胫骨高位截骨促进软骨再生治疗膝骨关节炎

doi:10.12307/2024.495

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (32): 5243-5248.doi: 10.12307/2024.495

• 组织构建综述 tissue construction review • 上一篇

胫骨高位截骨促进软骨再生治疗膝骨关节炎

付强昌1，2，3，4，郑力铭1，2，3，4，蒋利锋1，2，3，4

1浙江大学医学院附属第二医院骨科，浙江省杭州市 310052；2浙江大学骨科研究所，浙江省杭州市 310052；3浙江省运动系统疾病研究与精准诊治重点实验室，浙江省杭州市 310052；4浙江省运动系统疾病临床研究中心，浙江省杭州市 310052

收稿日期:2023-08-02 接受日期:2023-09-25 出版日期:2024-11-18 发布日期:2023-12-29
通讯作者: 蒋利锋，博士，副主任医师，浙江大学医学院附属第二医院骨科，浙江省杭州市 310052；浙江大学骨科研究所，浙江省杭州市310052；浙江省运动系统疾病研究与精准诊治重点实验室，浙江省杭州市 310052；浙江省运动系统疾病临床研究中心，浙江省杭州市 310052 郑力铭，博士，特聘研究员/医师，浙江大学医学院附属第二医院骨科，浙江省杭州市 310052；浙江大学骨科研究所，浙江省杭州市 310052；浙江省运动系统疾病研究与精准诊治重点实验室，浙江省杭州市 310052；浙江省运动系统疾病临床研究中心，浙江省杭州市310052
作者简介:付强昌，男，1997年生，云南省保山市人，汉族，在读硕士，主要从事骨关节炎临床与基础研究。
基金资助:
国家自然科学基金青年项目(81801371)，项目负责人：蒋利锋；中国博士后面上科学基金(2022M722769)，项目负责人：郑力铭

High tibial osteotomy promotes cartilage regeneration in the treatment of knee osteoarthritis

Fu Qiangchang1, 2, 3, 4, Zheng Liming1, 2, 3, 4, Jiang Lifeng1, 2, 3, 4

1Department of Orthopedic Surgery, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China; 2Orthopedics Research Institute of Zhejiang University, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China; 3Key Laboratory of Motor System Disease Research and Precision Therapy of Zhejiang Province, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China; 4Clinical Research Center of Motor System Disease of Zhejiang Province, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China

Received:2023-08-02 Accepted:2023-09-25 Online:2024-11-18 Published:2023-12-29
Contact: Jiang Lifeng, MD, Associate chief physician, Department of Orthopedic Surgery, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China; Orthopedics Research Institute of Zhejiang University, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China; Key Laboratory of Motor System Disease Research and Precision Therapy of Zhejiang Province, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China; Clinical Research Center of Motor System Disease of Zhejiang Province, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China Zheng Liming, MD, Researher, Department of Orthopedic Surgery, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China; Orthopedics Research Institute of Zhejiang University, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China; Key Laboratory of Motor System Disease Research and Precision Therapy of Zhejiang Province, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China; Clinical Research Center of Motor System Disease of Zhejiang Province, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China
About author:Fu Qiangchang, Master candidate, Department of Orthopedic Surgery, the Second Affiliated Hospital, Zhejiang University School of Medicine, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China; Orthopedics Research Institute of Zhejiang University, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China; Key Laboratory of Motor System Disease Research and Precision Therapy of Zhejiang Province, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China; Clinical Research Center of Motor System Disease of Zhejiang Province, Hangzhou 310052, Zhejiang Province, China
Supported by:
National Natural Science Foundation of China (Youth Project), No. 81801371 (to JLF); China Postdoctoral Science Foundation (General Project), No. 2022M722769 (to ZLM)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

