前扣带回皮质中趋化因子CCL21参与模型大鼠的慢性病理性疼痛

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2982

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (2): 242-246.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2982

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前扣带回皮质中趋化因子CCL21参与模型大鼠的慢性病理性疼痛

支亦博1，2，章洁2，刘健1，2，李伟彦1，2

1南方医科大学，广东省广州市 510000；2南方医科大学附属金陵医院，江苏省南京市 210002

收稿日期:2019-12-25 修回日期:2019-12-27 接受日期:2020-02-26 出版日期:2021-01-18 发布日期:2020-11-21
通讯作者: 李伟彦，主任医师，教授，南方医科大学，江苏省南京市 210000；南方医科大学附属金陵医院，江苏省南京市 210002 刘健，副主任医师，教授，南方医科大学，江苏省南京市 210000；南方医科大学附属金陵医院，江苏省南京市 210002
作者简介:支亦博，女，1991年生，山西省运城市人，汉族，2017年南方医科大学毕业，硕士，医师，主要从事慢性病理性疼痛方面的研究。

Chemokine CCL21 in anterior cingulate cortex is involved in chronic neuropathic pain in a rat model

Zhi Yibo1, 2, Zhang Jie2, Liu Jian1, 2, Li Weiyan1, 2

1Southern Medical University, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China; 2Jinling Hospital Affiliated to Southern Medical University, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China

Received:2019-12-25 Revised:2019-12-27 Accepted:2020-02-26 Online:2021-01-18 Published:2020-11-21
Contact: Li Weiyan, Chief physician, Professor, Southern Medical University, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China; Jinling Hospital Affiliated to Southern Medical University, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China Liu Jian, Associate chief physician, Professor, Southern Medical University, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China; Jinling Hospital Affiliated to Southern Medical University, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China
About author:Zhi Yibo, Master, Physician, Southern Medical University, Guangzhou 510000, Guangdong Province, China; Jinling Hospital Affiliated to Southern Medical University, Nanjing 210002, Jiangsu Province, China

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
慢性病理性疼痛：为现代人常见的一种慢性疾病，是因躯体感觉神经系统病变引起的致残性疾病，与多种疾病或综合征相关。慢性病理性疼痛患者常表现出相似的特征，且这些特征与其原发病无关，比如自发性疼痛(通常为灼烧痛、电击样疼痛或刀割样疼痛)、痛觉过敏和痛阈降低，成年人中发病率7%-10%，且多数难以治愈。
趋化因子CCL21：是一种存在于人体中的趋化因子，广泛表达于T细胞、树突状细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞及血管内皮细胞中，参与人体免疫细胞的激活。当神经元细胞受损时，CCL21便会被表达并释放，激活人体免疫。

背景：慢性病理性疼痛目前形成机制尚不明确，有研究认为脊髓损伤后CCL21可以激活中枢神经中的小胶质细胞，且仅在受损的神经元中表达，促进慢性病理性疼痛的形成。
目的：探讨大鼠眶下神经结扎后，前扣带回皮质是否参与慢性病理性疼痛的形成，阻断前扣带回皮质中趋化因子CCL21是否可以减轻疼痛的发生。
方法：雄性SD大鼠80只随机分成4组，每组20只。假手术组仅暴露大鼠眶下神经；模型组结扎大鼠左侧眶下神经；CCL21中和抗体组造模术后第7天于大鼠前扣带回皮质给予CCL21中和抗体；PBS组造模术后第7天于大鼠前扣带回皮质给予PBS溶液。假手术组及模型组大鼠分别于术后第3，5，7，14 天开展行为学测试，CCL21中和抗体组及PBS组于给药后6 h进行行为学测试。所有大鼠行为学测试后麻醉处死，并取前扣带回皮质组织，采用Western Blot及免疫荧光法测定其中CCL21蛋白含量。
结果与结论：①模型组大鼠术后痛阈较假手术组低，且前扣带回皮质中CCL21表达水平明显高于假手术组；②给予CCL21中和抗体之后，可看到CCL21表达有所降低，相对应大鼠痛阈也有相应的提升；③提示大鼠前扣带回皮质可能参与了慢性病理性疼痛的产生，且给予CCL21中和抗体可以改善疼痛。
https//orcid.org/0000-0003-2207-1531 (支亦博)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 慢性疼痛, 病理性, 眶下神经结扎, 前扣带回皮质, 小胶质细胞, 趋化因子, CCL21

