2.1   人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的研究时间脉络图   近年来，随着再生医学从传统细胞治疗向无细胞治疗策略的转型，人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组研究取得了突破性进展，这一领域的发展可概括为3个阶段：奠基阶段(2003-2010年)：以骨髓间充质干细胞为代表的干细胞疗法兴起，研究者发现其分泌组可通过旁分泌机制介导组织修复；突破阶段(2011-2018年)：牙源性干细胞被证实具有更强的增殖能力与免疫调节特性，其外泌体携带的关键因子(如miRNA-26等)被系统解析；转化阶段(2019年至今)：基于超速离心联合尺寸排阻色谱的标准化外泌体制备技术建立，推动人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组进入临床试验，在牙髓再生、骨缺损修复等领域展现出优于传统干细胞治疗的安全性及可存储优势。该技术路径的演进不仅规避了活细胞移植的致瘤风险，更通过冻干制剂等形式突破了生物活性物质保存的瓶颈，为退行性疾病治疗提供了可规模化的新型生物制剂。见图4。



2.2   人脱落乳牙牙髓干细胞   人脱落乳牙牙髓干细胞于2003年由MIURA等[5]发现并从人脱落乳牙牙髓中提取，是一种来源于胚胎神经嵴外胚层的具有多向分化潜能的间充质干细胞。在体外，人脱落乳牙牙髓干细胞呈扁平、细长或成纤维细胞样形状。人脱落乳牙牙髓干细胞可分化成不同类型的细胞，如成牙本质细胞、成骨细胞、软骨细胞、脂肪细胞、内皮细胞、肌细胞及神经元，因此，人脱落乳牙牙髓干细胞成为口腔再生医学领域又一可靠细胞来源。与牙髓干细胞相比，人脱落乳牙牙髓干细胞可从脱落的乳牙牙髓中提取，无创且伦理争议较少，用于自体移植时，免疫排斥反应较少发生[6]；人脱落乳牙牙髓干细胞的组织样本来源属于医疗废弃物，易于分离和提取；人脱落乳牙牙髓干细胞在液氮中冷冻保存2年以上仍能保持最初的干细胞特性，具有长期的基因组稳定性[7]，是一种独特且极具潜力的干细胞群体。从再生医学的角度看，随着年龄增长，干细胞的数量和质量均会下降，而相对于牙髓干细胞，人脱落乳牙牙髓干细胞较接近胚胎特征，体外扩增速度快，多系分化能力类似于牙髓间充质干细胞，甚至更胜一筹[8]。人脱落乳牙牙髓干细胞来源于乳牙牙髓组织，与牙髓间充质干细胞相比，具有更高的增殖率。见表1[1，3，9-10]。
此外，人脱落乳牙牙髓干细胞含有丰富的营养物质如成纤维细胞生长因子、转化生长因子β、结缔组织生长因子、神经生长因子、骨形态发生蛋白等，它们能更好地提高人脱落乳牙牙髓干细胞的增殖能力和功能，因此人脱落乳牙牙髓干细胞在多能性和增殖能力方面具有优势[11]。人脱落乳牙牙髓干细胞还可以抑制肿瘤细胞的增殖，调节免疫功能，减少炎症，促进伤口愈合[12-13]。研究表明，在一定的诱导条件下，人脱落乳牙牙髓干细胞可表达多种神经元细胞标记物(巢蛋白、谷氨酸脱酸酶和神经元特异性核蛋白)[14]。一些研究发现人脱落乳牙牙髓干细胞中存在肝细胞特异性标志物，能够分化为肝细胞[15]。因此，人脱落乳牙牙髓干细胞在免疫系统疾病、神经系统疾病、肝脏疾病、骨缺损、皮肤创伤和口腔疾病治疗中显示出广泛的应用前景。



2.3   间充质干细胞分泌组   虽然间充质干细胞在再生性疾病和炎症性疾病有一定治疗作用，但以间充质干细胞为基础的治疗存在如移植后可能分化为其他非目标细胞类型、发挥过度的免疫抑制、病毒传播风险、微环境缺氧和营养缺乏等一系列不可忽视的安全性问题[16]。此外，同种异体移植物的免疫排斥反应和潜在的致癌风险，以及干细胞保存程序和干细胞培养方法的复杂性，都需要进一步验证。研究表明，间充质干细胞不是通过干细胞取代受损细胞来发挥治疗作用，而是通过旁分泌生物活性物质来发挥治疗作用，即输注的间充质干细胞通过释放外泌体等生物活性物质，这些物质作用于靶细胞，从而改变靶细胞的功能，促进靶细胞的再生活性[17]。与基于干细胞的治疗相比，干细胞衍生分泌组的优势之一是易于长时间保存、灭菌、包装，且不会破坏其生物学特性，而且可以大量生产，无需侵入性提取程序，减少了对供体的伤害风险[18-19]。
间充质干细胞分泌组包括可溶性蛋白(如生长因子、趋化因子、抗体、酶、黏附分子、受体、激素、抗菌肽等)、游离核酸、脂质和细胞外囊泡[20]。细胞外囊泡包括微囊泡(100-1 000 nm)、外泌体(40-100 nm)和凋亡小体(1-5 μm)[21-23]。微囊泡和外泌体是膜结合颗粒，可以发挥旁分泌和内分泌作用[24]。这些分泌蛋白组可以在干细胞培养的条件培养基中获取。因此，含有分泌蛋白组的条件培养基可用于干细胞再生疗法。
SHIN等[25]的一项研究调查了不同的间充质干细胞来源分泌组特征，分别是：骨髓间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、胎盘间充质干细胞和脐带间充质干细胞，该研究在脂肪间充质干细胞分泌组中鉴定出265个蛋白，在骨髓间充质干细胞分泌组中鉴定出253个蛋白，在胎盘间充质干细胞分泌组中鉴定出511个蛋白，在脐带间充质干细胞分泌组中鉴定出440个蛋白。研究表明，这些蛋白在细胞发育、迁移和代谢活动等多种生物学功能中发挥着显著作用。虽然间充质干细胞的起源不同，但它们的分泌组表现出相似的功能特性，突出了间充质干细胞来源分泌组在再生医学和组织工程领域的潜在应用。
2.4   人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组   与其他间充质干细胞的分泌组相比，KONALA等[26]的研究表明，人脱落乳牙牙髓干细胞衍生的分泌组在减少瘢痕形成、血管生成、炎症、纤维化和免疫调节方面优于骨髓间充质干细胞[27]。
该研究还分析了人脱落乳牙牙髓干细胞、骨髓间充质干细胞和脐带间充质干细胞的分泌组，发现人脱落乳牙牙髓干细胞衍生的分泌组比骨髓间充质干细胞和脐带间充质干细胞衍生的分泌组具有更高的血管生成素1、血小板源性生长因子、白细胞介素10、基质细胞衍生因子1、肝细胞生长因子、血管内皮生长因子1、成纤维细胞生长因子2和γ干扰素表达水平。此外，研究还发现，人脱落乳牙牙髓干细胞衍生的分泌组比骨髓间充质干细胞衍生的分泌组含有更多的白细胞介素6，表明源自人脱落乳牙牙髓干细胞的分泌组含有更广泛的生物活性分子，可以促进组织再生和修复。因此，可以认为人脱落乳牙牙髓干细胞是再生医学和口腔医学中无细胞疗法的又一可靠来源。见表2[28-31]。



