2.1   PCR-SBT实验结果   陕西地区2019年造血干细胞捐献者进行入库HLA分型，分型结果基本符合中国常见及确认的HLA等位基因表(CWD)2.4版中国人的基因型，发现2例样本DQB1位点无完全匹配基因分型。第1例先证者A、B、C、DRB1、DPB1位点分型结果分别为HLA-A*02:01,03:01；HLA-B*35:03,40:01；HLA-C*12:03,15:02；HLA-DRB1*07:01,15:01；HLA-DPB1*05:01:01G,13:01:01G。DQB1位点无完全匹配的分型结果，与其同源性最高的HLA-DQB1*03:03:02:01, 06:79:01的等位基因组合相比在第2外显子存在1个碱基差异，见图1，提示该位置可能存在碱基突变，故进一步应用单链测序和NGS测序进行确证。
第2例先证者A、B、C、DRB1、DPB1位点分型结果分别为HLA-A*24:02,33:03；HLA-B*57:01,58:01；HLA-C*01:02,03:02；HLA-DRB1*03:01,07:01；HLA-DPB1*04:02,15:01。DQB1位点无完全匹配的分型结果，与其同源性最高的HLA-DQB1*02:01:01:01, 03:03:02:01的等位基因组合相比在第3外显子有1个碱基差异，见图2，提示该位置可能存在碱基突变，故进一步应用NGS测序进行确证。



2.2   NGS实验结果   NGS技术检测样本1的HLA-DQB1位点2，3外显子序列，并对样本1的DQB1*03和DQB1*06组基因第2外显子进行单链测序，确证DQB1*06等位基因第2外显子205位碱基发生了T > G碱基替换，见图3。应用NGS技术对样本2的HLA-DQB1位点进行测序，确认此样本DQB1*02等位基因在第3外显子485位碱基发生了G > A突变。



2.3   新等位基因与同源性最高的等位基因序列比对及命名   经BLAST比对，样本1与同源性最高的等位基因HLA-DQB1*06:79:01相比，在第2外显子205位碱基发生了T > G突变，导致位于第37位的酪氨酸(Tyr)变为天冬氨酸(Asp)。样本2与HLA-DQB1*02:01:01:01相比，在第3外显子485位存在一个碱基差异，发生了G > A突变，导致位于第130位的精氨酸(Arg)变为谷氨酰胺(Gln)。新等位基因与同源性最高等位基因对比见图4，5。将2例样本检测序列上传至Genbank后获得的Bankit ID及相关信息提交WHO HLA因子命名委员会，经审核后被正式命名为HLA-DQB1*06:436(HWS10064583)和HLA-DQB1*02:108(HWS10064279)。

