2.1   文献筛选流程及结果   初步检索共获得656篇文献，剔除重复文献169篇，阅读剩余文献的标题和摘要，排除文献296篇，对剩余的191篇文献进行全文阅读后，排除182篇不符合纳入标准的文献，其中69篇Meta分析、84篇综述、9篇会议纪要、14篇病案报道以及6篇无法获取全文的文献。经过筛选，最终纳入9篇文献进行Meta分析。文献筛选流程及结果见图2。



2.2   纳入研究的基本特征   最终纳入的9篇研究均为随机对照临床试验[9-17]，其中最早发表于2008年，最晚发表于2024年，所有患者均存在下肢小部分溃疡或坏死，研究样本量为17-213例。其中5篇文献中的患者接受骨髓来源间充质干细胞治疗，3篇文献中的患者接受脐带间充质干细胞治疗，1篇文献中的患者接受胎盘间充质干细胞治疗。其中4篇文献的间充质干细胞来自于自体，5篇文献的间充质干细胞来自于异体。纳入研究的基本特征见表1。
2.3   方法学质量评价   纳入的9篇研究均为随机对照临床研究，因此全部采用Cochrane进行文献质量评价。其中8篇文献为双盲，1篇文献未提及盲法。仅有1篇研究病例数据不完整。纳入文献的偏倚风险评价见图3，纳入研究偏倚风险结果(Cochrane风险偏倚)见表2。



2.4   Meta分析结果   
2.4.1   无截肢生存率   共有6项研究比较了无截肢生存率[9，11，14-17]，经过异质性检验提示各项研究间不存在异质性(I2=25%，P=0.25)，故采用固定效应模式分析。Meta结果显示，间充质干细胞组与对照组无截肢生存率比较存在统计学差异[RR=1.23，95%CI(1.07，1.42)，P=0.004]，见图4A。
2.4.2   截肢率   共有6项研究比较了截肢率[9，11，14-17]，经过异质性检验提示各项研究间不存在异质性(I2=15%，P=0.32)，故采用固定效应模式分析。Meta结果显示，间充质干细胞组与对照组截肢率比较存在统计学差异[RR=0.55，95%CI(0.35，0.85)，P=0.007]，见图4B。
2.4.3   死亡率   共有3项研究比较了死亡率[9，11，15]，经过异质性检验提示各项研究间不存在异质性(I2=0%，P=0.56)，故采用固定效应模式分析。Meta结果显示，间充质干细胞组与对照组死亡率比较无统计学意义[RR=0.88，95%CI(0.49，1.60)，P=0.68]，见图4C。
2.4.4   溃疡愈合率   共有5项研究比较了溃疡愈合率[11，14-17]，经过异质性检验提示各项研究间存在异质性(I2=70%，P=0.21)且异质性具有统计学差异(P < 0.05)，需要进行异质性查找。对5项研究分别采用逐一剔除的方法进行敏感性分析，发现GUPTA等[15]对异质性影响较大，去掉该研究后再进行异质性分析，结果显示其余文献不存在异质性(I2=0%，P=0.77)，故采用固定效应模式分析。Meta结果显示，间充质干细胞组与对照组溃疡愈合率比较有统计学意义[RR=1.95，95%CI(1.51，2.52)，P < 0.000 1]，见图4D。
2.4.5   踝肱指数   共有5项研究比较了踝肱指数[12-14，16-17]，经过异质性检验提示各项研究间不存在异质性(I2=0%，P=0.62)，故采用固定效应模式分析。Meta结果显示，间充质干细胞组与对照组踝肱指数比较存在统计学差异[MD=0.16，95%CI(0.13，0.19)，P < 0.000 1]，见图4E。
2.4.6   经皮氧分压   共有3项研究比较经皮氧分压[10，12，16]，经过异质性检验提示各项研究间存在异质性(I2=63%，P=0.07)，分析原因可能是源于纳入研究中患者特征的差异有关，如年龄、病史、病变程度等。此外可能与不同研究中使用的间充质干细胞类型、治疗剂量及患者人群的差异有关，故采用随机效应模式分析。Meta结果显示，间充质干细胞组与对照组经皮氧分压比较存在统计学差异[SMD=1.62，95%CI(0.87，2.37)，P < 0.001]，见图4F。
2.4.7   无痛步行距离   共有3项研究比较无痛步行距离[10，12，17]，经过异质性检验提示各项研究间存在异质性(I2=89%，P < 0.000 1)，故采用随机效应模式分析。Meta结果显示，间充质干细胞组与对照组无痛步行距离比较存在统计学差异[MD=131.81，95%CI(3.56，260.06)，P=0.04]，见图4G。