2.5   人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的临床疾病治疗研究   研究表明，人脱落乳牙牙髓干细胞衍生的分泌组在牙组织再生、神经系统疾病、肝疾病以及其他一些疾病的治疗方面均有一定作用。
2.5.1   人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组在牙齿组织再生中的治疗作用   目前临床大量实践证实，虽根管治疗仍为牙髓疾病的普遍治疗方法，但存在一定局限性，如虽能清除感染，但无法恢复牙髓活力及牙本质再生能力，导致牙齿脆性增加；另一方面，受生物材料的限制，目前仍无法重建功能性牙髓-牙本质复合体。基于此，学者们将研究目光聚焦于干细胞及组织工程技术，旨在实现牙髓-牙本质复合体的再生。人脱落乳牙牙髓干细胞具有上述特点及优势，成为牙髓再生的“种子细胞”之一。
GUO等[32]研究显示，在脱细胞牙基质和脱落乳牙牙髓干细胞聚合体共培养条件下产生的外泌体，能显著提高成牙本质相关蛋白如牙本质涎磷蛋白(dentin sialophosphoprotein，DSPP)和牙本质基质蛋白4(dentin matrix protein 4，DMP4)的表达水平，有利于牙本质的形成。WU等[33]的研究表明，脱细胞牙基质和脱落乳牙牙髓干细胞聚合体来源的外泌体产量约为普通细胞来源外泌体的3倍，且能更明显地促进人脱落乳牙牙髓干细胞的内皮分化；该外泌体中表达上调的miR-26a，可通过转化生长因子β/SMAD2/3信号传导，参与调控血管生成。XUAN等[34]研究发现，使用自体乳牙牙髓干细胞治疗因创伤导致的年轻恒牙牙髓坏死，可观察到含有正常成牙本质细胞层的牙髓组织再生，经过2年时间的随访观察，发现再生的牙髓仍然保持牙髓活性。LAN等[35]研究表明，体内或背部皮下植入异位牙根后，将人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组注入实验模型中，可通过miR-26a激活转化生长因子β/Smad2/3信号通路，促进牙本质-牙髓复合物再生和血管生成。GAO等[36]通过蛋白质组学分析证实，低氧可诱导人脱落乳牙牙髓干细胞产生更多的外泌体，且低氧条件下产生的外泌体可通过黏着斑信号通路及血管内皮生长因子信号通路促进血管生成。此外，YUAN等[37]实验研究表明，将载有人脱落乳牙牙髓干细胞的辛伐他汀功能化甲基丙烯酸明胶微球注射至实验模型中，能够诱导富含血管的牙髓样组织再生。上述大量研究均表明，人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组在牙本质再生、牙髓再生及牙髓牙本质复合体再生方面均有巨大潜力。
2.5.2   人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组对神经系统疾病的治疗作用   脑缺血是一类神经脑血管疾病，所引起的脑供血和供氧中断是世界范围内死亡和残疾的重要原因[38]。研究表明，鼻腔内给予人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基可以促进神经元祖细胞向梗死区迁移分化，诱导血管生成，改善永久性大脑中动脉闭塞大鼠模型的运动功能和梗死体积。与骨髓间充质干细胞移植相比，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基减少了梗死体积。此外，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基可促进内源性神经祖细胞的迁移和分化，促进血管生成，改善缺血性脑损伤。
创伤性脑损伤是全世界所有年龄段死亡和致残的主要原因之一[39]。小胶质细胞介导的神经炎症在创伤性脑损伤中起着关键作用[40]。研究证明，人脱落乳牙牙髓干细胞外泌体可以通过改变小胶质细胞M1/M2极化，减少小胶质细胞释放的炎症因子，抑制神经炎症，从而促进创伤性脑损伤大鼠的运动功能恢复。在进一步的研究中，人脱落乳牙牙髓干细胞外泌体以剂量依赖性的方式降低了促炎小胶质细胞M1表型细胞标记物，激活了M2小胶质细胞，从而通过抗炎细胞因子来抑制神经炎症，这些结果在体内得到了进一步证实，在创伤性脑损伤大鼠模型中，人脱落乳牙牙髓干细胞外泌体改善了大鼠运动功能，减少了皮质损伤[41]。
阿尔茨海默症是一类常见的神经退行性疾病，临床表现为进行性记忆丧失、神经精神症状和日常行动功能障碍[42]，其主要病理特征为脑萎缩、淀粉样斑块、脑内神经原纤维缠结[43]。MITA等[44]研究了人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基在阿尔茨海默症小鼠模型中的治疗效果，以鼻内给予人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基的方式，证实其可使小鼠认知功能显著改善。人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基含有多种神经再生机制相关的因子，如神经保护、轴突伸长、神经传递、炎症抑制和小胶质细胞的调节。研究证明人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基能够通过激活抗炎的M2型小胶质细胞，将β -淀粉样斑块诱导的促炎环境转变为抗炎环境，同时保护初级大脑神经元免受促炎环境下产生的谷氨酸神经毒性的影响，改善小鼠的认知缺陷。
帕金森病是第二大最常见的老年神经退行性疾病，也是最常见的运动障碍，临床表现为静息性震颤、运动缓慢、僵直和姿势不稳[45]。研究显示，人脱落乳牙牙髓干细胞分泌的血管内皮生长因子和脑源性神经营养因子浓度增高，可能起到神经保护的作用，而人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基中白细胞介素6的浓度显著升高，可与其他因子协同增强免疫调节能力，以改善帕金森病大鼠的脑损伤[46]。人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基包含的活性因子可能通过调节胆碱能突触、钙信号通路、5-羟色胺能突触和轴突引导，使纹状体中酪氨酸羟化酶水平升高，黑质和纹状体中α -突触核蛋白水平降低，显著改善鱼藤酮诱导的帕金森病症状。
脊髓损伤是严重的中枢神经系统损伤，临床症状包括损伤水平以下的运动感觉以及肌功能障碍[47]。损伤脊髓附近的反应性星形胶质细胞和少突胶质细胞分别产生硫酸软骨素蛋白多糖和髓鞘相关糖蛋白，这些细胞外分子作为轴突生长抑制剂，协同加速脊髓损伤后的进展性恶化[48-49]。研究表明，将人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基注射到脊髓损伤的大鼠脊髓鞘内，可显著促进功能恢复，而且人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基中单核细胞趋化蛋白1和唾液酸结合性免疫球蛋白样凝集素9可以诱导巨噬细胞抗炎M2样分化，巨噬细胞能扩展神经突并抑制小脑颗粒神经元的凋亡，以抵消硫酸软骨素蛋白多糖的神经毒性[50]。
肌萎缩侧索硬化症又称渐冻症，其特征是上、下运动神经元选择性和进行性变性和丧失。干细胞疗法是治疗肌萎缩侧索硬化症的一种有前景的治疗方法[51]，这种疗法可以通过营养支持和免疫调节影响各种致病机制，有可能减缓疾病进展。研究表明，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基含有血管内皮生长因子和肝细胞生长因子等，这些成分对包括肌萎缩侧索硬化症在内的神经系统疾病有一定有效性，其水平远高于骨髓源性干细胞分泌组[52]。另外一项研究表明，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基可有效抑制突变型超氧化物歧化酶1诱导的细胞内聚集和神经毒性，并对肌萎缩侧索硬化症患者诱导多能干细胞衍生的运动神经元具有保护作用[53]。此外，将人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基应用于肌萎缩侧索硬化症小鼠模型，可以延长小鼠的生存期[54]。 因此，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基对于肌萎缩侧索硬化症患者来说是一种有前景的治疗选择。
坐骨神经横断体外实验证明，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基中的神经营养因子能够促进施万细胞的增殖和迁移、神经元存活和轴突生长。研究发现，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基还可以增加血管生成，增强施万细胞中神经营养因子、血管生成分子和细胞外基质标记基因的表达；研究认为，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基中的多种生物活性因子可能是以协同或叠加的方式促进周围神经再生，减少肌萎缩，从而显著恢复坐骨神经横断模型大鼠的神经功能[55]。
在另一项喉上神经损伤相关研究中发现人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基可以通过将巨噬细胞转化为抗炎M2表型，显著促进轴突再生，并且促进损伤部位新生血管的形成，改善喉上神经损伤小鼠的吞咽困难[56]。
原发性三叉神经痛是指无明确原因引起的三叉神经感觉根分布区阵发性疼痛，为临床常见病、多发病[57]，首选卡马西平药物治疗。研究表明，将人脱落乳牙牙髓干细胞注射到原发性三叉神经痛大鼠模型后，能通过旁分泌作用降低损伤神经的炎症细胞浸润和促炎细胞因子水平，抑制三叉神经和神经节中与疼痛相关的瞬时受体电位香草样蛋白1表达的上调，降低眶下神经慢性收缩损伤大鼠对机械刺激的敏感性[58]，达到镇痛的效果。
糖尿病多发性神经病变是糖尿病常见的并发症之一，发病率高达60%[59]，表现为足部麻木和/或糖尿病周围神经性疼痛。糖尿病多发性神经病变的主要病理改变为有髓纤维数目明显减少、轴索变性显著和神经束膜增厚[60]。研究表明，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基能通过细胞因子促进背根神经节神经元突起生长，显著阻止糖尿病多发性神经病变小鼠感觉神经传导速度的下降，增加毛细血管数量[61]。上述研究说明人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基可以通过参与组织再生、增加局部血流量和给予神经营养保护，缓解糖尿病所引起的神经症状。
2.5.3   人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组对肝疾病的治疗作用   肝纤维化是病毒性肝炎、自身免疫性肝炎和酒精性肝病等引起的持续性慢性肝病的结果[62]。严重的肝纤维化导致不可逆转的肝硬变和随后的肝功能衰竭。目前，治疗终末期肝纤维化最有效的治疗方法是肝移植，然而，移植供体供不应求。HIRATA等[63]的研究表明，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基可抑制肝纤维化的促炎反应，并诱导恢复性肝巨噬细胞的极化。人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基除了通过刺激肝星状细胞凋亡来改善肝纤维化外，还可以抑制促炎递质(如肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和诱导型一氧化氮合酶)的基因表达，引起活化的肝星状细胞凋亡。因此，合理猜测人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基可通过多方面的作用改善肝纤维化。 
在急性肝衰竭中，自身免疫反应过度会导致肝脏严重损伤，从而引发全身炎症反应、进行性多器官衰竭并最终导致猝死。尽管肝脏本身具有一定的组织修复活性，但原位肝移植是目前急性肝衰竭唯一的治疗方法。ITO等[64]研究发现将人脱落乳牙牙髓干细胞或人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基单次静脉注射到D-半乳糖胺诱导的急性肝衰竭大鼠模型中，可明显提高肝脏受损动物的存活率。输注的人脱落乳牙牙髓干细胞的植入率非常低，但二者均发挥相似水平的治疗效果，表明人脱落乳牙牙髓干细胞通过旁分泌机制作用于急性肝衰竭。该研究表明，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基减弱了急性肝衰竭诱导的促炎反应，并产生了抗炎组织再生环境，同时诱导了抗炎M2样肝巨噬细胞。
非酒精性脂肪性肝炎及其引起的肝纤维化和肝硬化发病率逐年上升，MUTO等[65]通过重复静脉注射人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基至非酒精性脂肪性肝炎小鼠模型中，发现小鼠外周血中肝酶水平显著下降，显著改善了肝纤维化和炎症表现，研究观察到注射人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基后的非酒精性脂肪性肝炎小鼠肝脏中促炎性和促纤维化递质(如肿瘤坏死因子α、转化生长因子β和趋化因子2)的基因表达降低。此外，研究发现人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基可促进γ干扰素和肿瘤坏死因子α诱导的人结直肠腺癌细胞单层功能障碍的恢复，同时抑制肝脏中内毒素受体4的基因表达。研究表明，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基除了对肝细胞的保护作用和诱导具有独特抗炎表型的巨噬细胞外，还可能通过肠-肝轴抑制非酒精性脂肪性肝炎导致的纤维化。
2.5.4   人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组对骨再生的治疗作用   人脱落乳牙牙髓干细胞有良好的成骨能力，研究发现，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基在体外可促进种植体表面磷酸钙盐和胞外基质蛋白的沉积，进而促进骨髓基质细胞的黏附；在体内可刺激种植体周围新骨形成[66]。HIRAKI等[67]研究结果表明，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基能够实现非侵入性的骨再生，有望重建唇腭裂患者的牙槽骨缺损。MUHAMMAD等[68]研究发现，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基增强了骨关节炎小鼠软骨细胞中聚集蛋白和Ⅱ型胶原的表达，其通过下调NF-κB信号传导促进软骨细胞的合成代谢。OGASAWARA等[69]研究证明人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基明显抑制了颞肌炎症，改善了髁状突软骨表面的光滑度。人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基可以通过机械应力抑制软骨降解、减轻炎症、促进细胞增殖、促进软骨再生并阻止颞下颌关节骨性关节炎的发生。人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基可能成为一种有效的组织再生治疗剂，用于治疗严重的颞下颌关节损伤患者。
2.5.5   人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组对其他疾病的治疗作用   研究表明，超过80%的勃起功能障碍是由器质性改变引起的，血管源性疾病最为常见。近年来，在全球再生医学领域的基础研究中，已有多篇论文证明，干细胞在体外分泌的生物活性物质对于组织再生的作用比干细胞本身更为强大。KOGA等[70]将人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基直接注射到勃起功能障碍患者的海绵体内进行治疗及随访观察，从研究结果来看勃起功能显著改善，推测人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基可能通过修复受损的血管内皮细胞来恢复海绵体的血管舒张，从而促进内皮细胞产生一氧化氮。
类风湿性关节炎是以滑膜增生和慢性炎症为主要特征的慢性自身免疫性疾病，可导致关节内软骨和骨的进行性破坏。ISHIKAWA等[71]将人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基单次静脉注射到类风湿性关节炎小鼠模型中，显示出明显的抗炎作用，关节破坏减少，关节炎症状总体改善。因此，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基有望成为一种新型的类风湿性关节炎治疗药物。
脱发是一种由过度脱发引起的临床病症，可能导致秃顶，其原因仍然难以捉摸。人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基在体内和体外治疗脱发方面也显示出有希望的结果。
GUNAWARDENA等[72]实验研究中，用剪刀剃除背部区域的小鼠模型分别皮下注射人人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基和人毛囊干细胞条件培养基，结果显示，与人毛囊干细胞条件培养基相比，人脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基通过上调毛发生长调节因子、基质细胞源性因子1、毛发生长因子，能更快地刺激毛发生长。
压力性溃疡在全球范围内随着年龄的增长而增加，但没有有效的治疗方法。虽然间充质干细胞可以促进皮肤伤口愈合，但间充质干细胞条件培养基对缺血再灌注损伤诱导的皮肤压力性溃疡影响的研究甚少。KATAHIRA等[73]的研究表明，使用脱落乳牙牙髓干细胞条件培养基可通过促进血管生成和氧化应激抗性，通过血管内皮生长因子和肝细胞生长因子发挥一定的治疗作用。见表3。

