深圳地区乙型肝炎病毒携带者人白细胞抗原C等位基因多态性分布特点

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.0586

摘要/Abstract

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文题释义：
乙肝病毒携带者：多指无症状乙肝病毒携带者，血液检测单独乙型肝炎表面抗原阳性，或是指乙肝抗原、抗体检测阳性者(表面抗体单项阳性除外)，但无肝炎症状和体征，各项肝功能检查正常，经半年观察无变化者，肝组织学检查一般无明显异常的群体。
人类白细胞抗原C(human leucocyte antigen，HLA-C)：HLA-C是人类白细胞抗原的一个基因座，属于经典的HLA-I类基因，位于6号染色体上，处于HLA-A、B位点之间，分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面。成熟的HLA-C蛋白会与β2微球蛋白组成异二聚体，作为一个受体锚定在细胞表面。

摘要
背景：目前，较多文献是研究乙型肝炎病毒与人白细胞抗原(human leukocyte antigen，HLA)A、B、DR之间的关系，较少文献报道乙型肝炎病毒与HLA-C的相关性，可能与HLA基因型检测方法的发展有关系。
目的：研究深圳地区乙型肝炎病毒携带者HLA-C等位基因多态性分布特征。
方法：应用聚合酶链反应-直接测序分型法分别对186名深圳地区健康人群(对照组)和122名乙型肝炎病毒携带者HLA-C基因进行基因分型。
结果与结论：在对照组中检出的HLA-C等位基因有24种，其中HLA-C*01:02、07:02、03:04以及08:01最为常见；携带组检出HLA-C等位基因有18种，常见等位基因有HLA-C*07:02、01:02、03:04、08:01。携带组中未检出基因HLA-C*12:02，对照组HLA-C*12:02检出率显著高于携带组，提示深圳地区乙型肝炎病毒携带者HLA-C等位基因频率分布与对照组比较同样具有高度的遗传多态性。HLA-C*12:02基因可能与深圳地区感染乙型肝炎病毒的机会呈负相关性。

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ORCID: 0000-0002-9407-8065(全湛柔)

关键词: 人类白细胞抗原, 乙肝病毒携带者, 深圳地区, 等位基因, 多态性, 聚合酶链反应, 测序反应, 基因频率, 遗传

Abstract:

BACKGROUND: Due to the development of human leukocyte antigen (HLA) typing techniques, there are a large number of studies reporting the relationship between hepatitis B virus (HBV) and HLA-A, -B, and -DR, but little is reported on the relationship between HBV and HLA-C.
OBJECTIVE: To analyze the polymorphism of HLA-C of HBV carriers in Shenzhen.
METHODS: PCR-based typing method was used to analyze the polymorphism of HLA-C locus alleles of 122 HBV carriers and 186 healthy volunteers (control group) in Shenzhen.
RESULTS AND CONCLUSION: Twenty-four alleles for the locus HLA-C were detected in the control group, of which HLA-C *01:02, 07:02, 03:04 and 08:01 were the most common. In the HBV carrier group, 18 kinds of HLA-C alleles were detected, including the common alleles HLA-C*07:02, 01:02, 03:04, 08:01. HLA-C*12:02 was not detected in the HBV carries group. The detection rate of HLA-C*12:02 in the control group was significantly higher than that in the HBV carrier group. These results imply that the frequency distribution of HLA-C alleles of HBV carriers in Shenzhen also have a high degree of genetic polymorphism compared with the control group. There may be association between HBV carriers and HLA-C*12:02 alleles. HLA-C*12:02 allele possibly plays a negative role in HBV carriers in Shenzhen.

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Key words: Human Leukocyte Antigen, Alleles, Tissue Engineering

中图分类号:

R446

全湛柔，何柳媚，陈浩，洪文旭，高素青. 深圳地区乙型肝炎病毒携带者人白细胞抗原C等位基因多态性分布特点[J]. 中国组织工程研究, 2019, 23(3): 482-486.