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人类白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)是人类最复杂的遗传多态性系统，位于6号染色体短臂，在造血干细胞移植和器官移植供受者选择、群体遗传学、输血医学、疾病相关性等领域具有重要意义[1-4]。临床器官移植和造血干细胞移植中供受者之间HLA等位基因的匹配是移植物存活、疾病预后的主要影响因素之一。HLA等位基因数据库国际免疫遗传数据库IMGT/HLA Release 3.57(2024-07)version report显示，HLA-A、HLA-B、HLA-C等位基因分别为8 381种、10 080种、8 454种，HLA-DRB1、HLA-DQB1 和HLA-DPB1 等位基因分别有3 714种、2 602种和2 607种。经典HLA-Ⅱ类分子包含HLA-DQB1位点、HLA-DRB1位点和HLA-DPB1位点，与器官移植排斥反应和造血干细胞移植后移植物抗宿主病的发生均有密切的关系。自2006年以来，造血干细胞移植前的组织配型检测已包含HLA-DQB1高分辨分型[5]。作者在对陕西地区2019年造血干细胞捐献者进行入库常规检测时，发现2个HLA-DQB1新等位基因，经确证实验验证后将序列上传至世界基因库(http:www.ncbi.nlm.nih.gov/Genbank Bankit)比对核准，被世界卫生组织HLA因子命名委员会命名为HLA-DQB1*06:436(HWS10064583)和HLA-DQB1*02:108(HWS10064279)，现报道如下。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1    设计   应用聚合酶链反应直接测序(polymerase chain reaction-sequence-based typing，PCR-SBT)、下一代测序(next genernation sequencing，NGS)方法对检出的先证者异常HLA分型结果进行确证。
1.2   时间及地点   实验于2019年8月至2020年3月在陕西省血液中心HLA组织配型实验室完成。
1.3   对象   陕西地区2019年造血干细胞捐献者进行HLA高分辨分型时发现2位先证者DQB1位点携带疑似新等位基因。2例先证者均为陕西籍，汉族，男性，年龄分别为34岁和21岁。
主要仪器：Magcore HF16核酸自动提取仪(中国台湾芮宝)；Sensoquest Labcycler PCR扩增仪(德国SENSO公司)；ABI-3730xl 测序分析仪(美国ABI公司)；Ion Torrent S5TM测序仪(美国Thermo Fisher Scientific公司)。
主要试剂：全自动DNA提取试剂盒(恺硕生物，SM-001-18030701)；血液基因组DNA提取试剂盒(北京TIANGEN R7229)；SecoreTM SBT分型试剂(美国 Thermo Fisher Scientific公司，批号：A006、B:007、C:005、DRB1:005、DQB1:006)；单链PCR-SBT分型试剂盒(HLA-DQ)(德必碁生物科技股份有限公司，批号：A18041K)；NXTypeTMNGS 测序试剂(美国Thermo Fisher Scientific公司，批号：Lot002)。
此项研究已征得先证者知情同意，符合陕西省血液中心(西安市中心血站)的相关伦理要求，伦理批件号为202423。
1.4   研究方法   
1.4.1   基因组DNA提取   分别采用手工柱滤法和全自动核酸提取仪提取DNA。调整样本DNA的浓度在20-80 ng/μL，纯度A260 nm/A280 nm为1.6-1.9。
1.4.2   PCR-SBT   对提取的基因组DNA进行HLA高分辨分型。采用SecoreTM SBT分型试剂盒进行测序。按照试剂说明操作，对样本HLA-A，HLA-B，HLA-C位点扩增并进行第2，3，4外显子双向测序反应；HLA-DRB1位点和HLA-DQB1位点扩增2，3外显子进行正反向测序反应。采用ABI 3730xl测序仪，uTYPE分析软件判读结果。
1.4.3   单链测序   根据PCR-SBT结果，对样本1的DQB1*03和DQB1*06组基因分别进行单链扩增测序，分别得到2条独立的等位基因序列与Sanger测序结果进行比对分析。
1.4.4   NGS   采用NXTypeTMNGS试剂盒扩增HLA-A/B/C全长，HLA-DRB1/DQB1第2，3外显子。用AMPure Xp磁珠对扩增产物进行纯化，PCR产物定量，Ⅰ类和Ⅱ类产物等摩尔混合。将扩增产物随机片段化，Index接头连接，纯化选择300-1 000 bp的目标片段，二次扩增，最终纯化定量制备文库，乳化PCR产物，制备上机模板加载至Ion 530TMChip芯片，ION S5TM测序平台进行测序，Type StreamVisualTM NGS Analysis Software进行结果判定。
1.5   主要观察指标   HLA新等位基因DQB1*06:436和HLA-DQB1*02:108的序列分析。

1.6   新基因提交   2例先证者的DQB1序列经GenBank比对并提交世卫组织HLA因子命名委员会申请认可及正式命名。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