[1] FRIEDENSTEIN AJ, CHAILAKHYAN RK, LATSINIK NV, et al. Stromal cells responsible for transferring the microenvironment of the hemopoietic tissues. Cloning in vitro and retransplantation in vivo. Transplantation. 1974;17(4):331-340. [2] GRONTHOS S, MANKANI M, BRAHIM J, et al. Postnatal human dental pulp stem cells (DPSCs) in vitro and in vivo. Proc Natl Acad Sci U S A. 2000;97(25):13625-13630. [3] CHALISSERRY EP, NAM SY, PARK SH, et al. Therapeutic potential of dental stem cells. J Tissue Eng. 2017;8:2041731417702531. [4] 万然,史旭,刘京松,等.间充质干细胞分泌组治疗脊髓损伤的研究进展[J].中国组织工程研究,2021,25(7):1088-1095. [5] MIURA M, GRONTHOS S, ZHAO M, et al. SHED: stem cells from human exfoliated deciduous teeth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2003;100(10):5807-5812.  [6] REN H, SANG Y, ZHANG F, et al. Comparative Analysis of Human Mesenchymal Stem Cells from Umbilical Cord, Dental Pulp, and Menstrual Blood as Sources for Cell Therapy. Stem Cells Int. 2016;2016:3516574.  [7] BHANDI S, ALKAHTANI A, MASHYAKHY M, et al. Effect of Ascorbic Acid on Differentiation, Secretome and Stemness of Stem Cells from Human Exfoliated Deciduous Tooth (SHEDs). J Pers Med. 2021;11(7):589. [8] NAKAMURA S, YAMADA Y, KATAGIRI W, et al. Stem cell proliferation pathways comparison between human exfoliated deciduous teeth and dental pulp stem cells by gene expression profile from promising dental pulp. J Endod. 2009;35(11):1536-1542. [9] HUANG GT, SONOYAMA W, LIU Y, et al. The hidden treasure in apical papilla: the potential role in pulp/dentin regeneration and bioroot engineering. J Endod. 2008; 34(6):645-651. [10] YAMAZA T, KENTARO A, CHEN C, et al. Immunomodulatory properties of stem cells from human exfoliated deciduous teeth. Stem Cell Res Ther. 2010;1(1):5. [11] GIORDANO G, LA MONACA G, ANNIBALI S, et al. Stem cells from oral niches: a review. Ann Stomatol (Roma). 2011;2(1-2):3-8. [12] ANOOP M, DATTA I. Stem Cells Derived from Human Exfoliated Deciduous Teeth (SHED) in Neuronal Disorders: A Review. Curr Stem Cell Res Ther. 2021;16(5):535-550. [13] NOURBAKHSH N, SOLEIMANI M, TAGHIPOUR Z, et al. Induced in vitro differentiation of neural-like cells from human exfoliated deciduous teeth-derived stem cells. Int J Dev Biol. 2011;55(2):189-195. [14] NUTI N, CORALLO C, CHAN BM, et al. Multipotent Differentiation of Human Dental Pulp Stem Cells: a Literature Review. Stem Cell Rev Rep. 2016;12(5):511-523. [15] KERKIS I, AMBROSIO CE, KERKIS A, et al. Early transplantation of human immature dental pulp stem cells from baby teeth to golden retriever muscular dystrophy (GRMD) dogs: Local or systemic? J Transl Med. 2008;6:35.  [16] GLASSBERG MK, MINKIEWICZ J, TOONKEL RL, et al. Allogeneic Human Mesenchymal Stem Cells in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis via Intravenous Delivery (AETHER): A Phase I Safety Clinical Trial. Chest. 2017;151(5):971-981. [17] LI JK, YANG C, SU Y, et al. Mesenchymal Stem Cell-Derived Extracellular Vesicles: A Potential Therapeutic Strategy for Acute Kidney Injury. Front Immunol. 2021;12: 684496. [18] BERMUDEZ MA, SENDON-LAGO J, EIRO N, et al. Corneal epithelial wound healing and bactericidal effect of conditioned medium from human uterine cervical stem cells. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2015;56(2):        983-992. [19] VIZOSO FJ, EIRO N, CID S, et al. Mesenchymal Stem Cell Secretome: Toward Cell-Free Therapeutic Strategies in Regenerative Medicine. Int J Mol Sci. 2017;18(9):1852. [20] 李佳林,张耀东,娄艳茹,等.间充质干细胞分泌组发挥作用的分子机制[J].中国组织工程研究,2025,29(7):1512-1522. [21] KATAGIRI W, OSUGI M, KAWAI T, et al. Novel cell-free regeneration of bone using stem cell-derived growth factors. Int J Oral Maxillofac Implants. 2013;28(4):1009-1016. [22] LEE Y, EL ANDALOUSSI S, WOOD MJ. Exosomes and microvesicles: extracellular vesicles for genetic information transfer and gene therapy. Hum Mol Genet. 2012; 21(R1):R125-134. [23] RAPOSO G, STOORVOGEL W. Extracellular vesicles: exosomes, microvesicles, and friends. J Cell Biol. 2013;200(4):373-383. [24] KIM KO, CHOI SM, KIM HS, et al. Mesenchymal stem cell-derived secretome and microvesicles as a cell-free therapeutics for neurodegenerative disorders. Tissue Eng Regen Med. 2013;10:93-101. [25] SHIN S, LEE J, KWON Y, et al. Comparative Proteomic Analysis of the Mesenchymal Stem Cells Secretome from Adipose, Bone Marrow, Placenta and Wharton’s Jelly. Int J Mol Sci. 2021;22(2):845.  [26] KONALA VBR, BHONDE R, PAL R. Secretome studies of mesenchymal stromal cells (MSCs) isolated from three tissue sources reveal subtle differences in potency. In Vitro Cell Dev Biol Anim. 2020;56(9):689-700.  [27] INOUE T, SUGIYAMA M, HATTORI H, et al. Stem cells from human exfoliated deciduous tooth-derived conditioned medium enhance recovery of focal cerebral ischemia in rats. Tissue Eng Part A. 2013;19(1-2):24-29.   [28] NICOLA F, MARQUES MR, ODORCYK F, et al. Stem Cells from Human Exfoliated Deciduous Teeth Modulate Early Astrocyte Response after Spinal Cord Contusion. Mol Neurobiol. 2019; 56(1):748-760. [29] MARTINO MM, TORTELLI F, MOCHIZUKI M, et al. Engineering the growth factor microenvironment with fibronectin domains to promote wound and bone tissue healing. Sci Transl Med. 2011; 3(100):100ra89. [30] NENG W, SHUANG-YING L, JUN X, et al. A ‘jump-to-coalescence’ mechanism during nanoparticle growth revealed by in situ aberration-corrected transmission electron microscopy observations. Nanotechnology. 2016;27(20):205605. [31] WANG J, ZHANG XR, HE WF, et al. Research advances on the mechanism of dendritic epidermal T lymphocytes in wound healing. Zhonghua Shao Shang Za Zhi. 2021;37(3): 296-300. [32] GUO H, LI B, WU M, et al. Odontogenesis-related developmental microenvironment facilitates deciduous dental pulp stem cell aggregates to revitalize an avulsed tooth. Biomaterials. 2021;279:121223. [33] WU M, LIU X, LI Z, et al. SHED aggregate exosomes shuttled miR-26a promote angiogenesis in pulp regeneration via TGF-β/SMAD2/3 signalling. Cell Prolif. 2021; 54(7):e13074. [34] XUAN K, LI B, GUO H, et al. Deciduous autologous tooth stem cells regenerate dental pulp after implantation into injured teeth. Sci Transl Med. 2018;10(455): eaaf3227. [35] LAN BY, LIN X, CHEN WJ, et al. Effect of lipopolysaccharide-stimulated exosomes from human dental pulp stem cells combined with stromal cell-derived factor-1 on dental pulp regeneration. Zhonghua Kou Qiang Yi Xue Za Zhi. 2022; 57(1):60-67. [36] GAO Y, YUAN Z, YUAN X, et al. Bioinspired porous microspheres for sustained hypoxic exosomes release and vascularized bone regeneration. Bioact Mater. 2022;14:              377-388.  [37] YUAN X, YUAN Z, WANG Y, et al. Vascularized pulp regeneration via injecting simvastatin functionalized GelMA cryogel microspheres loaded with stem cells from human exfoliated deciduous teeth. Mater Today Bio. 2022;13:100209. [38] KATAN M, LUFT A. Global Burden of Stroke. Semin Neurol. 2018;38(2):208-211. [39] MASEL BE, DEWITT DS. Traumatic brain injury: a disease process, not an event. J Neurotrauma. 2010;27(8):1529-1540. [40] KUMAR A, LOANE DJ. Neuroinflammation after traumatic brain injury: opportunities for therapeutic intervention. Brain Behav Immun. 2012;26(8):1191-1201. [41] LI Y, YANG YY, REN JL, et al. Exosomes secreted by stem cells from human exfoliated deciduous teeth contribute to functional recovery after traumatic brain injury by shifting microglia M1/M2 polarization in rats. Stem Cell Res Ther. 2017;8(1):198.  [42] 杨泽若,张燚,胡柳,等.亚洲人阿尔兹海默症miRNA-mRNA网络的生物信息学分析[J].生物信息学,2022,20(1):46-55. [43] LIU PP, XIE Y, MENG XY, et al. History and progress of hypotheses and clinical trials for Alzheimer’s disease. Signal Transduct Target Ther. 2019;4:29.  [44] MITA T, FURUKAWA-HIBI Y, TAKEUCHI H, et al. Conditioned medium from the stem cells of human dental pulp improves cognitive function in a mouse model of Alzheimer’s disease. Behav Brain Res. 2015;293:189-197. [45] MHYRE TR, BOYD JT, HAMILL RW, et al. Parkinson’s disease. Subcell Biochem. 2012;65:389-455. [46] ZHANG N, LU X, WU S, et al. Intrastriatal transplantation of stem cells from human exfoliated deciduous teeth reduces motor defects in Parkinsonian rats. Cytotherapy. 2018;20(5):670-686. [47] CHEN YR, LAI PL, CHIEN Y, et al. Improvement of Impaired Motor Functions by Human Dental Exfoliated Deciduous Teeth Stem Cell-Derived Factors in a Rat Model of Parkinson’s Disease. Int J Mol Sci. 2020;21(11):3807. [48] ZIMMER MB, NANTWI K, GOSHGARIAN HG. Effect of spinal cord injury on the respiratory system: basic research and current clinical treatment options. J Spinal Cord Med. 2007; 30(4):319-330.  [49] YIU G, HE Z. Glial inhibition of CNS axon regeneration. Nat Rev Neurosci. 2006;7(8): 617-627.  [50] SAKAI K, YAMAMOTO A, MATSUBARA K, et al. Human dental pulp-derived stem cells promote locomotor recovery after complete transection of the rat spinal cord by multiple neuro-regenerative mechanisms. J Clin Invest. 2012;122(1):80-90.  [51] MATSUBARA K, MATSUSHITA Y, SAKAI K, et al. Secreted ectodomain of sialic acid-binding Ig-like lectin-9 and monocyte chemoattractant protein-1 promote recovery after rat spinal cord injury by altering macrophage polarity. J Neurosci. 2015;35(6):2452-2464.  [52] ALJABRI A, HALAWANI A, BIN LAJDAM G, et al. The Safety and Efficacy of Stem Cell Therapy as an Emerging Therapy for ALS: A Systematic Review of Controlled Clinical Trials. Front Neurol. 2021;12:783122.   [53] UEDA T, ITO T, INDEN M, et al. Stem Cells From Human Exfoliated Deciduous Teeth-Conditioned Medium (SHED-CM) is a Promising Treatment for Amyotrophic Lateral Sclerosis. Front Pharmacol. 2022; 13:805379. [54] WANG J, ZUZZIO K, WALKER CL. Systemic Dental Pulp Stem Cell Secretome Therapy in a Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis. Brain Sci. 2019;9(7):165. [55] SUGIMURA-WAKAYAMA Y, KATAGIRI W, OSUGI M, et al. Peripheral Nerve Regeneration by Secretomes of Stem Cells from Human Exfoliated Deciduous Teeth. Stem Cells Dev. 2015; 24(22):2687-2699.  [56] TSURUTA T, SAKAI K, WATANABE J, et al. Dental pulp-derived stem cell conditioned medium to regenerate peripheral nerves in a novel animal model of dysphagia. PLoS One. 2018;13(12):e0208938. [57] 冯保会,李世亭.原发性三叉神经痛治疗研究进展[J].中华神经外科疾病研究杂志,2009,8(3):280-282. [58] BAI X, ZHANG X, WANG C, et al. Stem Cells from Human Exfoliated Deciduous Teeth Attenuate Trigeminal Neuralgia in Rats. Stem Cells Int. 2021; 2021:8819884. [59] ZENKER J, ZIEGLER D, CHRAST R. Novel pathogenic pathways in diabetic neuropathy. Trends Neurosci. 2013;36(8):439-449. [60] 董荣芳,张铭,郑丹枫,等.糖尿病周围神经病的病理学研究[J].诊断病理学杂志,2015,22(3):133-138. [61] MIURA-YURA E, TSUNEKAWA S, NARUSE K, et al. Secreted factors from cultured dental pulp stem cells promoted neurite outgrowth of dorsal root ganglion neurons and ameliorated neural functions in streptozotocin-induced diabetic mice. J Diabetes Investig. 2020;11(1):28-38. [62] ROEHLEN N, CROUCHET E, BAUMERT TF. Liver Fibrosis: Mechanistic Concepts and Therapeutic Perspectives. Cells. 2020;9(4):875. [63] HIRATA M, ISHIGAMI M, MATSUSHITA Y, et al. Multifaceted Therapeutic Benefits of Factors Derived From Dental Pulp Stem Cells for Mouse Liver Fibrosis. Stem Cells Transl Med. 2016;5(10):1416-1424.  [64] ITO T, ISHIGAMI M, MATSUSHITA Y, et al. Secreted Ectodomain of SIGLEC-9 and MCP-1 Synergistically Improve Acute Liver Failure in Rats by Altering Macrophage Polarity.      Sci Rep. 2017;7:44043. [65] MUTO H, ITO T, TANAKA T, et al. Conditioned medium from stem cells derived from human exfoliated deciduous teeth ameliorates NASH via the Gut-Liver axis. Sci Rep. 2021;11(1):18778. [66] OMORI M, TSUCHIYA S, HARA K, et al. A new application of cell-free bone regeneration: immobilizing stem cells from human exfoliated deciduous teeth-conditioned medium onto titanium implants using atmospheric pressure plasma treatment. Stem Cell Res Ther. 2015;6(1):124.  [67] HIRAKI T, KUNIMATSU R, NAKAJIMA K, et al. Stem cell-derived conditioned media from human exfoliated deciduous teeth promote bone regeneration. Oral Dis. 2020; 26(2):381-390. [68] MUHAMMAD SA, NORDIN N, HUSSIN P, et al. Protective effects of stem cells from human exfoliated deciduous teeth derived conditioned medium on osteoarthritic chondrocytes. PLoS One. 2020;15(9):e0238449.  [69] OGASAWARA N, KANO F, HASHIMOTO N, et al. Factors secreted from dental pulp stem cells show multifaceted benefits for treating experimental temporomandibular joint osteoarthritis. Osteoarthritis Cartilage. 2020;28(6):831-841.  [70] KOGA S, HORIGUCHI Y. Efficacy of a cultured conditioned medium of exfoliated deciduous dental pulp stem cells in erectile dysfunction patients. J Cell Mol Med. 2022; 26(1):195-201. [71] ISHIKAWA J, TAKAHASHI N, MATSUMOTO T, et al. Factors secreted from dental pulp stem cells show multifaceted benefits for treating experimental rheumatoid arthritis. Bone. 2016;83:210-219.  [72] GUNAWARDENA TNA, MASOUDIAN Z, RAHMAN MT, et al. Dental derived stem cell conditioned media for hair growth stimulation. PLoS One. 2019;14(5): e0216003. [73] KATAHIRA Y, MURAKAMI F, INOUE S, et al. Protective effects of conditioned media of immortalized stem cells from human exfoliated deciduous teeth on pressure ulcer formation. Front Immunol. 2023;13:1010700.