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图/表（结果） 3

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引言

材料方法

1 对象和方法 Subjects and methods

1.1 设计基因学实验。

1.2 时间及地点试验于2017年11月在深圳市血液中心输血医学研究所实施，并于2017年12月完成。

1.3 对象采用简单随机抽样法选择深圳地区乙型肝炎表面抗原检测阳性患者122例作为携带组。纳入标准：①年龄为18-60周岁；②酶联免疫法和核酸转录介导扩增技术两种方法检测乙型肝炎表面抗原均为阳性。排除标准：①甲型、丙型、丁型、戊型肝炎病毒的感染者；②自身免疫性疾病患者；③不愿签署参与医学科研试验知情同意书者。

对照组则为随机选择186个无血缘关系的深圳地区健康人群，酶联免疫法和核酸转录介导扩增技术两种方法检测乙型肝炎表面抗原均为阴性^[8]，平均年龄31.6岁，男119人，女67人。

携带组和对照组参与者均对实验知情同意，并经深圳市血液中心医学伦理委员会批准。

1.4 方法

1.4.1 DNA提取抽取肘静脉全血5 mL至乙二胺四乙酸(Ethylenediaminetetraacetic acid，EDTA)-K2：抗凝管，上、下颠倒混匀；分别吸取200 μL，使用全自动核酸提取试剂(台湾瑞宝公司，批号S4101-17214)制备高相对分子质量的DNA，使用超微量紫外分光光度计(美国Thermo Fisher Scientific公司)测DNA浓度及纯度，DNA浓度在20-100 mg/L，纯度在1.6-2.0，提取后的DNA样本储存于-20 ℃备用。

1.4.2 乙型肝炎病毒检测乙型肝炎病毒检测采用酶联免疫法(ELISA)和核酸转录介导扩增技术检测(Transcription-mediated amplification technology，TMA-化学发光法)两种方法^[9]，ELISA采用北京万泰生物药业股份有限公司乙型肝炎病毒表面抗原诊断试剂盒，使用烟台澳斯邦的全自动酶免分析仪进行临界值及精密度判读。TMA-化学发光法采用广东宏康经济发展有限公司供应的GRIFLOS核酸检测试剂盒，使用Procleix Tigris全自动核酸检测仪进行核酸筛查。

1.4.3 HLA-C位点PCR扩增 HLA基因分型采用聚合酶链反应测序分型法(PCR-sequence-based typing，SBT)，应用美国Thermo Fisher Scientific公司试剂盒(SeCore^TM C位点测序试剂盒)，按照试剂盒说明书扩增HLA-C等位基因第2，3和4号外显子，按19.8 μL AMP Mix和0.2 μL FastStart™ Taq DNA 聚合酶的比例配置PCR反应体系混合液，加5 μL样本DNA(20-100 mg/L)到相应的扩增孔，使最终PCR反应体系为25 μL，按以下扩增程序进行扩增，历时约1.5 h，95 ℃ 4 min；95 ℃ 20 s，63 ℃ 20 s，72 ℃ 40 s，35个循环；最后再72 ℃延伸5 min，4 ℃保存。扩增结束后，将 5 μL PCR 产物与1.1 μL负载染料(6×Loading Buffer，Lot A5201A)和1.1 μL荧光液混匀后加到琼脂糖凝胶(2.0%)上，开始运行电泳，出现2条明亮条带证明扩增成功。

1.4.4 PCR扩增产物纯化每个扩增孔内加入4 μL ExoSAP-IT消化酶，封好膜震荡摇匀后短暂离心，使混合物离心到孔底，将反应板放到PCR仪运行消化程序，37 ℃ 20 min；80 ℃ 20 min；4 ℃保存，以降解没有结合的引物及游离核苷酸。

1.4.5 测序反应根据工作表每孔加入2 μL经过ExoSAP-IT^®纯化过的PCR产物，在对应的孔内，加入8 μL HLA-C位点第2，3和4号外显子正反向特异性测序MIX，总体积为10 μL。测序程序：95 ℃ 20 s，50 ℃ 15 s，60 ℃ 1 min，25个循环；4 ℃保存。