2.5   发表偏倚和敏感性分析   使用间充质干细胞改善下肢动脉硬化闭塞症的相关性研究文献进行“漏斗图”法偏倚分析。由图可知散点大致呈漏斗状，均在95%的线性范围内。各研究左右稍有不对称分布，提示文章存在一定的发表偏倚，这可能与纳入的部分研究样本量较小且个别研究部分数据缺少有关，见图5。对各个结局指标的文献逐一剔除后进行敏感性分析，提示研究结果存在一定的稳健性。

[1] GBD 2017 Disease and Injury Incidence and Prevalence Collaborators. Global, regional, and national incidence, prevalence, and years lived with disability for 354 diseases and injuries for 195 countries and territories, 1990-2017: a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2017. Lancet. 2018;392(10159):1789-1858. [2] SHIMIZU Y, NTEGE EH, INOUE Y, et al. Optimizing mesenchymal stem cell extracellular vesicles for chronic wound healing: Bioengineering, standardization, and safety. Regen Ther. 2024;26:260-274. [3] YANAGIUCHI T, KATO T, HIRANO K, et al. Infrapopliteal 3-Vessel Occlusive Disease Is the Only Predictor of Wound Recurrence After Complete Wound Healing via Endovascular Therapy in Patients With Chronic Limb-threatening Ischemia. J J Endovasc Ther. 2025;32(4):999-1008. [4] SUKMANA BI, MARGIANA R, ALMAJIDI YQ, et al. Supporting wound healing by mesenchymal stem cells (MSCs) therapy in combination with scaffold, hydrogel, and matrix; State of the art. Pathol Res Pract. 2023;248:154575. [5] SERRA J, ALVES CPA, BRITO L, et al. Engineering of Human Mesenchymal Stem/Stromal Cells with Vascular Endothelial Growth Factor-Encoding Minicircles for Angiogenic Ex Vivo Gene Therapy. Hum Gene Ther. 2019;30(3):316-329. [6] PAGE MJ, MCKENZIE JE, BOSSUYT PM, et al. The PRISMA 2020 statement: an updated guideline for reporting systematic reviews. BMJ. 2021;372:n71. [7] 刘海宁,吴昊,姚灿,等.Meta分析中连续性数据的深度提取方法[J].中国循证医学杂志,2017,17(1):117-121. [8] STERNE JAC, SAVOVIĆ J, PAGE MJ, et al. RoB 2: a revised tool for assessing risk of bias in randomised trials. BMJ. 2019;366:l4898. [9] NORGREN L, WEISS N, NIKOL S, et al. PACE: randomized, controlled, multicentre, multinational, phase III study of PLX-PAD for critical limb ischaemia in patients unsuitable for revascularization: randomized clinical trial. Br J Surg. 2024;111(2):znad437. [10] ARANGO-RODRÍGUEZ ML, MATEUS LC, SOSSA CL, et al. A novel therapeutic management for diabetes patients with chronic limb-threatening ischemia: comparison of autologous bone marrow mononuclear cells versus allogenic Wharton jelly-derived mesenchymal stem cells. Stem Cell Res Ther. 2023;14(1):221. [11] LU D, JIANG Y, DENG W, et al. Long-Term Outcomes of BMMSC Compared with BMMNC for Treatment of Critical Limb Ischemia and Foot Ulcer in Patients with Diabetes. Cell Transplant. 2019;28(5):645-652. [12] QIN HL, ZHU XH, ZHANG B, et al. Clinical Evaluation of Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cell Transplantation After Angioplasty for Diabetic Foot. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2016;124(8):497-503. [13] 秦汉林,贺克武,高斌,等.血管成形与脐带干细胞移植治疗糖尿病足：3个月血管造影评价[J].中国组织工程研究, 2013,17(14):2544-2551. [14] MOHAMMADZADEH L, SAMEDANIFARD SH, KESHAVARZI A, et al. Therapeutic outcomes of transplanting autologous granulocyte colony-stimulating factor-mobilised peripheral mononuclear cells in diabetic patients with critical limb ischaemia. Exp Clin Endocrinol Diabetes. 2013;121(1):      48-53. [15] GUPTA PK, CHULLIKANA A, PARAKH R, et al. A double blind randomized placebo controlled phase I/II study assessing the safety and efficacy of allogeneic bone marrow derived mesenchymal stem cell in critical limb ischemia. J Transl Med. 2013; 11:143. [16] LU D, CHEN B, LIANG Z, et al. Comparison of bone marrow mesenchymal stem cells with bone marrow-derived mononuclear cells for treatment of diabetic critical limb ischemia and foot ulcer: a double-blind, randomized, controlled trial. Diabetes Res Clin Pract. 2011;92(1):26-36. [17] LU D, JIANG Y, LIANG Z, et al. Autologous transplantation of bone marrow mesenchymal stem cells on diabetic patients with lower limb ischemia. Journal of Medical Colleges of PLA. 2008;23(2):106-115. [18] LIU Y, WANG M, YU Y, et al. Advances in the study of exosomes derived from mesenchymal stem cells and cardiac cells for the treatment of myocardial infarction. Cell Commun Signal. 2023;21(1):202. [19] JALUVKA F, IHNAT P, MADARIC J, et al. Current Status of Cell-Based Therapy in Patients with Critical Limb Ischemia. Int J Mol Sci. 2020;21(23):8999. [20] RIGATO M, MONAMI M, FADINI GP. Autologous Cell Therapy for Peripheral Arterial Disease: Systematic Review and Meta-Analysis of Randomized, Nonrandomized, and Noncontrolled Studies. Circ Res. 2017;120(8):1326-1340. [21] 王承恩,杨敏,佟小强,等.骨髓间充质干细胞治疗下肢缺血性疾病疗效的Meta分析[J].