[1]	崔连旭, 李昊旻, 许峻荣, 谭宝东, 陆大鸿, 彭四维, 王进辉. 脐带间充质干细胞条件培养基对小型猪创伤性颅脑损伤组织修复的影响[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1730-1735.
[2]	朱 静, 翟玺国, 吴岐珍, 王玉佩, 吕 玲, 侯勤正. 人羊膜在组织工程学中的发展及应用[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1818-1827.
[3]	范永晶, 金武龙, 白浩宇, 马 萍, 王 姝. 人脱落乳牙牙髓干细胞在组织再生及疾病治疗中的作用与机制[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1850-1857.
[4]	张钊伟, 陈欧子乐, 白明茹, 汪成林. 牙源性间充质干细胞分泌生物活性物质用于骨修复的治疗潜力[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(1): 163-174.
[5]	罗文彬, 李若云, 潘超凡, 罗长江. 工程化外泌体修复组织损伤：应用潜力及优异的生物稳定性和靶向特异性[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(1): 204-217.
[6]	马文静, 张晋豫, 姜明霞, 修冰水, 白 睿, 刘玉含, 陈旭义, 袁增强, 刘志强. 无支架三维人脐带间充质干细胞分泌组修复小鼠皮肤损伤[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(1): 68-77.
[7]	喻 婷, 吕冬梅, 邓 浩, 孙 涛, 程 钎. 淫羊藿苷预处理增强人牙周膜干细胞对M1型巨噬细胞的影响[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(7): 1328-1335.
[8]	金 凯, 唐 婷, 李美乐, 谢裕安. 人脐带间充质干细胞条件培养基及外泌体对肝癌细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(7): 1350-1355.
[9]	李佳林, 张耀东, 娄艳茹, 于 洋, 杨 蕊. 间充质干细胞分泌组发挥作用的分子机制[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(7): 1512-1522.
[10]	柳承源, 过倩萍. Kartogenin对大鼠和兔源骨髓间充质干细胞成软骨与成骨分化的差异性影响[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(35): 7490-7498.
[11]	易小丁, 张 迪, 郭 鸿, 卿 亮, 赵田芋. 脱细胞肌腱支架：一种用于肌腱损伤修复的生物医学材料[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(34): 7385-7392.
[12]	刚芳莉, 党中秀, 李瑞芸, 李 潇, 孙潇洋. 生物矿物用于制备骨组织工程支架的工艺及性能[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(28): 5957-5967.
[13]	龙晨艳, 程 飚, 田 举. 富血小板血浆促进创面愈合的细胞和分子机制[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(13): 2793-2801.
[14]	黄宏莉, 聂 闻, 麦昱颖, 覃 媛, 廖红兵. 乳酸干预破骨细胞条件培养基促进内皮细胞血管的生成[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(11): 2210-2217.
[15]	徐 静, 吕慧欣, 鲍 鑫, 张 逸, 王一涵, 周延民. 近红外光响应水凝胶在组织工程领域的应用[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(3): 486-492.

