肝肾综合征患者肝移植过程中的肾功能维护

doi:10.3969/j.issn.1673-8225.2010.53.028

摘要/Abstract

摘要：

背景：肝移植围手术期均会出现不同程度的肾功能损害，尤其对于肝肾综合征患者会直接影响其生存。
目的：观察肝肾综合征患者在肝移植围手术期采用系统的肾功能维护方案对促进肾功能恢复及改善术后生存率的影响。
方法：纳入171例行同种异体原位移植患者，对54例肝肾综合征患者中后期34例患者采用系统的肾功能维护方案，观察手术后血肌酐值的变化趋势以及术后急性肾衰发生率、感染率、死亡率、ICU治疗时间、总住院时间等各项指标，并与前期未采用肾功能维护方案的20例患者(非维护组)，及移植前肾功能正常的117例(对照组)进行对比。
结果与结论：采用肾功能维护方案的患者术后血肌酐峰值低，下降快，与非维护组比较差异显著；非维护组急性肾功能衰竭的发生率高于维护组(χ²=6.523，P=0.011)。肾功能维护组的感染发生率和围手术期死亡率与术前肾功能正常的对照组比较差异无显著性意义(P > 0.05)；而与非维护组比较明显改善，非维护组死亡率高于维护组(χ²=6.018，P=0.014)，感染发生率、总并发症发生率、ICU治疗时间和总住院时间等方面差异非常显著(P < 0.01)。提示对于行肝移植手术的肝肾综合征患者采用包括个体化免疫抑制剂和持续性肾脏替代治疗等措施相结合的系统的肾功能维护方案有利于术后肾功能的恢复，降低并发症发生率和改善预后。

关键词: 肝肾综合征, 肝移植, 雷帕霉素, 赛尼哌, 持续肾脏替代治疗

Abstract:

BACKGROUND: Renal impairment of varying degree is common at perioperative period of liver transplantation and especially has immediate impact on survival of hepatorenal syndrome (HRS) patients.
OBJECTIVE: To investigate the role of perioperative comprehensive renoprotective treatment in improving the renal function and survival rate of HRS patients after liver transplantation.
METHODS: All 54 patients with preoperative HRS were divided into two groups: The latter 34 patients received comprehensive renoprotective treatment (renoprotective group) and the former 20 patients did not (non-renoprotective group). Meanwhile, the serum level of creatinine (Cr) was measured and the incidence of postoperative acute renal failure, infection, morbidity, mortality and the ICU stay were determined and compared with the other 117 patients without preoperative HRS (control group).
RESULTS AND CONCLUSION: The serum level of Cr-max was significantly lower and dropped faster in the renoprotective group as comparing with non-renoprotective group, the incidence of postoperative acute renal failure improved in the same way (χ²=6.523, P=0.011). The incidence of infection and perioperative mortality of renoprotective group were the same as that of control group (P > 0.05). Compared with the non-renoprotective group, the patients received comprehensive renoprotective treatment had significantly lower mortality (χ²=6.018, P=0.014), ICU stay and infection rate (P < 0.01). Perioperative comprehensive renoprotective treatment can effectively improve renal function, lower morbidity and promote survival rate in patients with HRS underwent liver transplantation.

中图分类号:

R617

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参考文献

引言

材料方法

讨论

3.1 相关知识点和结果分析 肝肾综合征最常见于失代偿期肝硬化，其次为急性或亚急性肝衰竭。其成因早在1988年Schrier等提出了“外周动脉扩张假说”^[5] ：严重肝病患者内源性血管活性物质异常，导致外周动脉舒张和有效循环血量不足，通过压力感受器和(或)容量感受器激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统和交感神经系统，对于全身血管来说，扩血管物质的活性大于血管收缩物质的活性，因而导致动脉低血压、肾脏灌流不良；而对于肾脏局部来说，肾脏本身释放的缩血管物质的活性超过了对维持肾脏血流起重要作用的扩血管物质的活性使肾血流灌注及肾小球滤过率进一步下降，肝肾综合征随之发生。也有人在此假说的基础上提出介导肝肾综合征发病的“二次打击”学说^[6] ，进一步阐述肝肾综合征的发病机制：肝功能障碍、肝窦性门静脉高压致内脏血管扩张是肝肾综合征形成的基础，即“第1次打击”：各种导致有效循环血量下降或肾血管收缩的因素(如消化道出血、体液丢失、细菌感染、肾毒性药物等)可促进肝肾综合征的发病，即“第2次打击”。
肝肾综合征围手术期死亡率高，最主要的死亡原因是肾功能不全及与之相关的并发症。Gonwa等^[7]的研究显示，术前合并肝肾综合征的肝移植患者，术后3月和5年生存率分别是83%和60%，而无肝肾综合征的肝移植患者分别是90%和68%。其影响因素包括：移植肝在经过热缺血、冷灌注、冷保存及再灌注损伤后，肝窦内皮细胞水肿，产生暂时性的窦性门静脉高压，可引起反射性肾血管收缩，肾小球滤过率降低(术前肾功能正常者肝移植术后肾小球滤过率也会下降43%^[8] )；术后早期有效循环不稳定、内环境紊乱(包括体液渗透压和酸碱平衡)未能很快纠正，可使肝移植术前预存的肾血管过度收缩、肾灌注不足等病理改变得以延续，甚至使损害程度加重；移植术后钙调磷酸酶抑制剂类免疫抑制剂(环孢素A、他克莫司)的应用对肾功能也有不利影响，常伴有肾小球滤过率下降。Rimola等^[3]报道的102例患者中有15例死于术后急性肾功能衰竭(14.7%)。Pascual等^[9]报道，肝移植术后急性肾功能衰竭患者1个月内死亡率为50%，而非急性肾功能衰竭患者仅为28%，二者间差异有显著性意义。本组结果显示非维护组术后早期急性肾功能衰竭发生率为65.0%，围手术期死亡率为35.0%，包括感染发生率、总并发症发生率等均显著升高。而使用系统性肾功能维护方案的患者肾损害显著减轻，术后血肌酐值峰值低、下降快，术后急性肾功能衰竭发生率仅为29.4%，相应地预后显著改善，部分指标与无肝肾综合征的对照组接近。
\移植术后应用钙调磷酸酶抑制剂类药物对肾脏的影响可造成了肾小球微动脉过度收缩、透明变性、慢性栓塞，以及细胞外基质过多合成、肾小管萎缩、间质纤维化等诸多病理改变，最终导致肾血流大量减少、肾小球滤过率明显下降。Varo等^[10]推荐肝移植术后急性肾功能衰竭期间减少他克莫司的用量，谷浓度应维持在4.0~5.0 μg/L，直到恢复期肌酐< 115 μmol/L时他克莫司加量，其谷浓度在8.0~12.0 μg/L较为安全。近年来，国外学者们提出了多种减少急性肾功能衰竭因素的策略，即“减少肾毒性”的免疫抑制方案^[11] ，如：赛尼哌(或舒莱)的诱导疗法、雷帕霉素转换治疗等^[12-15] 。赛尼哌(或舒莱)是一种人源化的单克隆抗体，针对激活的T淋巴细胞的白细胞介素2R的α亚单位(CD25)，竞争性抑制白细胞介素2介导的T淋巴细胞的增殖来发挥免疫抑制效应。加用赛尼哌(或舒莱)可以推迟钙调磷酸酶抑制剂的使用，这为肾功能的恢复提供了有力的支持。其他药物的选择尽量避免肾毒性，必须使用的药物如抗生素等均按血肌酐清除率给予相应的肾保护剂量。本组共针对术前中重度肾功能不全患者使用赛尼哌(或舒莱)8例，针对术后肾功能明显恶化患者使用雷帕霉素15例，研究证实该免疫抑制方案疗效满意，未增加急性排斥反应发生率，同时也避免了术后肾脏受到进一步的药物损害。
研究表明：肝移植术后早期几乎所有患者均会出现肾功能的进一步损害，术前合并肝肾综合征的患者术后ICU治疗时间、住院日数、需行血液透析的比率以及终末期肾病的发生率均高于其他患者；约有35%(非肝肾综合征患者为5%)的患者需要血液透析^[6]。对于终末期肝病引起的肝肾综合征，CRRT的治疗只能暂时改善肾功能，延长患者的生存时间，如不行肝植术，100%的患者将最终死亡。因此，CRRT只能作为终末期肝衰竭患者接受肝移植准备阶段的过渡治疗。Singh等^[16]发现，术后行血液透析的肝移植患者，感染发生率(91%)远远高于未行血液透析者(41%)。虽然CRRT与传统的血液透析相比，对危重患者的血流动力学影响较小，可以减少经常在血液透析后产生的低血压并发症，但对于血小板计数减少、凝血酶原时间延长以及血流动力学状态不稳定的肝肾综合征患者进行CRRT时，仍应慎重。本组围手术期共使用CRRT治疗14例次，主要用于重度肾功能不全和调整出入量平衡等急危重情况，其临床优势以及适应证的合理界定尚待大样本试验。
肝肾综合征是否行肝肾联合移植一直存在较大争议。主张行肝肾联合移植的学者认为肝肾综合征患者的肾脏有免疫复合物的沉积和间质性肾炎等病理学改变，移植后抗排斥药物的使用会进一步损害患者肾脏，延长住院时间，增加院内感染机会。Jeyarajah等^[17]建议术前肌酐大于176.8 μmol/L的患者由于术后不可逆性肾功能衰竭发生率高而需要施行肝肾联合移植。Gonwa等^[18]在分析834例肝移植资料后发现，术前伴有肝肾综合征的患者19.3%最终出现慢性肾功能衰竭，是无肝肾综合征患者的数倍，其中近50%在术后早期就需要血液透析或肾移植治疗。Herlenius等^[19]也认为肝移植虽可以改善肝病晚期肝肾综合征患者的肾功能，但大多数术后肾功能不能完全恢复，只达到亚正常水平。反对肝肾联合移植者则认为肝肾综合征肾脏并无器质性改变，肾功能可在肝移植后得到缓解。Iwatsuki等^[20]于1973年首先报道了肝移植术后肝肾综合征得到逆转。Pham等^[21]均认为肝肾综合征不需行肝肾联合移植，可行肝移植并加强围手术期管理，如术中血液透析、保护肾脏血液灌注、术后运用肾功能保护药物等^[21-23] 。本组多例肝肾综合征重度肾功能不全术前血滤达3~7 d者经肾维护治疗术后肾功能得以恢复，仅有1例行肝肾联合移植者。
本组结果表明：对于行肝移植手术的肝肾综合征患者采用系统的肾功能维护方案有利于患者肾功能的尽快恢复，降低并发症发生率、围手术期死亡率和改善预后。
3.2 文章的偏倚或不足 本研究中采用多项肾功能维护措施，未能单独区分各项分别行前瞻性随机对照试验，且样本量有限，可能影响结果的判读。如能就此展开多中心、大样本的临床研究将可提供更可靠的结论。
3.3 提供临床借鉴的意义 从本文结果看，肝移植围手术期受多种因素的影响，肾功能的损害不可避免，尤其对于肝肾综合征患者影响更大。在目前条件下，系统性综合应用多项肾功能维护措施可有效避免肾功能的进一步恶化，改善预后和促进患者康复。

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