目前，HLA分型检测的主要方法有聚合酶链反应核苷酸特异性引物、聚合酶链反应序列特异性寡核酸探针、PCR-SBT及NGS [6]。随着测序技术的飞速发展，第3代测序技术比如单分子实时测序和牛津纳米孔测序已逐渐应用于HLA分型[7]。目前临床器官移植和造血干细胞移植前供受者进行匹配时，PCR-SBT测序技术被称为HLA高分辨分型的“金标准”[8]。PCR-SBT是对HLA基因富含多态性的外显子进行测序，获得2条等位基因的复合信号。随着HLA等位基因数量的增多，就会出现不同等位基因组合在同一检测区域组成相同的碱基杂合顺序，无法获得唯一且完全匹配的分型结果，造成分型结果的模棱两可。实验室一般都会增加检测方法比如增加测序的外显子、组特异性引物测序、聚合酶链反应序列特异性寡核酸探针等，综合分析对结果进行判定，但仍有不少等位基因组合无法明确区分。相较于传统的Sanger测序技术，NGS测序技术多是单克隆扩增、单链测序，能够进行大规模并行测序，可同时检测同一基因座位2个不同的等位基因序列，从而可以最大限度减少PCR-SBT基因分型中模棱两可结果的出现[9-12] 。
HLA-DQ分子属于HLA-Ⅱ类基因，位于HLA复合体的着丝粒端，是由α链(DQA)和β链(DQB)组成的二聚体，其功能主要在免疫应答初始阶段，通过呈递经过处理的抗原片段给CD4 T细胞，产生信号，活化Th细胞，CD4+T细胞识别Ⅱ分子结合的抗原片段。HLA-DQB编码的β链是最具多态性的部位。该文章报道的HLA新等位基因HLA-DQB1*06:436和HLA-DQB1*02:108均为外显子多态性位点碱基突变导致。HLA-DQB1*06:436相较于同源性最高的等位基因HLA-DQB1*06:79:01，在第2外显子205位碱基发生了T > G突变，导致第37位酪氨酸(Tyr)变为天冬氨酸(Asp)，中性疏水性氨基酸变为酸性疏水性氨基酸。HLA-DQB1*02:108与HLA-DQB1*02:01:01:01相比，在第3外显子485位碱基发生了G > A突变，导致130位碱性氨基酸精氨酸(Arg)变为酸性氨基酸谷氨酰胺(Gln)。2例新等位基因产生均为碱基错义突变所致，均产生氨基酸改变。氨基酸残基的改变与蛋白质一级结构、电荷电量、空间结构、与其他氨基酸的相互作用等变化密切相关。
HLA-DQB1*06和HLA-DQB1*02均属于DQB1位点最常见的等位基因组群。国际免疫遗传IMGT/HLA数据库Release 3.57(2024-07) version report显示，检出HLA-DQB1*06位点793种，其中20种HLA-DQB1*06等位基因被列入中国常见及确认的HLA等位基因表(CWD)2.4版，DQB1*06:01、DQB1*06:02、DQB1*06:03、DQB1*06:04、DQB1*06:09、DQB1*06:10为常见型，其他均为罕见型；已检出HLA-DQB1*02 位点341种，其中4种HLA-DQB1*02等位基因被列入CWD表2.4版，DQB1*02:01、DQB1*02:02为常见型，其他为罕见型。作者所在实验室自2010年开展HLA基因SBT测序工作以来，未曾检出其他携带DQB1*06:436和DQB1*02:108的个体，推测人群分布频率低，为罕见型基因。 
HLA具有高度的遗传多态性，参与免疫应答调控。HLA-Ⅱ类基因与疾病的相关性研究已有不少报道。关于HLA对恶性血液肿瘤影响的相关研究显示，在急性髓系白血病患者中HLA-DRB1*07-HLA-DQB1*02单倍体高于正常人群，易感性增加[13]。齐珺等[14]对HLA-Ⅱ类基因(HLA-DRB1，HLA-DQB1，HLA-DPB1)与北方汉族急性髓系白血病进行相关性研究，发现北方汉族人群携带HLA-DRB1*07:01、HLA-DQB1*02:02、HLA-DPB1*17:01及单体型HLA-DRB1*07:01-HLA-DQB1*02:02-HLA-DPB1*17:01，急性髓系白血病发病风险显著提高。对发生天冬酰胺酶超敏反应的急性淋巴细胞白血病儿童人群进行HLA基因分型，发现DRB1*07:01-DQA1*02:01-DQB1*02:02单倍型与门冬酰胺酶超敏反应风险相关[15-16]。一项关于北方汉族人群HLA Ⅱ类基因与再生障碍性贫血的关系的病例对照研究显示，HLA-DRB1*15:01和HLA-DQB1*06:02是北方汉族再生障碍性贫血的危险易感等位基因，HLA-DRB1*15:01-DQB1*06:02和HLA-DRB1*14:05-DQB1*05:03单倍型是再生障碍性贫血易感单倍型[17]。分析发作性睡病1型(NT1)患者HLA-DQB1基因型分布，发现发作性睡病1型患者HLA-DQB1*06:02基因携带率明显高于正常人群[18]。同样有Meta分析结果表明结核病发病人群中特定的HLA-DQB1等位基因HLA-DQB1*06:01，HLA-DQB1*06:09检出率高，有望成为预测结核病发病风险的易感指标[19]。关于丙型肝炎病毒感染与HLA-DQB1基因多态性关系的研究显示HLA-DQB1*02/03/09基因与丙型肝炎病毒感染呈正相关，HLA-DQB1*06基因与丙型肝炎病毒感染呈负相关。HLA-DQB1*02基因可能为肝硬化的风险基因，HLA-DQB1*09基因可能为肝癌的易感基因[20]。隐匿性乙型肝炎病毒感染与HLA-DRB1-DQB1单倍型关联的研究显示，HLA-DRB1*07:01-DQB1*02:02和HLA-DRB1*09:01-DQB1*03:03单倍型与西安汉族人隐匿性乙型肝炎病毒感染发生高度相关[21]。印度南部肾病综合征发病儿童HLA基因分型显示HLA-DQB1*02是类固醇抵抗型肾病综合征的易感基因[22]。对进行过HLA-DQ基因分型的患有乳糜泻的儿童队列进行回顾性分析，结果表明90%-95%的儿科患者存在HLA-DQB1*02等位基因[23]。
对于恶性和难治性血液系统疾病来说， 造血干细胞移植是疾病治愈的有效手段之一。HLA-A/B/C/DRB1/DQB1是影响造血干细胞移植疗效的重要因素。有研究表明HLA-DPB1位点不允许错配对造血干细胞移植疗效的影响非常显著[24-27]。
NMDP与国际血液和骨髓移植研究中心推荐造血干细胞移植的供受者应该进行HLA-A、HLA-B、HLA-C、HLA-DRB1和HLA-DPB1匹配，必须是基于测序的高分辨分型，且供受者分型最好包括HLA-DRB3/4/5、HLA-DQB1、HLA-DQA1和HLA-DPA1，以降低HLA致敏患者移植失败的风险[28-29]。研究显示当供受者之间存在包含HLA-DQB1在内的联合错配会增加移植后死亡率 [30-33]。JMDP研究显示1个HLA-DRB1或1个HLA-DQB1错配是可以容忍的，但HLA-DRB1和HLA-DQB1同时错配是不可容忍的[34]。在分析HLA-DQB1错配的影响时，HLA-DQB1与HLA-A、HLA-B、HLA-C和HLA-DRB1强连锁不平衡是一个混杂因素。当单独分析时，很难确定HLA-DQB1对造血干细胞移植结果有显著影响[35]。供受者间HLA-B exon1先导肽是否匹配也是造血干细胞移植影响因素之一，PETERSDORF等[36]关于HLA-B exon1先导肽与HLA错配造血干细胞移植的研究显示，无论HLA-B exon1先导肽是TT还是MT，HLA-DQ位点错配是耐受性最好的。造血干细胞移植后总死亡风险即任何原因导致的死亡，包括复发、感染、多器官衰竭、移植物抗宿主病和排斥反应等，每增加一个不相容的HLA等位基因，总死亡风险都会增加约10%[37]。在无完全相合的供者可选择时，则可以使用HLA不完全匹配的非亲属供者，应优先选择具有单一HLA位点差异的供者，可优先考虑HLA-DQ错配[38]。
NGS测序技术促进大量的HLA新等位基因涌现，也对HLA分型检测提出更高的要求，精准分型、准确识别、不漏检新的或罕见等位基因，可以更好地为临床移植配型、基因相合性输血寻找合适供者提供依据，同时也对免疫遗传学和群体遗传学的研究具有重要意义。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