间充质干细胞是来源于中胚层的多能成体干细胞，最初是由FRIEDENSTEIN等[1]从骨髓中分离提取，主要存在于结缔组织和器官间质中，可从骨髓、脂肪、脐带、胎盘、外周血、牙髓等组织样本中获取。目前大量研究表明，因间充质干细胞具有多谱系分化潜能、免疫调节和分泌多种细胞因子和营养因子的能力，在再生性疾病及炎症性疾病方面具有广泛的研究前景。有研究学者将牙源性间充质干细胞作为再生医学及细胞基础治疗新的研究方向。2000年GRONTHOS等[2]首次从牙髓细胞中分离出具有与骨髓间充质干细胞相似特性的间充质干细胞群体，即牙源性间充质干细胞。目前，牙源性间充质干细胞根据其不同组织来源可分为从牙髓组织中分离出来的牙髓间充质干细胞(dental pulp mesenchymal stem cells，DPSCs)、从牙周韧带中分离出来的牙周韧带间充质干细胞(periodontal ligament stem cells，PDLSCs)、从年轻恒牙根尖乳头分离的根尖乳头间充质干细胞(stem cells from apical papilla，SCAP)、从人脱落乳牙牙髓组织中提取的人脱落乳牙牙髓干细胞(stem cells from human exfoliated deciduous teeth，SHED)、从牙囊组织分离出的牙囊干细胞(dental follicle stem cells，DFSCs)、固有牙槽骨来源的牙槽骨间充质干细胞(alveolar bone marrow mesenchymal cells，ABMMCs)、牙龈间充质干细胞(gingival mesenchymal stem cells，GMSCs)和牙胚干细胞(tooth germ stem cells，TGSCs)[3]。见图1。