Abstract: BACKGROUND: The pathogenesis of chronic pathological pain is yet unknown. Some studies have shown that after spinal cord injury, CCL21 can activate microglia in the central nervous system and is expressed only in damaged neurons, promoting the formation of chronic pathological pain.
OBJECTIVE: To investigate whether the anterior cingulate cortex is involved in the formation of chronic pathological pain after inferior orbital nerve ligation in rats, and whether blocking chemokine CCL21 in the anterior cingulate cortex can reduce the chronic neuropathic pain.
METHODS: A total of 80 male Sprague-Dawley rats were randomly divided into 4 groups with 20 rats in each group. In the sham group, only the infraorbital nerve of the rats was exposed; in the model group, the left infraorbital nerve was ligated; in the anti-CCL21 group, CCL21 neutralizing antibodies was administered to the anterior cingulate cortex of the rats on the 7th day after surgery; and in the PBS control group, PBS solution was given into the anterior cingulate cortex of rats on the 7th day after surgery. Rats in the sham and model groups were subjected to behavioral tests on the 3rd, 5th, 7th, and 14th days after surgery, and those in the anti-CCL21 and PBS control groups were subjected to the behavioral test at 6 hours after administration. All rats were sacrificed under anesthesia after behavioral tests. The cortical tissues were taken from the anterior cingulate, and the protein content of CCL21 was determined by western blot and immunofluorescence.
RESULTS AND CONCLUSION: The pain threshold of the rats in the model group was lower than that in the sham group, and the expression of CCL21 in the anterior cingulate cortex was significantly higher in the model group than the sham group. After the administration of CCL21 neutralizing antibody, the expression of CCL21 was reduced to some extents, and the rat pain threshold was increased accordingly. These findings reveal that the anterior cingulate cortex of rats may be involved in the production of chronic pathological pain, and the administration of CCL21 neutralizing antibody can relief the pain.

Key words: chronic pain, pathological, ligation of infraorbital nerve, anterior cingulate cortex, microglia, chemotactic factor, CCL21

中图分类号:

R459.9
R318

支亦博, 章洁, 刘健, 李伟彦. 前扣带回皮质中趋化因子CCL21参与模型大鼠的慢性病理性疼痛[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(2): 242-246.

Zhi Yibo, Zhang Jie, Liu Jian, Li Weiyan. Chemokine CCL21 in anterior cingulate cortex is involved in chronic neuropathic pain in a rat model[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(2): 242-246.