中国介入影像与治疗学,2019, 16(1):21-26. [22] MCKINNIREY F, HERBERT B, VESEY G, et al. Immune modulation via adipose derived Mesenchymal Stem cells is driven by donor sex in vitro. Sci Rep. 2021;11(1):12454. [23] WEI S, WANG W, LI L, et al. Recombinant human epidermal growth factor combined with vacuum sealing drainage for wound healing in Bama pigs. Mil Med Res. 2021; 8(1):18. [24] SIRPILLA O, SAKEMURA RL, HEFAZI M, et al. Mesenchymal stromal cells with chimaeric antigen receptors for enhanced immunosuppression. Nat Biomed Eng. 2024;8(4):443-460. [25] BACAKOVA L, ZARUBOVA J, TRAVNICKOVA M, et al. Stem cells: their source, potency and use in regenerative therapies with focus on adipose-derived stem cells - a review. Biotechnol Adv. 2018;36(4):1111-1126. [26] ASSIS-RIBAS T, FORNI MF, WINNISCHOFER SMB, et al. Extracellular matrix dynamics during mesenchymal stem cells differentiation. Dev Biol. 2018;437(2):63-74. [27] THEODORIDIS K, AGGELIDOU E, VAVILIS T, et al. Hyaline cartilage next generation implants from adipose-tissue-derived mesenchymal stem cells: Comparative study on 3D-printed polycaprolactone scaffold patterns. J Tissue Eng Regen Med. 2019;13(2):342-355. [28] SHI J, ZHAO YC, NIU ZF, et al. Mesenchymal stem cell-derived small extracellular vesicles in the treatment of human diseases: Progress and prospect. World J Stem Cells. 2021;13(1):49-63. [29] MAACHA S, SIDAHMED H, JACOB S, et al. Paracrine Mechanisms of Mesenchymal Stromal Cells in Angiogenesis. Stem Cells Int. 2020;2020:4356359. [30] OSUGI M, KATAGIRI W, YOSHIMI R, et al. Conditioned media from mesenchymal stem cells enhanced bone regeneration in rat calvarial bone defects. Tissue Eng Part A. 2012;18(13-14):1479-1489. [31] LALU MM, MCINTYRE L, PUGLIESE C, et al. Safety of cell therapy with mesenchymal stromal cells (SafeCell): a systematic review and meta-analysis of clinical trials. PLoS One. 2012;7(10):e47559. [32] MOLL G, DRZENIEK N, KAMHIEH-MILZ J, et al. MSC Therapies for COVID-19: Importance of Patient Coagulopathy, Thromboprophylaxis, Cell Product Quality and Mode of Delivery for Treatment Safety and Efficacy. Front Immunol. 2020;11:1091. [33] BARANOVSKII DS, KLABUKOV ID, ARGUCHINSKAYA NV, et al. Adverse events, side effects and complications in mesenchymal stromal cell-based therapies. Stem Cell Investig. 2022;9:7. [34] CAPLAN H, OLSON SD, KUMAR A, et al. Mesenchymal Stromal Cell Therapeutic Delivery: Translational Challenges to Clinical Application. Front Immunol. 2019;10:1645. [35] JIANG W, XU J. Immune modulation by mesenchymal stem cells. Cell Prolif. 2020; 53(1):e12712. [36] NAMMIAN P, ASADI-YOUSEFABAD SL, DANESHI S, et al. Comparative analysis of mouse bone marrow and adipose tissue mesenchymal stem cells for critical limb ischemia cell therapy. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):58. [37] WIJNAND JGJ, TERAA M, GREMMELS H, et al. Rationale and design of the SAIL trial for intramuscular injection of allogeneic mesenchymal stromal cells in no-option critical limb ischemia. J Vasc Surg. 2018;67(2):656-661. [38] ZHU Z, ZHANG Q, LIU L, et al. Human Umbilical Cord Mesenchymal Stem Cells’ Cultivation and Treatment of Liver Diseases. Curr Stem Cell Res Ther. 2023;18(3):                286-298. [39] EL-NASEERY NI, ELEWA YHA, EL-BEHERY EI, et al. Human umbilical cord blood-derived mesenchymal stem cells restored hematopoiesis by improving radiation induced bone marrow niche remodeling in rats. Ann Anat. 2023;250:152131. [40] LIU L, YU Y, HOU Y, et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells transplantation promotes cutaneous wound healing of severe burned rats. PLoS One. 2014;9(2):e88348. [41] LI L, LI J, GUAN H, et al. Human umbilical cord mesenchymal stem cells in diabetes mellitus and its complications: applications and research advances. Int J Med Sci. 2023; 20(11):1492-1507. [42] HEO JS, KIM S, YANG CE, et al. Human Adipose Mesenchymal Stem Cell-Derived Exosomes: A Key Player in Wound Healing. Tissue Eng Regen Med. 2021;18(4):537-548. [43] ZHANG L, OUYANG P, HE G, et al. Exosomes from microRNA-126 overexpressing mesenchymal stem cells promote angiogenesis by targeting the PIK3R2-mediated PI3K/Akt signalling pathway. J Cell Mol Med. 2021;25(4):2148-2162. [44] LIU W, YU M, XIE D, et al. Melatonin-stimulated MSC-derived exosomes improve diabetic wound healing through regulating macrophage M1 and M2 polarization by targeting the PTEN/AKT pathway. Stem Cell Res Ther. 2020;11(1):259. [45] JIAO YR, CHEN KX, TANG X, et al. Exosomes derived from mesenchymal stem cells in diabetes and diabetic complications. Cell Death Dis. 2024;15(4):271. [46] STERNE JA, SUTTON AJ, IOANNIDIS JP, et al. Recommendations for examining and interpreting funnel plot asymmetry in meta-analyses of randomised controlled trials. BMJ. 2011;343:d4002.

