国内外对膝关节骨关节炎的患病率已多有报道,尽管不同地区的膝关节骨关节炎患病率不尽相同[20-21]。但是,众多流行病学调查研究都指出膝关节骨关节炎在人群中的发病率随着男女双方年龄的增长而增高,尤其是绝经后女性较男性表现出更高的患病率[22-23]。除了膝关节骨关节炎的患病率增加外,女性患者往往比男性患者表现出更明显膝关节疼痛,更低的膝关节功能以及更差的生活质量[24]。此外,膝关节骨关节炎患者的逐步年轻化可能与生活环境、还有生活习惯相关[22],更重要的是多方面因素造成了体内内分泌紊乱,其中包括了性激素的浓度变化。基于膝关节骨关节炎在性别差异所表现出来的不同,性激素与膝关节骨关节炎之间的联系被广泛研究,特别是雌二醇和睾酮被报道出可能与膝关节骨关节炎的严重程度存在着相关 性[25],这些激素的消耗或代谢改变一直被认为是膝关节骨关节炎的危险因素[26]。
对于雌激素,有研究表明雌二醇具有保护关节软骨细胞,减低活性氧的损伤作用;并观察到在反复生理量的雌二醇治疗后,软骨细胞表现出明显抗氧化作用[27]。Wang等[28]发现雌二醇具有维持兔膝关节软骨基质中的糖胺聚糖含量的作用,且经雌二醇处理组的兔膝关节软骨与正常兔膝关节软骨形态相近。苏云等[29]通过切除雌性大鼠双侧卵巢模拟女性绝经的状态,成功建立出一个模仿人类女性绝经后骨性关节炎模型。类似的,Olson等[30]发现雌激素替代治疗去势猕猴的膝关节软骨下骨的骨硬化受到抑制,得到雌激素有抑制软骨下骨的骨转化,进而减缓去势猕猴的膝关节骨关节炎病变进程的结论。
研究表明,雌激素发挥保护关节软骨、延缓骨性关节炎发展的作用主要有以下机制[31],一方面,雌激素直接作用于关节软骨外基质,促进软骨外基质成分糖胺聚糖的合成,并抑制糖胺聚糖降解来保护关节软骨;另一方面,通过软骨细胞的传导途径发生作用。而雌激素缺乏可能会对正常软骨产生双重影响。
血清雌二醇是体内雌激素活性代表物,具有雌激素类最强的生物活性,能与组织内特异性受体蛋白在雌激素反应组织中结合形成具有生物活性的复合体,进而发挥作用。首先,血清雌二醇通过调节成骨细胞和破骨细胞的作用影响机体的骨钙代谢平衡[32]。当体内雌二醇水平下降时,一方面减弱了成骨细胞的骨形成能力;另一方面其抑制破骨细胞溶酶体的能力也相应减弱,两个方面同时影响骨的自我重构机制,使骨代谢失衡,造成骨量的丢失增加及骨密度的下降[33]。其次,雌二醇水平下降,通过雌激素受体和离子通道作用于关节软骨,同时影响关节软骨周围的内环境,导致关节软骨退变[34]。除此以外,也有相关研究发现绝经后女性雌激素水平下降不仅会造成骨量下降和软骨的退变,还可造成骨生物力学出现相应的改变[35],而出现的这一系列改变最终导致膝关节骨关节炎的形成。
关于雄激素,Newman[36]证实雄激素可以调节成骨细胞及破骨细胞的凋亡,雄激素促进破骨细胞凋亡而保护成骨细胞免受凋亡,从而骨量增加,骨强度升高。Irie等[37]发现去势雄兔关节软骨的软骨细胞凋亡增加而且增殖减少,软骨细胞的层次排列紊乱、不规则,软骨基质着色不均匀。Englert等[38]通过雄性小牛膝关节软骨的体外培养,证明睾酮有助于软骨细胞的细胞外基质中糖胺聚糖含量增加,促进Ⅱ型胶原蛋在软骨表面覆盖,甚至影响到软骨纤维结构的跨越式生长。
睾酮是人体中最主要的雄激素,睾酮通过与胞内特异性受体相结合,形成具有活性的睾酮受体复合物,再与靶基因上特异的雄激素反应片(ARE)相结合以调控基因表达。与雌激素相似,雄激素除了对骨及软骨的直接作用外,另有研究表明男性和女性的成骨细胞中同时存在雌激素受体和雄激素受体,睾酮不仅能结合雄激素受体,还可以与雌激素受体结合来影响骨钙代谢平衡[39]。此外,睾酮还可以经芳香化转变成雌二醇,然后与雌激素受体结合,参与骨和软骨的生理调节[40]。睾酮水平下降,既可通过雄激素受体和离子通道影响软骨代谢,也可造成雌二醇转换率降低,从而引起软骨退变,形成膝关节骨关节炎。
虽说雌激素和雄激素对骨关节炎起着不可小觑的作用,但是一些研究表明,雌激素可能比雄激素在骨与软骨的代谢中起着更为重要的作用[41]。当男性体内睾酮水平仍处于正常水平,而体内芳香化酶缺陷时,大部分雄激素不能转化为雌激素,使得雌激素在体内常常处于较低的水平,进而引起骨质疏松和关节软骨退变,促使骨关节炎的发生发展[42]。
该试验结果发现,在绝经后女性膝关节骨关节炎的患者中,K-LⅡ级膝关节骨关节炎患者雌二醇水平明显低于0级和Ⅰ级,而各K-L分级膝关节骨关节炎患者血清睾酮水平未能呈现出明显差异;并且,绝经后女性膝关节骨关节炎严重程度与血清雌二醇水平呈现出明显的负相关。说明,血清雌二醇水平的下降可能是绝经后女性膝关节骨关节炎病变发展的相关原因。在中老年男性膝关节骨关节炎患者中,K-LⅡ级膝关节骨关节炎患者血清雌二醇水平、睾酮水平明显低于0级和Ⅰ级;同时,中老年男性膝关节骨关节炎严重程度与血清雌二醇水平和睾酮水平均呈现出明显的负相关。说明血清雌二醇和睾酮水平的共同下降可能是中老年男性膝关节骨关节炎病变发展的相关原因。
综上所述,试验结果显示绝经后女性早期膝关节骨关节炎严重程度与血清中雌二醇水平存在负相关;对应年龄段男性早期膝关节骨关节炎严重程度与血清中雌二醇和睾酮水平均存在负相关。由于该研究筛选标准相对严格,以致纳入的病例相对较少,在以后的研究中有待于更大样本的临床试验来进一步验证;男性K-L分级Ⅲ级、Ⅳ级病例较难获得;使得该试验缺少Ⅲ级、Ⅳ级病例的对比。
中国组织工程研究杂志出版内容重点:组织构建;骨细胞;软骨细胞;细胞培养;成纤维细胞;血管内皮细胞;骨质疏松;组织工程