关节镜下病灶清理治疗老年膝关节退行性骨关节炎的有效性及安全性：非随机对照临床试验方案

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0121

摘要/Abstract

摘要：

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文题释义：

关节镜：是一种观察关节内部结构的直径约5 mm的棒状光学器械，是用于医师诊治关节疾患的内窥镜。关节镜在一根细管的端部装有一个透镜，将细管插入关节内部，关节内部的结构便会在监视器上显示出来，因此，可以直接观察到关节内部的结构。

膝关节镜优点：目前膝关节镜手术被认为是对膝关节病变较好的治疗手段。膝关节镜手术具有创伤小、出血少、疗效确切、恢复快、并发症少以及手术瘢痕小等优点。

摘要

背景：老年膝关节退行性骨关节炎的治疗主要是以缓解患者疼痛，恢复膝关节功能，提高生活质量，延缓关节置换时间，减少翻修次数为目的。目前此病最常用的治疗方式为膝关节置换，但治疗费用昂贵，手术创伤大，风险高，术后易出现假体松动及周围感染等风险，不良反应较多。

目的：试验设想采用关节镜下病灶清理的保膝疗法治疗老年膝关节退行性骨关节炎，可节省治疗费用，疗效确切，安全可靠。

方法：试验将纳入朝阳市第二医院的老年膝关节退行性骨关节炎患者212例(膝)，按患者的病情及意愿分为2组：对照组首先于膝关节腔内注射玻璃酸钠，术后口服非类固醇类抗炎药，辅以常规理疗及股四头肌功能锻炼治疗；关节镜组首先进行膝关节镜下病灶清理，术后治疗方法同对照组，每组106例(膝)。术后随访1周，1个月，3个月，6个月，1年，2年。

结果与讨论：研究的主要结局指标为术后2年膝关节HSS评分等级为优的患者例数百分率，以此拟评价膝关节功能恢复情况；次要结局指标为术前、术后1周、1个月、3个月、6个月、1年膝关节HSS评分等级为优的患者例数百分率；术前、术后1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年膝关节HSS评分、目测类比评分、WOMAC骨性关节炎指数评分、膝关节活动度、住院费用及膝关节X射线形态，术后2年治疗费用，术后1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年不良反应发生率。试验结果数据反映以关节镜下病灶清理治疗老年膝关节退行性骨关节炎，是否有不良反应少，治疗费用低，能有效恢复患者膝关节功能的3点优势。试验经朝阳市第二医院医学伦理委员会批准(审批单位：辽宁省朝阳市第二医院，审批号：2017-08-01)。研究符合世界医学会制定的《赫尔辛基宣言》的要求。参与者对试验方案和过程均知情同意，并签署知情同意书。试验设计时间为2017年6月，试验于2018年6月至开始进行患者招募及数据收集，2018年12月完成患者招募，2021年6月进行结果指标分析，2021年8月试验完成。文章结果将以科学会议报告，或在同行评议的期刊上发表传播。试验已在中国临床试验注册中心注册(注册号：ChiCTR1800015208)，注册方案版本号1.0。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程
ORCID: 0000-0001-6546-5448(陆永春)

关键词: 膝关节, 骨关节炎, 关节镜, 膝关节HSS评分, 目测类比评分, WOMAC骨性关节炎指数评分, 关节活动度, X射线检查, 不良反应

Abstract:

BACKGROUND: The treatment of degenerative knee osteoarthritis is mainly to relieve pain, restore knee function, improve quality of life, delay knee replacement, and reduce the number of revisions. Knee replacement is currently the most common treatment for this disease, but it costs much, has great trauma and high risk, often results in prosthesis loosening and peripheral infection, and has many adverse reactions.

OBJECTIVE: We hypothesize that knee-preserving arthroscopic debridement for treatment of knee degenerative osteoarthritis in the elderly patients costs less, is effective, safe, and reliable.

METHODS:A total of 212 elderly patients (knees) with degenerative knee osteoarthritis who receive treatment in the Second Hospital of Chaoyang (Liaoning Province, China) will be included in this study. These patients will be assigned to two groups according to patient’s conditions and wishes (n = 106/group). In the control group, intra-articular injection of sodium hyaluronate will be performed, followed by oral administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs, conventional physiotherapy, and quadriceps functional exercise. In the arthroscopic debridement group, arthroscopic debridement will be performed followed by oral administration of non-steroidal anti-inflammatory drugs, conventional physiotherapy, and quadriceps functional exercise. All patients will be followed up for 1 week, 1 month, 3 months, 6 months, 1 year, and 2 years.