[1]	吴妍廷, 李 宇, 廖金凤. 氧化镁纳米粒调控成骨与血管生成相关基因表达促进骨缺损愈合[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(8): 1885-1895.
[2]	蒋星海, 宋玉林, 李德津, 邵建敏, 徐军志, 刘华凯, 吴应国, 沈岳辉, 冯思诚. 血管内皮生长因子165基因转染骨髓间充质干细胞构建血管化两亲性肽凝胶模块[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(8): 1903-1911.
[3]	胡雄科, 刘少华, 谭 谦, 刘 昆, 朱光辉. 紫草素干预骨髓间充质干细胞改善老年小鼠股骨的微结构[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1609-1615.
[4]	宋浦蓁, 马贺宾, 陈宏广, 章亚东. 骨髓间充质干细胞外泌体联合转化生长因子β1对巨噬细胞的作用[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1616-1623.
[5]	蔡子鸣, 于庆贺, 马鹏飞, 张 鑫, 周龙千, 张崇阳, 林文平. 血红素氧合酶1减轻脂多糖诱导髓核间充质干细胞的炎症反应[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1624-1631.
[6]	袁小霜, 杨 姁, 杨 波, 陈晓旭, 田 婷, 王飞清, 李艳菊, 刘 洋, 杨文秀. 弥漫性大B细胞淋巴瘤细胞条件培养液对人骨髓间充质干细胞增殖、凋亡的影响[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1632-1640.
[7]	李镇宇, 张思明, 柏家祥, 朱 晨. 蛇床子素改善高糖环境下骨髓间充质干细胞的成骨分化功能[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1641-1648.
[8]	韩念荣, 黄异飞, 艾克热木·吾斯曼, 刘岩路, 胡 炜. 高糖微环境中程序性细胞死亡受体1抑制大鼠骨髓间充质干细胞的成骨分化[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1649-1657.
[9]	金东升, 赵张红, 朱子银, 张 森, 孙祖延, 邓 江. 淫羊藿苷缓释微球三维支架对兔骨髓间充质干细胞成骨分化的影响[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1658-1668.
[10]	邹玉莲, 陈朝沛, 黄海霞, 兰玉燕, 刘 敏, 黄 婷. 白藜芦醇在炎症微环境下促进骨髓间充质干细胞的成骨分化[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1669-1678.
[11]	王秋花, 杜孜玮, 王文双, 赵冬梅, 张晓晴. 雌雄大鼠脂肪间充质干细胞代谢、增殖、分化及向血管平滑肌细胞分化的差异性[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1687-1698.
[12]	何家乐, 黄 茜, 董鸿斐, 陈 朗, 钟方宇, 李先慧. 脱细胞真皮基质联合脂肪干细胞外泌体促进烧伤创面愈合[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1699-1710.
[13]	夏林枫, 王 露, 龙乾发, 唐荣武, 罗浩东, 汤 轶, 钟 俊, 刘 阳. 人脐带间充质干细胞来源外泌体减轻脓毒症脑病小鼠血脑屏障损伤[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1711-1719.
[14]	叶倩倩, 潘 杭, 田 川, 朱向情, 叶 丽, 赵晓娟, 舒莉萍, 潘兴华. 高活性脐带间充质干细胞对衰老树鼩胸腺结构和功能的影响[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1720-1729.
[15]	崔连旭, 李昊旻, 许峻荣, 谭宝东, 陆大鸿, 彭四维, 王进辉. 脐带间充质干细胞条件培养基对小型猪创伤性颅脑损伤组织修复的影响[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(7): 1730-1735.