文题释义：

下一代测序技术：可同时检测人类白细胞抗原基因座2个不同等位基因的序列，分别得到特定单一等位基因序列，测定序列为单链结果，因此有助于解决Sanger双链测序技术中存在的人类白细胞抗原分型模棱两可的问题。而且下一代测序技术检测人类白细胞抗原位点的整个基因组序列，更有利于人类白细胞抗原的精准分型。#br#

异基因造血干细胞移植：是将捐献的正常造血干细胞通过静脉输注到人类白细胞抗原相合的患者体内，用以重建患者的造血与免疫功能，是目前治愈血液系统恶性疾病的有效治疗手段之一。造血干细胞移植前必须进行人类白细胞抗原基因匹配。造血干细胞移植目前有同胞全相合、单倍体相合、非亲缘供者、脐血等不同的移植方式。

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HLA基因相合的造血干细胞移植对于患者来说，移植后排斥反应小，移植物成活概率高。在我国，HLA同胞全相合造血干细胞移植仅占全部造血干细胞移植的30%左右。为解决HLA完全相合供者不足的难题，一系列单倍体相合的造血干细胞移植方案相继出现。目前国内大多数移植医院主要采用北京大学团队建立的基于粒细胞集落刺激因子(G-CSF)和抗胸腺球蛋白(ATG)诱导免疫耐受的单倍体造血干细胞移植方案(即北京方案)和美国学者建立的基于移植后环磷酰胺诱导免疫耐受的单倍体造血干细胞移植方案(巴尔的摩方案)。供者特异性抗体是指患者体内存在的抗供者抗原的特异性抗体。HLA不完全匹配是产生供者特异性抗体的主要原因。供者特异性抗体对于移植后移植物存活、移植后功能恢复有重大影响。所以目前，供者特异性抗体也是造血干细胞移植的重要考虑因素。

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