胫骨高位截骨术：是治疗内翻型膝骨关节炎的经典保膝手术，通过胫骨高位截骨矫正异常的下肢力线，在膝关节间室中重新分配应力负荷，从而减轻患者疼痛并改善膝关节活动功能，延缓甚至避免全膝关节置换。
膝骨关节炎：是一种可累及包括关节软骨、软骨下骨、滑膜、关节囊、半月板、韧带和关节周围肌肉在内的全关节疾病，其主要病理特征是关节软骨退行性变和继发性骨质增生。膝骨关节炎作为最常见的骨关节炎，主要症状是慢性疼痛和关节活动受限，会升高患者死亡和残疾的风险。

背景：对于全膝关节置换无法取得满意疗效的早期膝骨关节炎，胫骨高位截骨能促进受损软骨再生，缓解患者症状，是治疗膝骨关节炎的经典保膝治疗方案。

目的：对胫骨高位截骨刺激膝骨关节炎软骨再生的有效性、作用机制及应用前景展开回顾与讨论，为利用胫骨高位截骨术联合软骨再生策略治疗膝骨关节炎提供理论基础。
方法：计算机检索PubMed数据库、Web of Science、中国知网、万方医学数据库收录的相关文献。英文检索词为“knee osteoarthritis，high tibial osteotomy，limb alignment，chondrocytes，biomechanics，intra-articular”，中文检索词为“膝骨关节炎，胫骨高位截骨术，下肢力线，软骨细胞，生物力学，关节腔注射”，主要收集数据库中2013-2023年相关的文献，最终纳入75篇文献进行分析。

结果与结论：①胫骨高位截骨纠正下肢力线能有效缓解患者的症状，延缓甚至避免全膝关节置换，是骨科阶梯化治疗的重要组成部分；②正常的力学微环境对软骨细胞的表型和功能维持是必须的，异常的力学信号可以通过初级纤毛、整合素、细胞骨架和核骨架成分等机械传感器转化为细胞内的化学信号，导致软骨基质代谢和炎症调控的紊乱；③异常应力作用后的软骨细胞在合适的应力下仍有恢复为正常表型的潜能，胫骨高位截骨术纠正力学微环境后可导致自发性软骨修复和滑膜炎症缓解；④对于尚不满足全膝关节置换的早期膝骨关节炎患者，胫骨高位截骨术联合软骨再生策略的前景值得期待。

https://orcid.org/0009-0000-0796-6842(付强昌)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 膝骨关节炎, 胫骨高位截骨术, 下肢力线, 软骨再生, 炎症, 生物力学, 力学微环境, 关节腔注射

Abstract: BACKGROUND: For early knee osteoarthritis in which total knee arthroplasty fails to achieve satisfactory results, high tibial osteotomy that has been found to promote regeneration of damaged cartilage and alleviate symptoms in patients is considered a classic knee-preserving procedure.
OBJECTIVE: To review and discuss the effectiveness, mechanism, and application prospects of high tibial osteotomy in stimulating cartilage regeneration in knee osteoarthritis and to provide a theoretical basis for the use of high tibial osteotomy in the treatment of knee osteoarthritis.
METHODS: A computerized search was conducted in PubMed, Web of Science, CNKI and WanFang databases for relevant literature published from 2013 to 2023. The search terms used were “knee osteoarthritis, high tibial osteotomy, limb alignment, chondrocytes, biomechanics, intra-articular” in both English and Chinese. Finally, 75 articles were included for review.
RESULTS AND CONCLUSION: High tibial osteotomy correcting the lower limb alignment has been found to be effective in alleviating symptoms and potentially delaying or preventing the need for total knee arthroplasty. This is an important aspect of orthopedic step-down treatment in knee osteoarthritis. Maintaining a normal mechanical microenvironment is crucial for the proper functioning and maintenance of chondrocyte phenotype. Abnormal mechanical signals can be converted into intracellular chemical signals through mechanosensors like primary cilia, integrins, cytoskeleton and nucleoskeleton, resulting in disruptions to the balance of matrix metabolism and regulation of inflammatory responses. Chondrocytes after abnormal stress action still have the potential to revert to a normal phenotype under appropriate stress; correction of the mechanical microenvironment by high tibial osteotomy leads to spontaneous cartilage repair and remission of synovial inflammation. The combination of high tibial osteotomy and cartilage regeneration strategy holds promising prospects for patients with early knee osteoarthritis who are not candidates for total knee arthroplasty.

