灭活再植骨越长愈合越困难。杨毅等^[14]的研究认为术后放化疗、内固定方式、感染是影响高渗盐水灭活再植骨愈合的主要因素。当然，不同的灭活方式也会对灭活再植骨的愈合产生致命影响。相对而言，高温灭活的植入骨最难愈合。而放射线、巴氏、低温等灭活方式的骨愈合率与酒精灭活再植骨的愈合率大致相同^[15-18]。

该研究详细对比了灭活再植骨愈合患者与愈合不良患者的各项资料，根据明显特征选取了之前相关研究者不曾注意的性别、年龄这2个因素为研究指标，同时选取了尚未进一步确定是否是骨愈合相关因素的内固定方式、灭活骨长度这2个研究指标。结果显示年龄不是灭活再植骨愈合的影响因素，其原因可能为：①不管是成人还是未成年人，灭活骨自身均已失去生长能力，其只能充当填充物和支架作用。而骨愈合的原动力是灭活再植骨两端宿主骨上的成骨细胞与血液中的相关细胞和介导因子。虽然60岁之前健康人体的骨愈合快慢有差异，但骨愈合的最终能力相差无几，故这一年龄段接受手术患者的灭活再植骨愈合能力也相差无几。图2是年龄最大1号病例的随访X射线片，虽然患者的灭活再植骨愈合很慢(5年)，但最终达到了理想骨愈合；②出现这种结果也可能与研究样本量不足而产生的误差有关。而目前也没有其他研究者关注患者年龄是否为灭活再植骨愈合的相关因素。

在此次研究中，灭活骨长度也不是骨愈合的影响因素。如图4所示是研究中灭活骨长度最长的病例，即使灭活再植骨长度达到了30 cm，术后4年左右灭活再植骨也达到了理想愈合。在为12号病例更换断裂钢板时可见已获得断端愈合的灭活再植骨中段被瘢痕组织包裹，但仍然缺乏血供。这一现象证实了灭活再植骨愈合在于其两端宿主骨上的成骨细胞向灭活骨中间部位的爬行替代这一理论^[5^，^16]。异体骨与灭活再植骨一样为非活性骨移植，许多研究表明异体骨愈合也遵循宿主骨的成骨细胞由植入骨两端向中间位置爬行替代的原理^[17-19]。这种爬行愈合当然不会与灭活骨长短有关。显而易见，这种爬行替代的过程非常漫长^[20]，所以即使影像学检查已认定灭活再植骨断端愈合良好，也不应轻易去除内固定。而图3中G图所示的灭活骨上部钢板取出后出现的灭活再植骨骨折就是一个典型教训。许宋锋等^[12]的研究认为灭活再植骨长度影响骨愈合，与此次研究结果不同。其原因应为灭活再植骨越长肿瘤复发率与感染率越大。大量研究已证实感染是非活性骨愈合的不利因素^[20-23]。与此文献不同，此次研究是在排除了复发病例之后进行的。

在此次研究中，性别对灭活再植骨的愈合有显著影响，结果显示灭活再植骨愈合良好者大部分为女性。其可能的原因：①与研究样本量不足而产生的误差有关；②女性患者相对男性患者有更高的依从性。图2所示的病例在术后5年灭活再植骨才达到愈合标准，图3，图4所示的病例都经历数次手术，并被要求在数年内患肢不能触地行走，这都需要患者长期忍耐，女性患者天性使然，普遍更加遵从医嘱，能够定期定量进行患肢功能锻炼，不敢过度或者违背医嘱使用患肢，这能够有效减少骨折或内固定断裂的发生，同时她们更有耐心，当出现骨延迟愈合或者骨不愈合等情况时，她们能够继续忍耐并适应这种制动的生活，并坚持到骨愈合。研究中出现钢板断裂或骨折并发症后，3号病例选择了截肢手术，6号病例选择了肿瘤型假体置换手术。这不但是患者耐心不足的表现，也是手术医生对灭活再植骨愈合耐心和信心不足的表现。

研究发现内固定方式对灭活再植骨愈合有显著影响。相对于髓内针固定方式，钢板螺钉内固定的灭活再植骨更容易愈合。因骨灭活再植在全球应用较少，探讨不同内固定方式对灭活骨愈合的研究较少。有研究发现，髓内针固定方式导致酒精灭活再植骨骨折和骨不愈合的情况更加常见^[24-25]，但没有深入的研究。与灭活再植相类似的同种异体骨移植应用较多。异体骨与灭活再植骨一样属于非活性的骨重建方式。目前异体骨移植的内固定方式是否对骨愈合有影响尚有争议。一部分观点是内固定方式对异体骨的愈合没有显著影响，如Ortiz-cruz等^[26]的研究显示髓内针固定的异体骨不愈合率多于钢板固定，但无统计学意义；Vander Griend^[27]认为不同内固定方式对异体骨愈合没有显著差异，但异体骨-宿主骨接触端的稳定性对骨愈合有显著影响。另一类观点是髓内针固定更易导致骨不连，如Musclo等^[24]认为因为髓内针固定不能在异体骨-宿主骨接触端获得足够的压力，会导致异体骨更容易出现骨不连；Frisoni等^[28]认为髓内针和钛合金板将导致异体骨骨不连率增加，使用不锈钢板可降低这种风险。其他的研究也发现髓内针固定的大段异体骨不愈合发生率相比钢板螺钉内固定方式更高^[29-31]。显而易见，与普通骨折愈合相比，灭活再植骨的愈合难度更大，时间更加漫长。骨折愈合的基本原则是骨折两断端无活动度。普通骨折使用髓内针固定后，因其愈合能力充足，即使骨折界面有轻度活动度仍然能够快速愈合。使用髓内针固定的灭活再植骨仍然有活动空间，导致灭活骨-宿主骨界面长期异常活动，使得原本愈合能力就差的灭活再植骨愈合更加困难。而钢板螺钉固定的灭活骨-宿主骨界面活动度几乎为零，更利于灭活再植骨的愈合。Miller等^[32]就根据这一推测，使用一种新型的可对异体骨-宿主骨接触端加压的髓内针，取得了理想效果，明显降低了骨不连率。但是包括作者在内的大部分医师并没有重视这一结果，这导致至今仍有很多灭活再植骨和大段异体骨移植手术采用髓内针固定方式，使灭活再植骨的愈合率难以提升^[33-34]。

综上所述，接受瘤段骨酒精灭活再植患者的年龄、灭活再植骨长度对酒精灭活再植骨的愈合无显著影响，男性患者灭活骨不愈合的风险增加，髓内针固定方式也是灭活骨愈合的负面因素，女性患者和坚强钢板内固定是瘤段骨酒精灭活再植后骨愈合的有利因素。

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