图/表（结果） 5

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引言

慢性病理性疼痛是因躯体感觉神经系统病变引起的致残性疾病，与多种疾病或综合征相关。慢性病理性疼痛患者常表现出相似的特征，且这些特征与其原发病无关，比如自发性疼痛(通常为灼烧痛、电击样疼痛或刀割样疼痛)、痛觉过敏和痛阈降低[1]。通常上述情况的出现，多伴有中枢敏化或伤害性神经元的反应增强[2]。很多慢性病理性疼痛患者还常伴发抑郁、焦虑、入睡困难、疲劳、认知能力下降等全身不适症状[3]，严重影响患者及其家庭正常生活与工作。
随着脑功能研究的深入和对疼痛机制认识的不断提高，前扣带回皮质在慢性病理性疼痛中的作用日益受到关注。脑功能影像学的研究发现慢性神经病理性疼痛的患者自发痛的发生与前扣带回皮质活性的增高相关[4]，动物实验发现，电毁损L5脊神经结扎大鼠的前扣带回皮质，明显减轻大鼠厌恶情绪相关的条件位置逃避行为，但不影响动物的痛觉高敏行为[5]。有研究证实，坐骨神经结扎的小鼠，前扣带回皮质胶质细胞被活化，如果预防性地给予丙戊茶碱抑制胶质细胞的活化，可以减轻动物的敏感行为[6]，可见前扣带回皮质胶质细胞参与了慢性病理性疼痛的过程，但是其活化的机制尚不明确。Verge等[7-9]研究表明，脊髓神经损伤后，脊髓中的神经元细胞可以表达趋化因子CCL21，后者可作用于小胶质细胞之上，活化脊髓的小胶质细胞。此次实验重点研究前扣带回皮质中胶质细胞的活化是否也与趋化因子CCL21相关，研究显示眶下神经在大脑中的投射部位位于前扣带回皮质[10]，因此，此次实验采用眶下神经结扎制作慢性病理性疼痛的模型。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验。
1.2 时间及地点于2016年 4月至2017年2月在南京军区东部战区总医院比较医学实验科室完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物所有实验方案均经过南京军区东部战区总医院动物伦理委员会批准。选用8周龄雄性Sprague-Dawley大鼠80只，圈养于南京军区东部战区总医院比较医学实验室。将所有动物分组饲养，每笼3只雄性大鼠，保持12 h的明、暗周期(7：00 am至7：00 pm点亮)，允许整个实验过程中随意使用标准食物及无菌饮用水。在实验开始时，鼠龄为10-13周，体质量为180-220 g。
1.3.2 实验试剂和仪器 CCL21中和抗体(abcam)，Von Fery纤维丝(Stoleing)，微量注射器(上海济成)，兔抗大鼠CD11b(1∶800，abcam)，兔抗大鼠CCL21(1∶800，abcam)，羊抗兔二抗(1∶1 000，Cell Signaling Technology)，β-actin ( 1∶1 000，Cell Signaling Technology)。
1.4 方法
1.4.1 分组方法将80只大鼠按配对比较法随机分为4组，每组20只。假手术组仅切开大鼠左侧颊前庭，不结扎眶下神经；其他3组均制备眶下神经结扎模型，其中模型组结扎大鼠左侧眶下神经；CCL21中和抗体组造模后于前扣带回皮质给予CCL21中和抗体；PBS组造模后于前扣带回皮质给予PBS溶液。