Key words: knee osteoarthritis, high tibial osteotomy, lower limb alignment, cartilage regeneration, inflammation, biomechanics, mechanical microenvironment, intra-articular injection

中图分类号:

付强昌, 郑力铭, 蒋利锋. 胫骨高位截骨促进软骨再生治疗膝骨关节炎[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(32): 5243-5248.

Fu Qiangchang, Zheng Liming, Jiang Lifeng. High tibial osteotomy promotes cartilage regeneration in the treatment of knee osteoarthritis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(32): 5243-5248.

图/表（结果） 3

正常膝关节的内侧间室承受了60%-80%的压缩负荷，而下肢力线的微小改变会使应力负荷再分布，从而导致局部异常应力微环境，通过机械信号转导激活细胞内一系列级联生化反应，导致软骨基质的分解和炎症反应的加剧。在一项针对Kellgren-Lawrence分级1/2级的膝骨关节炎患者为期24个月随访中发现，胫骨内侧近端角每降低1°，内侧间室狭窄进展的概率增加了21%[13]。同时，下肢力线异常可导致软骨下骨发生骨质病变，包括微骨折伴骨碎片、坏死、纤维化，进而通过软骨下骨-软骨轴加速软骨的退行性改变[14]。总的来说，下肢力线的异常是导致软骨磨损、退变的重要原因，深入理解软骨细胞对异常力学微环境的响应对治疗膝骨关节炎具有重要的科学价值。
2.1 软骨细胞外基质与力学微环境的研究进展关节软骨处在复杂的力学微环境中，受到多种动态力学刺激，主要包括压缩、剪切以及旋转应力。合适的应力水平可通过调节软骨基质合成-分解代谢、局部炎症水平以维持关节软骨稳态。过度的应力负荷打破软骨基质代谢和促炎-抗炎平衡，导致膝骨关节炎的发生和进展[15]。膝关节活动时软骨不同层面的机械应力各不相同，阐明软骨的组织结构有助于深入了解软骨细胞所处的力学微环境。
关节软骨的细胞外基质结构和组成并不是均匀的，而是通过高度差异化的结构以实现降低摩擦和承载负荷的功能。软骨从关节软骨表面向软骨下骨可以分为浅表区、中间区、深层区3个部分。在浅表区，小而扁平的软骨细胞和横向分布的Ⅱ型胶原纤维分散关节活动中的剪切力，并分泌润滑素实现润滑；中间区同时承受压缩力和剪切力，因此Ⅱ型胶原纤维通过随机排列以抵抗来自多个方向的力；在深层区，软骨细胞更大更圆，分泌数量更多的细胞外基质，Ⅱ型胶原纤维更厚且垂直于关节表面排列以抵抗压缩负荷，蛋白多糖浓度更高以保留水分和发挥减震作用[16]。除了力的大小和频率，细胞外基质的完整性在负荷是否启动软骨细胞的细胞外基质分解代谢中发挥重要作用。
从微观角度，软骨主要由细胞外基质和软骨细胞构成，占组织体积5%的软骨细胞分散在高度结构化的细胞外基质中。细胞外基质由Ⅱ型胶原蛋白网络和充填其中的蛋白聚糖(如聚集聚糖、润滑素、串珠素)和糖胺聚糖(如透明质酸)组成[17]。近年研究表明，靠近软骨细胞周围2-4 μm区域中存在一类特殊的细胞外基质，其特征是富含Ⅵ型胶原蛋白且不含Ⅱ型胶原蛋白，同时含有基底膜蛋白多糖、聚集蛋白聚糖、透明质酸、双糖链蛋白多糖、Ⅸ型胶原蛋白、层粘连蛋白和纤连蛋白等成分，被称为细胞周基质。细胞周基质与软骨细胞形成了相互联系的结构、功能和代谢单元，称为“软骨单元”。研究表明细胞周基质的变性是膝骨关节炎中最早发生的事件之一，其破坏可以作为膝骨关节炎启动或进展的关键事件[18]。由于其独特的组成和结构，细胞周基质比邻近的细胞外基质硬度低一个数量级左右，在应力载荷下往往优先压缩[19]。细胞周基质作为一种桥梁，在应力从细胞外基质到软骨细胞的传递中起着关键调节作用。研究表明，细胞周基质一方面在高组织应力的软骨浅表区中降低驻留的软骨细胞应力，一方面在低组织应力的软骨深层区中放大驻留的软骨细胞应力[20]。细胞周基质通过自身的应力调节作用使得细胞水平的应力在整个软骨组织中更加均匀。此外，细胞周基质的形变会改变软骨细胞周围微环境中的流体流动和渗透应力，从而激活软骨细胞的机械传感器，调节软骨细胞的生理活动。除了调节软骨细胞的力学微环境外，细胞周基质还作为软骨细胞所需的生长因子和调节因子的存储库，存储成纤维细胞生长因子2、转化生长因子β、结缔组织生长因子等。当生理水平的应力作用于细胞周基质时，其响应性释放存储的细胞因子作用于软骨细胞，促进损伤软骨的修复[21]。因此，给予软骨细胞合适的力学微环境，有助于延缓甚至逆转膝骨关节炎软骨损伤的进展。
2.2 软骨细胞对力学微环境的响应机制如上所述，软骨细胞处于一个动态的应力环境中，为了识别和响应应力刺激，细胞外应力需要通过机械传感器转换为细胞内的生化信号或电信号以诱导细胞反应。机械传感器是力学信号转换为生化信号或电信号的关键组成部分，目前参与软骨细胞机械信号转导的主要传感器包括初级纤毛、整合素、细胞骨架和核骨架、机械敏感离子通道和线粒体[22-24]。由于机械应力负荷必须通过机械传感器才能诱导细胞功能的改变，因此作者根据机械传感器的种类分别总结其在应力调控软骨细胞中的作用，关注机械传感器在骨关节炎发生、发展中的研究现状。