RESULTS AND CONCLUSION: The primary outcome measure is the percentage of the number of patients with Hospital for Special Surgery (HSS) knee score ≥ 85 points at 2 years after surgery, which will be used to evaluate knee function recovery. The secondary outcome measures are the percentage of the number of patients with HSS knee score ≥ 85 points before surgery, 1 week, 1 month, 3 months, 6 months, and 1 year after surgery; HSS score, Visual Analogue Scale (VAS) score, The Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis Index (WOMAC), knee range of motion, hospitalization costs, and knee X-ray morphology before surgery, 1 week, 1 month, 3 months, 6 months, 1 year, and 2 years after surgery, medical costs after 2 years of treatment, incidence of adverse reactions at 1 week, 1 month, 3 months, 6 months, 1 year and 2 years after surgery. Findings from this study will reveal whether arthroscopic debridement for the treatment of degenerative knee osteoarthritis in the elderly patients has advantages of less adverse reactions, low treatment costs, and can effectively restore knee function. This trial has been approved by the Second Hospital of Chaoyang, Liaoning Province, China (approval number: 2017-08-01). All protocols will be in accordance with Declaration of Helsinki, formulated by the World Medical Association. Written informed consent will be provided by participants. This trial was designed in June 2017. The recruitment of subjects and data collection will begin in June 2018. The recruitment of subjects will be finished in December 2018. Outcome measures will be analyzed in June 2021. This trial will be completed in August 2021. The results of the trial will be reported in a scientific conference or disseminated in a peer-reviewed journal. This trial had been registered in the Chinese Clinical Trial Registry (registration number: ChiCTR1800015208). The version of this study protocol is (1.0).

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Key words: Tissue Engineering, Knee Joint, Osteoarthritis

中图分类号:

R318

陆永春，毕波，项永胜，杜向阳. 关节镜下病灶清理治疗老年膝关节退行性骨关节炎的有效性及安全性：非随机对照临床试验方案[J]. 中国组织工程研究, 2018, 22(7): 1084-1089.

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图/表（结果） 1

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引言

材料方法

1.1 试验设计 前瞻性、单中心、开放性、非随机对照临床试验。

1.2 试验完成地点 在中国辽宁省朝阳市第二医院完成。

1.3 招募 在朝阳市第二医院张贴研究信息公告板，患者本人了解该床试验目的与条件后，电话联系研究者提交姓名和电话等信息。研究者并基于“患者自愿”原则，按法定要求与步骤进行知情告知、入组筛选(资质说明)、签署知情同意等工作后，方可纳入试验。患者的个人信息将会得到严格的保密。

1.4 受试者选择 选取朝阳市第二医院骨科门诊就诊及住院治疗的膝关节骨关节炎患者，年龄50-70岁，共212例(膝)。所有患者病变均经影像学检查明确诊断。

(1)纳入标准：

•参照美国类风湿病学会(American College of Rheumatology，ACR)1995年制定的膝关节骨关节炎诊断标准^[18]：①近1月内大部分时间膝关节发生疼痛；②活动关节时有骨摩擦音；③晨僵<30 min：④年龄50-55岁；⑤有膝关节骨端肥大伴有骨质增生；满足①+②+⑤条或①+④+⑤条者可诊断膝骨关节炎；

•膝关节单侧病变者；

•药物保守治疗无效者；

•X射线检查可见膝关节退行性病变；

•签署知情同意书者。

(2)排除标准：

•近3个月内使用激素类药物者；

•已经做过相应膝关节手术者；

•膝关节类风湿关节炎、血色素沉着症、血友病、痛风、神经性疾病、股骨头坏死等继发关节炎者；

•患者全身情况差不能耐受手术者及存在其他关节镜手术禁忌证者；

•有精神病史者；

•同时合并内科疾病及髋关节、脊柱疾病不能行走者；

•关节镜术后有进行其他治疗或手术不能进行评估者。

(3)剔除标准：由于受试者失访而未能保存过任何疗效数据者，随访时受试者患有非试验引起的重大疾病或者死亡，影响试验数据评定者，将视为脱落病例剔除研究。

1.5 试验分组及盲法 试验根据患者病情，基于“患者自愿”原则，将212例(膝)分为2组，对照组和关节镜组，每组106膝。试验的分组均未采用随机化、盲法和分配隐藏。