下肢动脉硬化闭塞症是由动脉粥样硬化所引起的慢性进行性血管疾病，随着人口老龄化的加剧，下肢动脉硬化闭塞症已成为全球范围内重要的健康问题，其中60岁以上人群的发病率高达20%[1]，下肢动脉硬化闭塞症的主要病理是肢体灌注减少，导致下肢疼痛、间歇性跛行、溃疡和坏疽等，严重者可面临截肢或死亡的威胁。随着介入技术的不断成熟，尽管血管腔内治疗能有效解除血管狭窄并恢复下肢血流[2]，但许多患者仍面临着复发风险，进展为严重的肢体缺血状态[3]，探索更有效的治疗方法成为亟待解决的问题。
间充质干细胞具有多向分化潜能和强大的再生能力，能够分化成多种细胞类型，通过基质支持和旁分泌作用刺激血管生成、促进组织再生。研究表明，间充质干细胞可以加速伤口闭合，促进血管形成[4]。此外，间充质干细胞还具有免疫调节作用，能够平衡促炎与抗炎反应，减少组织损伤[5]。然而，国内尚缺乏有关间充质干细胞治疗下肢动脉硬化闭塞症的综合报道。该研究通过Meta分析系统评价间充质干细胞在下肢动脉硬化闭塞症中的治疗效果，旨在为下肢动脉硬化闭塞症的相关研究提供更加全面的数据支撑和参考依据，对推进中国健康老龄化和下肢动脉硬化闭塞症防治工作也具有重大意义。

此研究按照《PRISMA 2020声明：报告系统审查的更新指南》中各项要求进行Meta分析[6]，该研究方案在国际系统综述前瞻性注册库(International Prospective Register for Systematic Reviews)中前瞻性注册，注册编号为CRD42024583177。

1.1   文献检索策略   系统检索医学数据库中有关间充质干细胞治疗下肢动脉硬化闭塞症的随机对照试验，中文数据库包括中国期刊全文数据库(CNKI)、万方数据库(Wangfang data)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)，英文数据库包括PubMed、Web of Science、Embase、Scopus和Google Schola，检索时限均为各数据库建库至2024年7月，检索语种为中文和英文。此外，追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索采取主题词和自由词相结合的方式。中文检索词为“外周动脉疾病，下肢动脉硬化闭塞症，下肢缺血性疾病，间充质干细胞”，英文检索词为“Peripheral arterial disease，Lower extremity arteriosclerosis obliterans，Mesenchymal Stem Cell，Mesenchymal Stromal Cell”。PubMed数据库检索策略见图1。   

1.2   纳入与排除标准
1.2.1   纳入标准   ①文献研究类型为随机对照试验；②文献中患者满足以下诊断标准：存在间歇性跛行、下肢慢性肢体缺血、动脉搏动减弱或消失症状，踝肱指数< 0.9，CT血管成像或者彩色多普勒超声提示血管狭窄≥50%；③确诊为下肢动脉硬化闭塞症；④干预措施：试验组使用间充质干细胞治疗；对照组使用安慰剂或者不同于试验组的治疗方式，其他治疗措施与试验组相同；⑤文献语言为中文和英文。
1.2.2   排除标准   ①重复发表文献；②基础实验、病例报道、会议论文或者综述；③无法获取全文或者数据不全的文献；④文献语言为非中文和英文。
1.2.3   结局指标   ①无截肢生存率；②截肢率；③死亡率；④溃疡治愈率；⑤经皮氧分压；⑥血管踝肱指数：指踝部动脉收缩压与上臂(肱动脉)收缩压比值，通过肢体的阶段性压力测量获得；⑦无痛步行距离。
1.3   文献筛选与资料提取   剔除重复发表文献后，2名研究者独立阅读文题和摘要，排除与研究内容无关文献后，进一步阅读全文，按照纳入和排除标准严格筛选文献，如遇分歧，经商议决定。按照文献入选标准独立提取纳入文献的数据，提取内容为纳入研究的基本信息，包括第一作者、发表年份、文献来源、组别、受试者特征(人数、性别、年龄)、给药途径、干细胞应用剂量、给药次数、干细胞来源及是否为自体、干预措施(是否使用间充质干细胞治疗)、结局指标等。当研究仅报告中位数和四分位数时，估算均数和标准差替代缺失数值[7]。
1.4   纳入研究的偏倚风险评价   由2位研究者独立完成后进行交叉核对，严格遵循Cochrane偏倚风险评估工具(RoB 2.0)标准[8]，在随机序列的生成、分配隐藏、对研究者和受试者施盲、对结局评价者施盲、结局数据的完整性、研究结果的选择性报告和其他偏倚等方面对所有试验进行质量评价。对于每个领域，分别评估为“高偏倚风险”“低偏倚风险”或“不清楚偏倚风险”。
1.5   统计学分析   应用Endnote 20软件对文献题录进行筛选和管理。采用RevMan 5.3统计软件进行统计学分析。采用Cochrane Q检验和异质性程度(统计量I2)评估各研究之间的异质性。若I2 < 50%，P > 0.1，认为无明显异质性，可采用固定效应模型进行分析。若I2≥50%，P≤0.1则认为存在异质性，可采用随机效应模型进行分析。计数资料采用相对危险度(relative risk，RR)及95%CI表示，计量资料采用均值差(mean difference，MD)表示。纳入文献的结局指标为连续性变量，且所使用的计量单位不同，故采用标准化均数差(standardized mean difference，SMD)及其95%CI作为效应分析统计量。采用漏斗图对发表偏倚进行评价。通过逐一剔除纳入文献的方法判读敏感性，验证分析结果的稳定性。P < 0.05为差异有显著性意义。文章统计学方法已经通过西安医学院第一附属医院生物统计学专家审核。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