1.4.6 测序产物乙醇沉淀法纯化每孔依次加入2 μL PPT Buffer和40 μL无水乙醇，充分振荡混匀至少1 min， 2 000×g离心30 min；垫上吸水纸倒置96孔板，500×g离心1 min。每孔依次加入100 μL体积分数为80%的乙醇， 2 000×g离心5 min，垫上吸水纸倒置96孔板，500×g离心 1 min，将扩增板放置于室温避光5 min，让乙醇尽可能挥发干净；加入15 μL甲酰胺(HiDi)溶解DNA，短暂离心，95 ℃变性2 min，4 ℃保存，准备上机，如不能及时检测，置于-20 ℃条件下保存。

1.4.7 序列分析使用ABI3730型序列分析仪进行毛细管电泳。按编辑的Sample Sheet顺序将变性后的测序反应板放入测序仪上进行测序检测。收集原始数据后，测序图谱使用One Lambda公司的uTYPETM 7.2版(HLA SBT uTYPE 7.2 CMDP)软件分析，并最终得到HLA-C分型结果。部分模棱两可的分型结果，加做其他外显子(第1，5和6号外显子)相鉴别。

1.5 主要观察指标 HLA-C基因分型。

1.6 统计学分析采用直接计算法计算HLA-C各等位基因的基因频率，两组间等位基因频率的比较采用SPSS Statistics 22.0统计软件(IBM公司)进行χ²检验或Fisher确切概率法^[10-11]，以P < 0.05为差异有显著性意义。

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讨论

机体在感染乙型肝炎病毒后，其免疫主要由T细胞调解，T细胞免疫应答经特异性抗原识别，还受人主要组织相容性复合体的限制^[12]。免疫功能正常者，依靠细胞毒性T细胞(Tc细胞)攻击受感染的肝细胞引起肝细胞损伤，乙型肝炎病毒由破坏的肝细胞释放入血而被特异性抗体结合逐渐被清除，此病程反应轻微甚至不被察觉，而免疫低下的患者由于Tc细胞功能不正常，或特异抗体封闭部分肝细胞靶抗原而制约T细胞毒反应，肝细胞反复被乙型肝炎病毒侵入，当机体免疫反应过强，短期内T细胞毒反应迅速破坏大量感染乙型肝炎病毒的肝细胞，或短期内形成大量抗原抗体复合物，激活补体，致局部发生超敏反应(Arthus反应)，造成大块肝细胞坏死，机体清除乙型肝炎病毒能力降低，严重者甚至发生肝细胞癌变^[13-18]。由于不同类型的HLA-C分子结构不同，导致其抗原肽加工处理后递呈给CD8+特异的细胞毒T淋巴细胞识别的能力上存在差异，致使机体对乙型肝炎病毒的免疫反应不同，从而影响到机体清除病毒^[19-22]。杨志明^[23]在丙型肝炎病毒基因型分布及HLA-C基因多态性的关联性研究中发现HLA-C*8基因与HCV 1b亚型的易感性密切相关；孙坚萍等^[24]在中国北京男男同性恋艾滋病感染者HLA 分型及与疾病进展分析中发现了HLA-B*44:03、HLA-B*15:11、HLA-B*57:01，与延缓艾滋病疾病进展有关，而HLA-B*03:04则与加速艾滋病疾病进展相关，综合文献可以看出HLA-C在机体清除病毒的重要性。

随机选择深圳地区乙型肝炎病毒携带者和健康人群，分别进行HLA-C基因检测，发现对照组与乙型肝炎病毒携带组中均以HLA-C*07、01、03、08基因频率较高，这与田伟等^[25]研究的中国南方汉族人群HLA-C座位基因多态性发现一致，但之前被认为罕见的HLA-C*08现已较为常见，2组间差异无显著性意义(P > 0.05)，但该结果与张洪波等^[26]统计的新疆维吾尔族HLA-C基因座遗传多态性的结果存在差异，新疆维吾尔族HLA-C*04、07、08、14基因频率比较高，提示不同地域不同人群的HLA-C基因存在遗传差异。HLA-C*12:02在携带组中未检出，在对照组中检出率为3.226%，对照组显著高于携带组，差异有显著性意义，其他等位基因差异无显著性意义。