1.6 干预措施

(1)术前准备：关节镜组需住院治疗。术前行常规化验检查：血常规、尿常规、肝功、肾功、离子、空腹血糖、凝血功能、传染病指标筛查，心电图(必要时行心脏彩超检查)，胸部及膝关节X射线检查，心肺等重要器官功能评估，除外手术禁忌证。对照组给予门诊实验室检查：包括血常规、凝血功能，传染病指标筛查，膝关节X射线检查，明确诊断，除外膝关节穿刺注射玻璃酸钠禁忌。

(2)对照组干预措施：经门诊明确诊断、通过筛选入组的病例，给以膝关节穿刺抽液、注射玻璃酸钠，每周1次，连续5周。

(3)关节镜组干预措施：于髌韧带外侧入路伸进关节镜，所有操作均在关节镜下完成，根据术中探查情况觉定具体手术方式：首先清理损伤的关节腔清理、分离并取出游离体和剥脱的软骨、进行滑膜组织清理，再清理剩余的骨赘，然后进行软骨成型修复，在进行软骨下骨微骨折修复。手术完毕后关节腔内注射玻璃酸纳，术后切口愈合拆线。见图1。

(4)术后处理：两组术后均给予口服非类固醇类抗炎药，辅以常规理疗及股四头肌功能锻炼治疗。

(5)终止或修改已分配给受试者干预措施的标准：

•受试者因各种原因撤回知情同意书，退出试验者；

•术中或术后患者因出现严重不良事件，研究者认定患者不能继续进行后续试验者，由医院伦理委员会从伦理道德角度考虑终止研究。

1.7 结局指标

1.7.1 主要结局指标术后2年的膝关节HSS评分等级为优的患者例数百分率评价膝关节功能恢复情况：具体评分项目包括疼痛(30分)、功能(22分)、肌力(10分)、屈曲畸形(10分)、稳定度(10分)及活动度(18分)。HSS评分满分100分，85-100为优，70-84分为良，60-69分为一般，小于59分为差；HSS评分等级为优的患者例数百分率=HSS评分等级为优的患膝数/总膝数×100%^[19]。

1.7.2 次要结局指标

•术前、术后1周、1个月、3个月、6个月、1年HSS评分等级为优的患者例数百分率：评估标准同上。

•术后2年住院费用：为患者从入院到出院的总治疗费用，在术后2年末次随访时记录。

•术前、术后1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年膝关节HSS评分：评分标准同上。

•术前、术后1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年目测类比评分：分值范围0-10分，分值越高代表患者膝关节疼痛越剧烈^[20]。

•术前、术后1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年WOMAC骨性关节炎指数评分：包括疼痛(0-20分)、僵直(0-8分)、进行日常活动的难度(0-68分)评分，总分为0-96分，分值越高代表患者骨性关节炎病变越严重^[21]。

•术前、术后1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年膝关节活动度(Range of Motion，ROM)：测量膝关节活动度，范围：膝关节屈伸0-130°，内旋0-30°，外旋0-40°，用于判断患者膝关节运动功能恢复情况^[22]。

•术前、术后1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年膝关节X射线形态：采用X射线仪拍摄患者患侧膝关节的正侧位片，用于观察膝关节术后的形态恢复情况。

•术后1周、1个月、3个月、6个月、1年、2年不良反应发生率：不良反应发生率为发生不良反应(包括切口疼痛、感染，膝关节疼痛、周围神经损伤及深静脉血栓)的患者数/患者总数×100%。

1.7.3 试验主要及次要观察指标和观察流程见表1。

1.7.4 不良事件对患者随访时出现的不良反应做记录。随访过程中要详细记录严重不良反应发生的时间、类型及当时的处理方法，并在24 h内详细报知研究负责人和伦理审查委员会。

1.8 试验流程 将老年膝关节退行性骨关节炎患者212例(膝)分为2组，术后随访1周，1个月，3个月，6个月，1年，2年。见图2。

1.9 样本量估算 结合课题组以往经验，试验假设关节镜组和对照组患者术后2年的膝关节HSS评分等级为优的患者例数百分率分别为为80%和60%，设β=0.1，power=90%，显著性水准单侧α=0.05，采用PASS 11.0软件(PASS，Kaysville，UT，USA)计算后每组样本量为88例(膝)，按20%的脱落率计算，每组应纳入106例。因此，本次试验的计划纳入总样本量212例(膝)。