2.2.1 初级纤毛-整合素系统初级纤毛是一种细胞骨架细胞器，从细胞表面发出后伸入周围的细胞周基质中，在机械应力作用下会发生弯曲、形变，具有机械敏感性[22]。当软骨细胞遭受过度的周期性压缩应力时，初级纤毛的数量和长度呈可逆性减少，这种变化在解除应力后能得到逆转[25]。细胞水平研究发现，纤毛的存在是应力刺激调控软骨细胞的细胞外基质合成-分解代谢的关键[26]。THOMPSON等[27]也发现，只有在完整的纤毛存在时，10%循环拉伸应变才能诱导血小板反应蛋白解整合素金属肽酶5(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs 5，ADAMTS-5)的表达。当应变幅度达到20%，软骨细胞过度拉伸将引起初级纤毛拆卸，从而导致应变无法诱导ADAMTS-5的上调。在转基因小鼠中特异性敲除软骨细胞中的初级纤毛，软骨组织厚度增加但硬度降低，且膝骨关节炎的生物学标记物(如X型胶原蛋白、Runt相关转录因子2、基质金属蛋白酶13和ADAMTS-5)显著性上升[28]。
整合素存在于软骨细胞的初级纤毛上，将细胞内细胞骨架连接到细胞外的细胞周基质上，由此参与机械刺激转导。研究表明，机械压力可通过整合素依赖性途径激活FAK/ERK/PI3K等多条信号通路，保护软骨细胞免于凋亡[29]。另外，机械刺激可诱导软骨细胞通过整合素途径提高白细胞介素4的分泌，从而抑制白细胞介素1β介导的软骨基质降解[30]。而过高的机械应力则可通过刺激骨架重组从而触发αV整合素介导的转化生长因子β活化，导致转化生长因子β在机械应力集中的软骨区域表达高活性，促进局部的软骨损伤[31]。
2.2.2 细胞骨架与核骨架软骨细胞周围的机械负荷会直接引起细胞形变，导致由细胞微管、微丝和中间纤维组成的细胞骨架和核骨架结构的变化，通过间接影响细胞器和直接作用于细胞骨架相关分子2种方式调节细胞的活动。
关于机械应力通过细胞骨架间接影响的细胞器主要有细胞核和线粒体2种。一方面，细胞核受细胞骨架结构的动态变化影响，通过核骨架介导的信号传导进一步影响软骨细胞DNA浓度和基因表达谱，调节软骨基质的代谢。例如，应力压迫导致软骨细胞变形、细胞核体积变小，改变软骨基质的代谢平衡[32]。最近REYNOLDS等[33]发现将软骨细胞中细胞骨架的收缩力增加到与成纤维细胞相关的水平，软骨细胞会出现部分成纤维细胞的表型，从而导致细胞外基质的异常矿化。另一方面，线粒体也可响应机械应力的刺激以激活一系列下游信号通路。机械负荷既可通过细胞骨架引起线粒体变形，又可产生高动能导致急性线粒体功能障碍和细胞呼吸改变，诱导软骨细胞损伤。JIANG等[24]发现生理负荷刺激软骨细胞线粒体产生少量活性氧，参与细胞内信号传导。然而，过度的机械负荷会损害呼吸链复合功能，导致线粒体释放大量活性氧并下调超氧化物歧化酶2表达，破坏氧化还原平衡，导致软骨细胞凋亡和软骨变性，进而导致软骨损伤。
除了间接影响重要细胞器的功能外，机械应力还可以直接影响细胞骨架相关的途径和分子，调控软骨细胞的功能。例如软骨细胞的循环压缩应变会导致肌动蛋白解聚，而压缩应变或静水压力都会诱导肌动蛋白细胞骨架可逆性重塑，进而导致Ⅱ型胶原分泌的增加[34]。过载应力(细胞收缩力> 40 pN)则被证明可激活肌动蛋白介导的转化生长因子β过表达，诱导骨关节炎软骨变性[31]。总的来说，机械应力可以通过影响细胞骨架/核骨架可逆性调控膝骨关节炎的进展。
2.2.3 机械门控型钙离子通道机械门控型钙离子通道作为软骨细胞中的经典机械传感器，在机械刺激下发生构象变化，导致作为第二信使的Ca2+内流，参与细胞行为的调控[35]，常见的有TRPV4和Piezo通道2种。TRPV4主要调节细胞内Ca2+来转导软骨细胞感受到的机械负荷和渗透压刺激[36-37]。适度机械负荷通过激活TRPV4增强软骨细胞合成代谢并抑制分解代谢基因表达，促进基质的积累和机械性能的增强，同时抑制白细胞介素1β介导的一氧化氮和前列腺素E2释放来调节骨关节炎的炎症反应，从而起到治疗膝骨关节炎的作用[36，38]。过度的机械应力则可以通过TRPV4诱导软骨细胞凋亡[39]。与主要通过响应生理负荷诱导软骨细胞合成代谢反应的TRPV4不同，Piezo机械敏感离子通道与有害机械刺激的机械转导有关[40]。Piezo通道中的Piezo1和Piezo2都存在于软骨细胞中，它们通过协同作用在机械应力超载的情况下导软骨降解和炎症[41]。机械应力升高会激活Piezo1和Piezo2，导致细胞内钙离子达到毒性浓度，过度激活下游途径，诱导细胞凋亡和软骨细胞降解[40，42]。过度的机械拉伸通过上调Piezo1表达导致软骨细胞周期停滞并最终抑制软骨细胞增殖[43]。
2.3 胫骨高位截骨术通过纠正下肢力线促进软骨再生和改善炎症的研究现状 2.3.1 单纯胫骨高位截骨术即可促进膝骨关节炎患者软骨再生和炎症改善胫骨高位截骨术主要用于治疗以内侧间室退变为主的膝骨关节炎。该手术通过针对胫骨的截骨矫形，纠正下肢力线，在内外侧关节间室重新分配应力负荷，从而起到治疗膝骨关节炎的效果。手术的主要目的都是恢复下肢冠状面上的理想机械轴，使下肢力线从髋关节中心穿过膝关节到达踝关节中心[44]。相比较全膝关节置换术和单髁膝关节置换术，胫骨高位截骨术保留了膝关节的结构，改善了膝关节的活动范围[45]。目前多项研究已证明，在矫正下肢力线后的患者中，异常应力负荷的去除改善了力学微环境，在改善患者症状的同时观察到了受损软骨的再生和炎症的缓解，见表1[11-12，46-54]。据JUNG等[11]报道，在利用胫骨高位截骨术充分矫正内翻畸形后2年，无需额外的软骨再生策略，原磨损区域可被再生纤维软骨覆盖。后续的多项研究也证明了仅行胫骨高位截骨术改变内侧关节的异常负荷就会激活软骨的反应性修复，在软骨缺损处产生纤维软骨[46-52]。外侧闭合楔形截骨术和内侧开放楔形截骨术在促进软骨再生上都能取得良好的效果[46]。影响术后关节软骨再生的因素包括术前胫股角、术前ICRS分级、体质量指数、年龄和术后力线矫正程度[11，47-48，50]。除了促进软骨再生，胫骨高位截骨术还可以改善膝关节的炎症反应[54]。ATKINSON等[53]通过检测行走时膝关节内收力矩以观察膝关节内侧负荷，同时利用核磁共振检测膝关节髌上积液-滑膜炎体积表示关节炎症水平，证明了膝关节内侧负荷的减少与关节腔内炎症显著相关。近期研究表明，这种变化可能与巨噬细胞M1/M2的极化相关[12]。