HLA-C属于经典的HLA-I类基因，位于HLA-A、B位点之间，分布于各组织有核细胞及血小板和网织红细胞的表面^[27]。HLA-C基因根据HLA分子α1结构域第77位和第80位氨基酸的不同，分为两类：HLA-C1类，包括HLA-C*01、C*03、C*07、C*08、C*12、C*14、C*16等基因型；HLA-C2类，包括HLA-C*02、C*04、C*05、C*06、C*15、C*17、C*18等基因型^[28]。试验发现在乙型肝炎病毒携带组和对照组中，HLA-C1等位基因组合型的出现频率占比高，而HLA-C2等位基因组合型的出现频率占比较低，经统计差异无统计学意义。HLA-I分子在机体的抗肿瘤的免疫效应机制，主要是提呈内源性抗原给抗肿瘤效应细胞如细胞毒性CD8⁺ T细胞，发挥抗肿瘤的免疫监视作用^[29-34]。试验发现，携带组HLA-C*12:02分布频率明显低于对照组，其关联机制是不是由于HLA-C*12:02等位基因分布频率的下降，在乙型肝炎病毒携带者这样的一个群体中，HLA-C*12:02等位基因相应的抗原表达亦会明显减低，使得群体的抗肿瘤免疫水平下降，肿瘤的免疫逃逸得以产生，还有待于进一步研究。

目前，国内外较多文献是研究乙型肝炎病毒与HLA-A、B、DRB1、DQA1之间的关系，比如卢晓敏等^[35]在HLA-A基因频率与乙型肝炎病毒感染的相关性研究发现HLA-A*02:01、03:01基因与济南汉族乙肝患者的转归有关，HLA-A*11:01与乙型肝炎病毒携带者相关；蒋雪梅等^[36]的结论是HLA-B55、71、72基因表型与山东地区乙肝慢性化相关，而HLA-B54基因型与抗乙型肝炎病毒的感染相关；邢文斌等^[37]研究发现HLA-DRB1*13:01与乙型肝炎病毒的清除有关，HLA-DRB1*07:01、03:01、02:01与乙型肝炎病毒慢性感染有关；杨丽等^[38]发现维族人群中HLA-DQA1*05:01为乙型肝炎病毒感染拮抗基因，HLA-DQA1*03:01为易感基因，汉族人群中HLA-DQA1*01:02、03:01、03:02为乙型肝炎病毒感染易感基因，HLA-DQA1*02:01为拮抗基因，而Pajewski 等^[39]研究表明美国黑人人种乙型肝炎病毒持续感染仅与HLA-Ⅱ类基因HLA-DQA1*05:01及单倍体HLA-DQA1* 05:01有关，较少文献报道乙型肝炎病毒与HLA-C的关系，可能是与HLA基因型检测方法的发展有关系，以前多局限于特异性序列引物聚合酶链式反应技术(Sequence Specific Primer，PCR-SSP)或序列特异性寡核苷酸探针(Sequence Specific Oligonucleotide，PCR-SSO)等分型技术的基因分型分析，缺乏PCR-SBT直接测序法检测的HLA多位点等位基因数据。此外PCR-SSP或PCR-SSO等分型技术在方法学上存在局限性，模棱两可结果居多，而直接应用PCR-SBT来检测乙型肝炎病毒携带者HLA-C等位基因可以避免其他方法的局限性，减少模棱两可结果的出现，提高结果的准确性，而且PCR-SBT重复性好，自动化程度高等优势，是目前HLA高分辨率分型的最可靠方法^[40]，也是国际组织配型实验室的必备技术，这为试验的开展提供了可靠的数据。作者对乙型肝炎病毒感染者乙型肝炎病毒筛查联合采用ELISA和核酸检测两种方法，由于ELISA方法受到其反应原理限制，检测为阴性时并不排除乙型肝炎病毒感染的可能，而用于乙型肝炎病毒DNA的基于核酸的扩增检测能在检测出HBsAg之前数周检测出乙型肝炎病毒感染，从而避免“窗口期”漏检的可能。

综上所述，HLA-C*12:02在携带组中未检出，对照组显著高于携带组，差异有显著性意义，由此推测HLA-C*12:02基因可能与深圳地区感染乙型肝炎病毒的机会呈负相关性，目前关于HLA-C*12:02的研究报道较少，携带HLA-C*12:02等位基因的个体能否降低乙型肝炎病毒感染机会，值得进一步开展研究。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程