1.10 统计学考虑

(1)数据描述：统计学分析由统计分析人员应用SPSS 20.0统计软件包(IBM，Armonk，NY，USA)完成，且符合意向分析原则。计量资料符合正态分布用均值(mean)、标准差(SD)表示，非正态分布数据用下四分位数(q1)、中位数(median)和上四分位数(q3)表示。计数资料用百分率表示。

(2)分析方法：两组膝关节HSS评分等级为优的患者例数百分率及不良反应发生率的比较采用Pearsonχ²检验，同一组间各时间点间上述数据的比较采用Kruskal-Wallis H 检验。两组住院费用、膝关节HSS评分、目测类比评分、WOMAC骨性关节炎指数评分及膝关节活动度的比较采用两样本t 检验(正态分布数据)或Mann-Whitney U 检验(非正态分布数据)，同一组间各时间点上述数据的比较采用重复测量方差分析，检验水准双侧α=0.05。

(3)试验分析的数据集：试验结果数据主要归纳为以下2个分析集：

试验纳入分析的研究人群主要包括全分析集和符合方案集：

•全分析集(FAS)：按照意向性治疗(Intention To Treat)原则的受试者集：指所有参与治疗、且具有基线疗效评价的受试者所构成的数据集。对于未能观察到全部疗效评价的受试者，采取LOCF(last observation carry forward)原则进行数据换转。

•符合方案集(PPS)：指所完成试验，在FAS的基础上，符合入选和排除标准、具备有效的基线值、依从性好、并且没有违背临床试验方案，完成病例报告表规定填写内容的受试人群。

1.11 数据收集和管理

(1)数据收集方法：以病例报告表(Case Report Form，CRF)的形式收集数据，并经统一表格汇总。具体数据包括人口统计学信息、疾病分型、伴随疾病情况和不良反应发生情况，数据以双重录入的形式转化为电子版文件。

(2)数据管理：只有项目负责人有权利查询数据库文件，该文件不允许再作变动。所有与本次临床试验有关的研究资料均由朝阳市第二医院保存。数据监察委员会(IDMC)对研究数据的监督和管理贯穿临床研究整个环节，以保证研究过程的科学性、严谨性和资料真实性、完整性。由2名工作人员负责抄录所需要的试验结果信息，结果数据表格由研究者制作、核对并对数据库进行锁定。

1.12 监控方法

(1)数据监控委员会的组成：试验需明确数据监控委员会相对于研究者与伦理委员会的作用与职责，确定数据监控委员会相对于研究指导委员会、统计学家、数据管理者、监查员、稽查员及申办者。

(2)研究者资质：参与试验的手术医生应具有丰富的医学、膝关节镜下手术经验。手术由本院骨科学科带头人和主任医师、高年资副主任医师承担。

(3)审核：监查员定期或根据实际情况拜访试验单位进行临床质量监查工作，具体内容包括：在试验前确认试验单位已具有适当的条件，包括人员配备与训练，各种与试验相关的检查，试验室设备齐全，工作情况良好。在试验过程中监查研究者对试验方案的执行情况，确认在试验前取得所有受试者的知情同意书，了解受试者的入选率及试验的进展状况，确认入选合格的受试者。

(4)补偿：如发生临床试验对患者或健康者造成严重不良反应，致残情况，需进行经济补偿费计算的金额包括：误工补偿费、疾病补偿费、后遗症补偿费等。

1.13 伦理与传播 试验经朝阳市第二医院医学伦理委员会批准(审批单位：辽宁省朝阳市第二医院，审批号：2017-08-01)。研究符合世界医学会制定的《赫尔辛基宣言》的要求。参与者本人对试验方案和过程均知情同意，并签署知情同意书。研究者在临床试验中发现存在预期以外的风险时，应当和申办方共同对知情同意书相关内容进行修改，按照相关工作程序报伦理委员会审查同意后，由受影响的受试者或者其监护人对修改后的知情同意书进行重新签名确认。

研究结果将在同行评议期刊或以会议报告形式发表，出版数据将公开发布于www.figshare.com。

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