2.3.2 准确的力线纠正是实现软骨再生的必要条件前人研究证明，下肢力线的矫正准确度与患者症状改善、术后软骨再生具有显著的相关性。术后胫股角大于0°且小于6°，术后下肢负重线比率在62%更有利于患者软骨再生[11，48，50，55]。目前认为术后3°-6°外翻能达到最好的治疗效果，过度矫正会导致功能结局恶化和外侧间室退化，矫正不足则不能解决内侧间室的问题。正常的胫骨平台关节面有平均10°的后倾，其中内侧后倾约12°，外侧后倾约7°。胫骨平台后倾角会影响膝关节活动和矢状面的稳定性。因此术中应尽量不改变其角度，保留胫骨平台生理性倾斜。正常的膝关节线为0°，手术导致关节线倾斜角过大会增加关节面的剪切力，降低关节面的软骨再生率[56]。影响力线纠正的准确度主要取决于术前规划、手术方式和截骨精度3个方面。术前规划截骨的最佳角度目前尚缺乏成熟的方法，基于人工智能的术前规划是未来可能的方向。胫骨高位截骨术最常见的手术方式包括外侧闭合楔形截骨术和内侧开放楔形截骨术，两种手术方式都能有效纠正下肢力线，同时也会改变膝关节各组成部分的空间关系。在力线纠正精度上，通常认为外侧闭合楔形截骨术力线纠正仅局限于单个平面，矫正精度较低，而内侧开放楔形截骨术矫正精度高，而且有机会进行双平面下肢力线纠正[57]。无论使用哪种手术方式，精准截骨对于术后力线纠正的准确度都是必不可少的，应用计算机辅助技术、定制截骨导板、手术机器人系统可提高手术精确性，提高力线矫正的准确性，是未来的发展趋势[58-62]，相关研究总结见表2[11，47-48，50，63-66]。

