随着移植学突飞猛进的发展,肝移植已被广泛应用于治疗各种原因所致的终末期肝病及肝细胞癌,并成为目前治疗终末期肝病和肝细胞癌的最有效方法。
自1963年美国Starzl率先施行首例肝移植,中国于1977年实施首例肝移植至今,全世界已完成80 000例以上,而中国每年的肝移植例数也已超过1 000例[2],因此随着移植技术及移植后生存率不断提高,慢性排异反应将是临床医师面临的一个非常棘手的问题。
慢性排异反应又称胆管丢失型排异反应,发病机制尚未明了,诊断标准尚未统一。其发病机制涉及体液免疫、细胞免疫、缺血、感染等多种因素[3-4],发生率在2%~20%不等,随免疫抑制剂的成功应用,发生率有明显下降。其临床表现无特异性,生化表现为丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶升高不明显,而以总胆红素升高为主,其诊断主要依赖于病理学检查,肝组织病理慢性排斥反应的诊断依据为:胆管消失伴或不伴小叶中央坏死[5]。
病理学改变有两大特点:①肝内小胆管(管径<
60 μm)明显减少或消失。组织学分期(移植肝慢性排异反应的Banff组织学分期见表
[6]。
肝穿刺组织内找到八九个汇管区,>50%小胆管消失;免疫组织化学染色,观察是否有小胆管上皮细胞残留。常伴明显的肝小叶内毛细胆管淤积。②排异性动脉病变,称为泡沫细胞性动脉炎或动脉病,又称血管性排异,可能系动脉内皮受到免疫损伤,血中脂质沉积于内皮下,当巨噬细胞吞噬脂质后形成泡沫细胞簇集于动脉内膜,使动脉管腔狭窄或闭塞。由于泡沫细胞性动脉病变主要发
生于大门管区及近肝门的较大动脉支,因而在肝穿刺活检中难以见到。但可见到因动脉病变血供减少引起的肝小叶3区带缺血、坏死或纤维化。此外,由于肝内大小胆管均为肝动脉分支供血,因而缺血可致小胆管坏死、消失,如反复活检均见到中央静脉周围3区带坏死提示预后不良。慢性排异的胆管消失及动脉病变可单独发生,但常并存,从而加重小胆管消失及纤维化程度,同时肝实质呈进行性淤胆。大多不可逆而需要再移植。
本例患者为肝移植术后4年反复肝功能异常两年余,第1次肝功能异常以丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶升高为主,病原学检查抗-HEV IgG第1次查为阴性,随后复查为弱阳性,同时予以护肝治疗肝功能很快恢复正常,故考虑急性黄疸型戊型肝炎。此后肝功能先后4次出现异常,排除病毒感染及其他原因肝损害并调整抗排异药物,予以普乐可夫抗排异治疗同时予以护肝及支持对症治疗,病情改善不明显,肝功能仍反复异常,以总胆红素升高为主,而丙氨酸转氨酶、天门冬氨酸转氨酶升高不明显,并且病情不断进展。
初期并未重视慢性排异反应的问题,因反复肝功能异常,反复实验室各种病原学检查仍不能明确病因,经做患者的思想工作,患者同意进行肝穿刺后,经肝组织穿刺病理检查提示肝内胆管缺失,证实为慢性排异反应,符合上述慢性排异反应的临床及病理学特点而做出明确的诊断。
因此结合本例患者的病情发展及诊疗经过,临床医师对肝移植后不明原因肝功能异常的患者,尤其是以总胆红素升高为主的,应注意有无慢性排异反应的发生,同时重视肝组织病理学的检查,早期行肝组织病理检查以免延误诊断和治疗。