人脱落乳牙牙髓干细胞是从人脱落乳牙牙髓中提取出的具有较强增殖能力和多向分化潜力的一类间充质干细胞，相较于骨髓间充质干细胞和脂肪干细胞，人脱落乳牙牙髓干细胞表现出更显著的增殖活性及神经源性分化倾向，其独特优势包括：乳牙脱落为生理性过程，取材无创且规避了胚胎干细胞或异体干细胞移植的伦理争议；人脱落乳牙牙髓干细胞可降低同种异体移植的免疫排斥风险；人脱落乳牙牙髓干细胞可定向分化为成骨细胞、神经元样细胞、脂肪细胞及血管内皮细胞，尤其在牙本质再生和神经修复中展现出特殊潜力。基于上述特性，人脱落乳牙牙髓干细胞被广泛用于骨缺损修复、牙周组织再生、帕金森病治疗等领域，成为再生医学研究的热点。间充质干细胞分泌组是间充质干细胞分泌到细胞外空间的各种生物活性分子或细胞外囊泡，主要由间充质干细胞条件培养基去除杂质后获得，通过各种可溶性分子(如生长因子、趋化因子)及细胞外囊泡(如外泌体)等介导发挥治疗作用，并且能避免细胞移植的各种弊端[4]。间充质干细胞分泌组是人脱落乳牙牙髓干细胞功能实现的关键效应载体，通过旁分泌途径释放至细胞外微环境，主要包含以下两类活性成分：一是可溶性生物分子，如血管内皮生长因子、脑源性神经营养因子、白细胞介素等，介导抗炎、促血管生成及免疫调节作用；二是细胞外囊泡，以外泌体(30-150 nm)为主，携带miRNA、mRNA、蛋白质等功能性分子，通过细胞间通讯调控靶细胞行为(如抑制凋亡、激活内源性干细胞)。人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组通过收集无血清条件培养基，经超速离心法或尺寸排阻色谱纯化法获得，其最大优势在于规避了活细胞移植的致瘤性、栓塞风险及长期存活率低等问题，为无细胞治疗提供了创新策略。 近年来大量研究证明，人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组在组织再生、免疫调节及疾病治疗方面有巨大的应用潜能，该文章就人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的研究现状及其治疗临床疾病的相关研究进行综述。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者于2024年10月应用计算机进行检索。
1.1.2   检索文献时限   各数据库建库至2024年11月。
1.1.3   检索数据库   CNKI、PubMed数据库。
1.1.4   检索词   中文检索词为“人脱落乳牙牙髓干细胞，间充质干细胞分泌组，外泌体，条件培养基”，英文检索词为“stem cells from human exfoliated deciduous teeth，mesenchymal stem cells secrete，exosome，conditioned medium”。
1.1.5   检索文献类型   研究原著和综述。
1.1.6   手工检索情况   无。