2.3.3 胫骨高位截骨术联合关节腔内注射/关节镜技术促进软骨再生的研究进展尽管单独应用胫骨高位截骨术即可促进软骨再生，但再生的纤维软骨的生物力学特性和功能远不如正常透明软骨[11]。而且软骨再生耗费时间较长、覆盖面积小，受限于患者年龄、体质量指数、术前关节损坏程度，严重影响了胫骨高位截骨术的适用范围[46-48]。如前所述，通过改善力学微环境，胫骨高位截骨术可为软骨再生和修复创造良好的理化环境，以实现结构和功能恢复。因此，胫骨高位截骨术联合软骨再生策略具有重要价值。研究表明，胫骨高位截骨术联合关节镜技术可有效缩短患者的住院时间、缓解疼痛、促进软骨再生，同时降低血清和滑膜液炎症因子白细胞介素1β、白细胞介素6和白细胞介素17水平[52，67-68]。
除了联合关节镜技术外，胫骨高位截骨术联合关节腔内注射透明质酸、富血小板血浆、血管基质组分、干细胞等亦受到了广泛重视。胫骨高位截骨术联合关节内注射富血小板血浆、血管基质组分能提高术后内侧膝关节间隙，缓解疼痛和改善关节活动范围[69-70]。与单纯应用胫骨高位截骨术相比，联合应用同种异体人脐血间充质干细胞、脂肪间充质干细胞、骨髓间充质干细胞都提升了患者的治疗效果[71-72]。有报道称，胫骨高位截骨术联合关节内注射自体外周血干细胞后，获得的再生软骨的质量与天然关节透明软骨非常相似[73]。除了促进关节软骨的再生与修复，关节腔内注射也可以缓解关节炎症[70，71，74]。PRIZOV等[70]发现富血小板血浆和血管基质组分联合胫骨高位截骨术治疗能显著改变滑膜液的细胞因子浓度。随着新的材料、药物科学的进步，促软骨再生、调控局部炎症的药物不断涌现，联合药物治疗的胫骨高位截骨术有望成为全新的抗膝骨关节炎治疗策略，见表3[69-72，75]。