该研究以无截肢生存率、截肢率、死亡率、溃疡治愈率、经皮氧分压、踝肱指数、无痛步行距离作为结局指标，系统评估间充质干细胞治疗下肢动脉硬化闭塞症的临床疗效。Meta分析结果显示，与对照组相比，间充质干细胞治疗组的无截肢生存率、截肢率、溃疡愈合率、经皮氧分压、踝肱指数、无痛步行距离具有显著统计学差异(P < 0.05)。其中间充质干细胞治疗组的无截肢生存率显著高于对照组[RR=1.23，95%CI(1.07，1.42)，P=0.004]，表明间充质干细胞治疗可能在延缓下肢动脉硬化闭塞症患者截肢进程方面具有潜在优势，这可能归因于间充质干细胞通过旁分泌机制促进血管生成，从而改善了缺血组织的血液供应[18]，这与JALUVKA等[19]和RIGATO等[20]的报道结果一致。此外，间充质干细胞治疗组的踝肱指数[MD=0.16，95%CI(0.13，0.19)，P < 0.000 1]和经皮氧分压[SMD=1.62，95%CI(0.87，2.37)，P < 0.001]均显著改善，这进一步支持间充质干细胞在改善局部血液循环和组织氧合中的积极作用。然而，王承恩等[21]的研究结果与该研究有所不同，研究未观察到间充质干细胞在截肢率和无截肢生存率方面有所改善。作者认为，这种差异可能源于以下几个方面：首先，此研究系统纳入了骨髓间充质干细胞、脐带间充质干细胞及胎盘间充质干细胞的临床研究数据。王承恩等[21]的研究主要集中于骨髓间充质干细胞，而此研究中脐带间充质干细胞的纳入显著降低了研究间的异质性，脐带间充质干细胞较其他来源间充质干细胞展现出更强的增殖潜能和免疫调节特性，可能因此表现出更好的治疗效果[22]。其次，此研究纳入了长期随访的数据，而王承恩等[21]研究的随访时间较短，可能未能充分反映间充质干细胞的长期疗效。此外，该研究的样本量较大，这使得更容易观察到间充质干细胞治疗的统计学显著性差异。
细胞治疗因其独特的多向分化潜能和旁分泌调控优势，已成为下肢缺血疾病的重要治疗手段，接受细胞治疗患者的肢体状态得到显著改善。NORGREN等[9]研究者在一项针对下肢慢性缺血患者的随机对照研究中，验证了骨髓间充质干细胞疗法的安全性，试验组与安慰剂组在死亡率方面未显示显著差异(HR=0.93，95%CI 0.53-1.63，P=0.788)，这一结果与该研究的死亡率数据一致(P=0.68)，可能受到多种因素的影响。首先，死亡是一个复杂的过程，涉及多种生物学机制，如血流供应、局部感染和营养状态等[23]。虽然间充质干细胞具有促进血管新生和抗炎的潜力[24]，但在不同患者中的效果可能存在显著差异；其次，研究中的样本量较小且具有较高异质性，这可能限制了结果的统计学显著性差异；最后，死亡通常是一个长期过程，因此需要更长的随访时间来观察显著变化。尽管在死亡率方面未能显现统计学显著性差异，但这并不否定间充质干细胞在下肢动脉硬化闭塞症治疗中的潜力。未来研究应针对样本量、随访时间和患者特征等方面进行优化，以进一步验证间充质干细胞的治疗效果。 
间充质干细胞是中胚层来源的多能干细胞，具有自我更新和自我复制的潜能[25]，间充质干细胞来源于多种细胞包括骨髓、脂肪、脐带和外周血[26]。
间充质干细胞具有免疫调节、血管生成和修复缺血组织的能力，从而促进功能性再生[27]。间充质干细胞通过调节T细胞和抗炎巨噬细胞，能够平衡免疫系统，这种免疫调节作用减弱了炎症级联反应，促进了组织修复和再生[28]。研究证明间充质干细胞对血管生成有影响，特别是在冠心病、皮肤创伤和缺血性疾病中[29]。在一项大鼠骨缺损模型实验中应用含有胰岛素样生长因子1、表皮生长因子和转化生长因子β1的间充质干细胞培养基，使血管生成和骨再生能力增强[30]。间充质干细胞通过旁分泌作用，在局部坏境中释放各种生长因子和细胞因子，这些因子能够促进血管再生、细胞增殖和组织修复[18]。通过旁分泌使得间充质干细胞不仅可以通过直接的细胞替代作用修复受损组织，还能通过影响周围环境的方式达到治疗效果。基于以上特性，已初步证实间充质干细胞治疗下肢动脉硬化闭塞症有一定效果，但需客观关注相关不良事件的发生。荟萃分析显示，间充质干细胞经血管内输注后发热反应发生率高达19.2%，显著高于对照组，但症状多呈自限性[31]。间充质干细胞治疗引发的不良反应分为局部和全身两类。局部不良事件包括皮肤溃疡与坏疽。NORGREN等[9]研究者对143例接受间充质干细胞治疗的下肢缺血患者进行观察，发现大多数患者(76.6%)报告至少发生过一次皮肤溃疡或坏疽。全身不良反应事件包括血栓栓塞，其机制与间充质干细胞表面凝血组织因子的表达密切相关，通过引发血液凝固效应从而促进血栓形成并导致栓塞[32]。上述不良事件的发生与基础疾病严重程度具有显著相关性，而与细胞治疗本身的相关性较低。血栓栓塞的风险以及细胞治疗的有效性可以通过受试者的病史和表型特征来进行评估和预测[33]。在积极探索间充质干细胞治疗外周血管疾病的同时，需要密切关注这些潜在风险，以便更好地优化治疗方案，保障患者的安全性和治疗效果。