1.4.2 眶下神经慢性压迫性损伤模型使用成熟雄性大鼠建立慢性病理性疼痛模型，该模型是由眶下神经的单侧慢性收收缩引起。手术当天使用2%异氟烷诱导大鼠，然后腹膜内给予氯胺酮(100 μg/kg)。沿着左侧颊前庭，从第一磨牙开始，切开约10 mm切口，从周围结缔组织中分离眶下神经，使用2根3.0铬肠线疏松结扎，术后缝合伤口。
1.4.3 前扣带回皮质单次给药大鼠腹腔注射2%的戊巴比妥钠50 μg/g，麻醉后将其固定于立体定向仪上，齿杆前上缘低于耳杆中心3.3 mm，将颅顶皮肤剃毛消毒。切开颅顶筋膜，暴露Bregma点，左侧前扣带回皮质进针点位于Bregma点前2.6 mm，向左旁开0.6 mm，进针深度为1.6 mm。使用5 μL的微量注射器给药，10 min内缓慢将药剂注入前扣带回皮质，并且于给药5 min后退针。给药后使用乙醇消毒伤口，石蜡封闭伤口，最后缝合伤口处皮肤。
1.4.4 给药方案实验药物使用CCL21中和抗体(平时放入 -80 ℃冰箱中冷冻)，使用时取中和抗体加入PBS中解冻，于大鼠疼痛行为学测试疼痛阈值最低当天给药(即术后第7天)，使用5 µL微量注射器将CCL21中和抗体单次给药，给药部位为大鼠前扣带回皮质。因CCL21中和抗体给药时由PBS稀释，PBS组作为对照组仅给予等量PBS溶液[11]。
1.4.5 行为学测定为减少大鼠焦虑与压力，在实验进行 3 d前，将驯化所有大鼠适应实验者及实验设备。每天进行一次5 min训练，轻握住大鼠并触摸其左侧触须部以适应Von Frey纤维丝。在诱发疼痛前2 d，得到大鼠触须部痛阈基本值。术后第1，3，5，7，14天分别使用上述方法获得大鼠触须部痛阈值，大鼠疼痛的阳性的反应为主动躲避Von Frey纤维丝。CCL21中和抗体组及PBS组分别于给药后6 h测量。
1.4.6 标本采集行为学测试结束后麻醉处死大鼠，取其前扣带回皮质组织。用于Western blot检测的标本用400 mL生理盐水快速经大鼠心脏进行灌洗，目的在于清除前扣带回皮质组织中血液，便于Western blot检测，取出前扣带回皮质组织后迅速放入液氮中保存；用于免疫荧光检测标本使用 40 g/L多聚甲醛灌洗，取出前扣带回皮质组织后于室温下用多聚甲醛固定3 h，之后使用30%蔗糖中脱水2 d。
1.4.7 Western blotting 取大鼠前扣带回皮质组织，使用离心机收集细胞沉淀并去除上清液。通过凝胶电泳[十二烷基硫酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)]分离蛋白质样品，并将其转移到聚偏二氟乙烯(PVDF)膜上；修膜后在含0.1%TBS溶液中用5%的脱脂牛奶室温封闭1 h，加兔抗大鼠CCL21(1∶800)，4 ℃与一抗孵育过夜。24 h后，将膜用TBS-T溶液洗涤3次，每次10 min，加羊抗兔二抗 (1∶1 000)室温孵育1 h，之后再次使用TBS-T洗涤，方法同上。在ChemiDoc™XRS™+系统(Bio-Rad，Hercules，CA，美国)上捕获图像。用计算机辅助成像分析系统ImageJ(NIH Image，USA)对条带进行定量。
1.5 主要观察指标行为学测试时间为术后第1，3，5，7，14天早10点，于比较医学实验室进行，主要观察大鼠对Von Frey纤维丝的反应，表现为主动躲避。
1.6 统计学分析所有数据均表示为平均值±标准误，为了确定手术的有效性，使用ANONA重复测量方差分析；为了确定给药效果，使用单因素方差分析。统计学显著性标准为P < 0.05。