1.1.7   检索策略   以PubMed 数据库检索策略为例，见图2。

1.1.8   检索文献量   在PubMed数据库检索，初步共检索到文献510篇；在CNKI数据库检索，初步检索到132篇文献。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①与人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组发挥治疗作用机制相关的研究；②权威杂志在同领域内近期发表的文献；③具有原创性、文章论点可靠的文献。
1.2.2   排除标准   ①与主题无关的文章；②重复性研究；③缺乏可靠数据的文献。

1.3   文献质量评估及数据提取   初步检索到文献642篇，纳入符合标准的文献73篇进行综述，文献检索流程见图3。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   既往研究表明，乳牙脱落为自然过程，每年全球约2亿颗乳牙被丢弃，可转化为可再生的治疗资源，且不存在伦理争议，符合国际医学伦理规范。人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的治疗作用主要源于其分泌的生物活性成分(如细胞因子、生长因子及遗传物质等)。此种无细胞疗法通过递送功能性分子来调控靶细胞行为，触发免疫调节、抑制凋亡和促进再生等效应，进而促进组织修复和再生，同时规避了传统干细胞移植治疗的潜在风险，如致瘤性、免疫排斥和感染风险。相较于直接植入干细胞，人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的治疗作用在安全性及应用便捷性上更具优势。人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组通过外泌体、细胞因子和生长因子等活性分子实现治疗作用，相较于活细胞移植可能因基因突变或异常分化导致肿瘤形成，分泌组仅通过旁分泌机制传递信号，安全性显著提升；另外，分泌组中低免疫原性外泌体(如CD47信号)可逃避免疫清除，适用于同种异体治疗；冻干外泌体可在常温下长期保存，便于运输和临床应用。
然而，人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的临床应用仍面临显著挑战：其一，鉴于人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的异质性和复杂性，分泌组包含2 000+种蛋白质、1 500+种miRNA，单一分子(如miR-34a)可能通过多靶点发挥作用，传统还原论方法难以解析，目前尚未完全清楚其发挥作用的机制，亟需建立一个标准化的功能验证体系来分离和验证人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的治疗作用并将其转化为临床应用；其二，分泌组成分受培养条件(如氧浓度、培养基成分)的影响显著，不同实验室制备的外泌体miRNA含量差异可达10倍以上，缺乏统一的规模化生产与分离工艺标准，仍是当前面临的主要挑战；其三，存在临床转化障碍问题：现有研究多为小样本动物实验，缺乏剂量效应研究和长期安全性数据。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   现已有文献对人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组进行系统阐述，但此综述通过对比不同来源间充质干细胞分泌组的特点以及临床应用数据，总结人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的来源及特点，全面梳理了该领域的研究进展。此外，文章详细介绍了人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组治疗口腔疾病的分子机制的同时，从多系统疾病视角阐明人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组对不同系统疾病发挥治疗作用的机制，为跨学科研究者提供横向对比分析人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组在不同疾病中治疗差异的参考框架。
3.3   综述的局限性   尽管未聚焦单一疾病深入探讨，但文章系统归纳了人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组在口腔疾病及跨疾病治疗的共性机制，覆盖间充质干细胞分泌组的主要作用通路。多疾病视角的整合分析，不仅为研究者梳理了人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的研究现状，更为跨领域学者提供了多维度的机制解读框架。
3.4   综述的重要意义   该综述在人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组领域所发表的高质量文献中提取作者认为有价值的信息，对最新的研究现状、发现及实验研究进行归纳和总结。首先总结出人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组发展时间脉络图，帮助相关领域研究者快速了解人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的发展历程；然后通过对人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的来源、特点以及与其他分泌组比较进行分析，最后对其临床应用进行系统阐述，展望人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的发展前景。通过阅读此综述，研究者能够在较短的时间内基本了解人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的研究进展及临床治疗研究，为研究者节约大量时间，同时为后续在该领域的研究提供理论依据。
3.5   课题专家组对未来的建议   人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组对多种疾病的有效性吸引着研究人员开展对此领域的研究。鉴于人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的复杂性，未来应针对不同疾病进一步研究确定关键的作用机制，以便于早日应用于临床治疗。人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组凭借其独特的生物学优势和临床转化潜力，正在重塑再生医学的治疗范式，未来5-10年，若将工程化分泌组的定制化生产、智能化递送系统的临床应用等关键技术突破，同时尽快建立人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组的质量评价标准和控制体系，以提高大规模制备高纯度和明确治疗活性的人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组，未来结合多学科交叉技术攻克技术难题，推动其从实验室走向临床。 

文题释义：

人脱落乳牙牙髓干细胞：是早期外胚叶间充质组织头部的神经嵴细胞迁移衍生出的牙髓间充质干细胞，从儿童的脱落乳牙牙髓中分离出的具有单克隆能力、增殖能力、体内成骨等能力的多能干细胞，命名为人脱落乳牙牙髓干细胞。#br#

分泌组：是指间充质干细胞来源的生物活性物质，如细胞因子、趋化因子、营养因子等成分和细胞外囊泡。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

#br#

当前人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组研究聚焦于机制解析精准化、功能增强工程化及临床转化加速化三大方向。尽管在标准化制备、靶向递送和规模化生产方面仍存挑战，但通过多组学技术、基因编辑与材料科学的深度融合，其治疗潜力正被快速释放。未来3-5年，随着更多临床试验数据的积累和监管框架的完善，人脱落乳牙牙髓干细胞分泌组有望成为再生医学领域的“下一代生物药”，为退行性疾病、组织损伤及抗衰老治疗等提供革新性解决方案。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

	阅读次数
	全文
	摘要