骨髓间充质干细胞已被证明参与伤口愈合的各个阶段并促进血管生成，有助于伤口愈合[34-35]。由于骨髓间充质干细胞具有低免疫原性[35]，已成为最有前途和最适宜的移植细胞来源。NAMMIAN等[36]研究使用小鼠后肢缺血模型，与对照组相比，实验组大鼠的血流恢复显著增加，表明骨髓间充质干细胞具有促进血管新生和改善缺血肢体血流的潜力。在一项随机对照试验中，骨髓间充质干细胞应用于治疗慢性肢体缺血，结果显示接受骨髓间充质干细胞治疗的患者血流动力学参数显著改善，症状缓解和溃疡愈合速度显著优于对照组[37]。
脐带间充质干细胞拥有易于获取、快速增殖以及免疫调节的特性，其出色的血管生成能力，对于组织修复与再生至关重要[38-39]。在一项采用脐带间充质干细胞治疗严重烧伤的动物模型中显示炎性细胞和促炎细胞因子如白细胞介素1、白细胞介素6和肿瘤坏死因子α的数量显著减少，使伤口恢复时间更短和愈合速度更快[40]。另一项临床研究显示脐带间充质干细胞对糖尿病足具有显著的治疗效果，并且证实了脐带间充质干细胞移植后Treg/Th17和Treg/Th1细胞的比例显著增加[41]。经脐带间充质干细胞治疗后，C-反应蛋白和肿瘤坏死因子α水平也显著降低[42]，这表明脐带来源间充质干细胞对糖尿病足溃疡具有抗炎作用，为临床应用提供了巨大的潜力。
尽管间充质干细胞治疗取得了巨大的进步，因其强大的免疫抑制和再生作用被作为细胞疗法的来源，但仍有许多挑战有待解决，在异质性、稳定性、治疗剂量、给药途径等方面仍有诸多不足。随着新技术的进步和出现，需要进行更多的临床前和临床研究，将有希望的实验数据转化为有用的临床应用。
该研究显示，试验组与对照组在无截肢生存率、截肢率及踝肱指数改善幅度的组间差异均具有显著性(P < 0.01)。但对于无截肢生存率和截肢率的统计学优势需结合临床背景审慎解读。下肢动脉硬化闭塞症的病理进展常以年为单位，而现有研究随访周期多局限在6-24个月。短期内的治疗虽可改善踝肱指数并降低截肢风险，但血管再狭窄发生率随时间推移显著上升，进而削弱了无截肢生存率的长期获益。
近年来，除了直接应用间充质干细胞进行治疗外，越来越多的研究开始探索间充质干细胞外泌体作为一种新的治疗策略。间充质干细胞外泌体是一种纳米级的细胞外囊泡，富含生物活性分子，如血管生成[43]、抗炎和抗纤维化相关途径的生物因子[44]、miRNA和蛋白质，这些分子能够通过多种机制促进组织修复和炎症调节。因此，间充质干细胞外泌体可以促进血管再生，启动神经修复，通过激活相关途径(如PTEN/Akt途径)促进早期非瘢痕愈合[44]。研究证实间充质干细胞外泌体在治疗糖尿病及其相关并发症方面具有与间充质干细胞相当的功效[45]。间充质干细胞外泌体比间充质干细胞更容易维持，由于其膜结合蛋白含量较低且不存在直接致瘤性，因此被认为是更安全的选择。间充质干细胞外泌体通过多种机制，包括促进血管新生、抗炎作用、细胞保护和再生以及调节氧化应激等，用于治疗下肢动脉硬化闭塞症具有显著的潜力。未来的研究将进一步优化外泌体的提取和应用方法，探索其在临床治疗中的广泛应用前景。
该研究具有一定的局限性：首先，纳入研究的样本量较小，且随访时间较短，可能限制了对间充质干细胞长期疗效的评估；其次，部分结局指标存在较高的异质性，提示不同研究设计及患者特征对结果产生了影响；此外，敏感性分析结果表明，偏倚分险对结论影响有限，该研究纳入的部分文献存在盲法设计不完善和数据缺失的问题，这可能会对疗效的准确性产生影响；由于纳入研究的数量较少(n=9)，使用漏斗图检验发表偏倚风险时，结果解读需予以关注，根据相关研究漏斗图的使用，建议纳入研究数量至少为10项[46]，因此在样本量较小的情况下，发表偏倚的评估存在一定的局限性；由于纳入研究的质量参差不齐且存在偏倚风险，即使得出统计学显著性差异，未来仍需更多高质量研究进行验证，以确保结论的可靠性；最后，间充质干细胞的来源、制备方法及给药途径的差异也可能影响其治疗效果。因此，未来的研究应进一步扩大样本量，延长随访时间以便覆盖疾病全周期，并对不同间充质干细胞来源和治疗方案进行系统比较，以更准确地验证发表偏倚风险，从而提高研究结果的可靠性，优化下肢动脉硬化闭塞症的治疗策略。
未来应该更加侧重于以下方面：首先，不同来源间充质干细胞(如骨髓、脐带、脂肪来源间充质干细胞)的比较研究应进一步深入，以确定哪种间充质干细胞类型在下肢动脉硬化闭塞症治疗中效果最佳；其次，应探索间充质干细胞与其他治疗手段(如介入治疗、药物治疗)的联合疗法，以提高治疗效果；再者，应开发更精准的间充质干细胞给药途径，如靶向输送系统，以提高间充质干细胞在缺血组织中的滞留率和活性；最后，未来的随机对照试验应在更大样本量、更严格的研究设计和更长随访时间的基础上，验证间充质干细胞治疗的长期效益，并探索其在不同患者群体中的适用性，以实现间充质干细胞治疗的标准化和个体化。  