讨论

从以上实验结果中可以发现，假手术组和模型组大鼠术后行为学测试结果不相同，模型组大鼠在术后第3天开始，痛阈明显低于假手术组，并且第14天的痛阈依然小于假手术组，说明此次实验眶下神经结扎造成的慢性病理性疼痛的模型是成功的。趋化因子CCL21在眶下神经结扎术后表达量逐渐升高，并在第7天达到高峰；而假手术组大鼠CCL21的蛋白表达量在第3天增加(急性损伤期的变化)，但是自第5天之后逐渐降低，并且阈值一直低于模型组大鼠，说明在慢性病理性疼痛的过程中，前扣带回皮质中CCL21的表达量是增加的。
为了研究CCL21造成大鼠慢性病理性疼痛的原因，此次实验设计了另外2个给药组，分别是CCL21中和抗体组和PBS对照组。有研究显示CCL21的受体CXCR3绝大多数位于小胶质细胞的细胞膜上，坐骨神经结扎之后引起慢性病理性疼痛时，脊髓中小胶质细胞上的CXCR3受体被激活，超微结构可以看到含有CCL21的囊泡被转移至突触前，并且被释放至突触间隙[12-14]。此次实验为了研究前扣带回皮质中CCL21是否也是通过影响小胶质细胞而发挥作用，在Western blotting 测试CCL21表达的同时，也测试了小胶质细胞标记物CD11b的表达。为了最大限度地抑制趋化因子CCL21的作用，此次实验于CCL21表达量最大的当天给药，并在给药后6 h做行为学测试，测试结束之后处死大鼠取前扣带回皮质做Western blotting实验，测定CCL21和CD11b的表达变化。从图2行为学测试中发现，给予CCL21的中和抗体6 h之后，CCL21中和抗体组的大鼠痛阈较PBS治疗对照组有明显的提升；图4中可以看出，给予CCL21的中和抗体6 h之后，前扣带回皮质中的CCL21表达量明显较给药之前减少，并且CD11b的含量也较给药之前减少，说明CCL21中和抗体不仅减弱了前扣带回皮质中CCL21的表达，也间接减少了CD11b的表达，说明CCL21的中和抗体减弱了小胶质细胞的活化。
从图5免疫荧光实验结果可以看出，使用CCL21中和抗体之后，相较于PBS组，CD11b的免疫荧光强度减弱，说明抑制了CCL21的作用之后，小胶质细胞的活化减少；PBS对照给药后CD11b的免疫荧光强度变化不大。
CCL21是一种广泛存在于人体中的一种趋化因子，它通过激活G蛋白偶联受体来激活并转移至损伤细胞附近，动员正常免疫细胞发挥重要的作用[15]。P2X受体是属于配体门控阳离子通道家族，其中已经鉴定出7个亚型(P2X1R-P2X7R)，活化的小胶质细胞中表达这些受体的几种亚型，它们在建立和维持慢性病理性疼痛过程中起关键作用[16]。CCL21及其受体广泛表达于T细胞、树突状细胞、成纤维细胞、平滑肌细胞及血管内皮细胞中，参与炎性细胞的重塑[17]。有研究显示，正常的脊髓、中枢神经系统健康的神经元细胞、胶质细胞及其他非神经元细胞中并未检测到CCL21及其受体的存在[18]，而当脊髓或中枢神经元细胞受损之后，CCL21会被受损的神经元细胞分泌并储存于神经元细胞的囊泡中，沿着轴突顺行至突触前段，诱导小胶质细胞中P2X4受体上调，协同细胞外ATP促使小胶质细胞激活，这说明CCL21有可能在神经元细胞与小胶质细胞之间起着信号传导的作用[16，19-20]。BIBER等[20]发现许多炎性细胞因子(比如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β及白细胞介素6等)、趋化因子、ATP等，都可以诱发小胶质细胞形态学活化，但仅形态学活化的小胶质细胞并无功能，在缺乏CCL21及P2X4受体上调的小胶质细胞不会引起慢性病理性疼痛的发展。HONJOH等[21]还发现CCL21是脊髓损伤之后造成小鼠慢性病理性疼痛形成的重要原因，如果敲除小鼠CCL21表达基因，小胶质细胞功能活化会显著降低，相应炎性细胞因子释放也会减少，慢性病理性疼痛发生率也明显降低。
有研究表明脊髓损伤之后，白细胞介素1β、肿瘤坏死因子α、白细胞介素6表达程度与病理性疼痛严重程度相关，肿瘤坏死因子α早期的升高可能与促进病理性疼痛形成相关[22-23]。健康小胶质细胞本身就会产生上述细胞炎性因子，脊髓损伤之后，脊髓屏障受损，细胞炎性因子通透性升高，导致远端小胶质细胞及炎性细胞浸润[24]。此外，细胞外ATP也会刺激小胶质细胞进一步释放肿瘤坏死因子α。有研究发现脊髓损伤之后，距离损伤部位较远的大脑区域也发现CCL21的表达，在外周神经损伤的大鼠模型中，鞘内注射CCL21可以明显诱发持久的触摸痛，而给予CCL21治疗则可以降低触摸痛的发展，这些结果都说明，降低CCL21的表达可以减缓神经病理性疼痛的发生发展[21]。
以上实验可知，眶下神经结扎术可以诱发大鼠产生慢性病理性疼痛，行为学检测可见大鼠眶下神经支配区域痛阈明显减低，伴随前扣带回皮质中趋化因子CCL21蛋白表达增加，同时免疫荧光可见前扣带回皮质小胶质细胞的活化增多。前扣带回皮质给予CCL21中和抗体可以减弱CCL21的表达，并降低小胶质细胞的活化。这些都说明前扣带回皮质中CCL21对慢性病理性疼痛的发展起到一定作用，抑制CCL21的产生，可以减缓疼痛。
此次实验尚存缺陷，因时间与条件的限制，未全面分析CCL21激活前扣带回皮质小胶质细胞后如何进一步引起疼痛，将在今后实验中加以改进。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

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