文题释义：

间充质干细胞：是一类源自骨髓、脐带等组织的成体干细胞，具有多向分化潜能和免疫调节作用，能够抑制T细胞增殖，通过分泌多种生长因子来刺激新血管的形成。

溃疡愈合：指皮肤或黏膜组织在受损后，通过生物学过程恢复其完整性和功能性，包括局部血流改善、炎症控制及细胞增殖和迁移。#br# #br#

#br#

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程#br#

间充质干细胞凭借多向分化潜能和免疫调节作用，成为再生医学领域的研究重点，尤其在下肢动脉硬化闭塞症的治疗和血管修复方面备受关注。研究表明，间充质干细胞通过促进血管新生、抑制炎症反应以及改善血流灌注发挥治疗作用。相关研究还探讨了将间充质干细胞与生物材料结合以增强疗效的可能性。展望未来，该领域的研究将更加聚焦于间充质干细胞的临床应用和安全性评估，致力于解决细胞存活率和功能持久性等技术瓶颈，并通过基因编辑技术推动个性化治疗的进展。本实验处于该领域的前沿，旨在验证间充质干细胞在下肢动脉硬化闭塞症中的临床应用潜力，深入探索其治疗效果，为临床治疗提供坚实的科学依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

	阅读次数
	全文
	摘要