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引言

膝骨关节炎是最常见的骨关节炎，是一种可累及关节软骨、软骨下骨、滑膜、关节囊、半月板、韧带和关节周围肌肉的全关节疾病，主要病理特征为关节软骨退行性变和继发性骨质增生[1]。目前广泛接受的骨关节炎发病机制通常假设生物力学因素导致上述某一结构初始损伤后，继发炎症递质的释放，从而激活多条不同的炎症途径导致软骨结构的破坏[2]。膝骨关节炎的管理是在综合评估患者的症状、体征和影像学检查后，根据阶梯化治疗的原则，针对个体实施最佳的个性化治疗方案[3]。膝骨关节炎的阶梯化治疗分为非药物治疗、药物治疗和手术治疗3个阶段[4-5]。最近关节腔内注射透明质酸、富血小板血浆也在逐步推广应用，但具体疗效仍需进一步评价[6-8]。手术治疗可以分为保膝手术和全膝关节置换术。尽管全膝关节置换是膝骨关节炎有效的治疗方法，但是它只适用于终末期的膝骨关节炎患者[9]。对于术前影像学评级较低的患者和年轻、活动较多的患者，全膝关节置换后无法获得满意的疗效，保膝治疗针对这部分患者却取得了不错的成绩，因而受到了关注。
近年来，保膝理念下利用一系列侵入性较小的保膝手术，如关节镜手术、胫骨/股骨截骨术和单髁置换术在保留患者自身膝关节结构的同时缓解患者症状，延缓甚至避免全膝关节置换术[9]。胫骨高位截骨术(high tibial osteotomy，HTO)作为经典保膝手术之一，通过在胫骨高位截骨纠正下肢力线，在膝关节内外侧关节间室重新分配应力负荷，从而减轻膝关节疼痛，减缓膝骨关节炎的进展，改善膝关节功能，并延迟对全膝关节置换术的需求[10]。胫骨高位截骨术被视为药物治疗与全膝关节置换之间的过渡，目前的研究集中在胫骨高位截骨术对内翻性膝骨关节炎患者症状的改善、术后关节软骨的反应性再生和机械相关性炎症的缓解以及胫骨高位截骨术联合软骨再生策略提高疗效3个方面[11-12]。相对于仅仅缓解症状的关节镜检查，截骨术能纠正下肢力线，改善膝关节生物力学，从根本上解除膝骨关节炎的病因。相比较全膝关节置换和单髁膝关节置换术后需要控制活动量以尽量减少假体磨损，胫骨高位截骨术保留了膝关节的结构，对手术后的活动无任何限制。对于需要更高的身体活动需求的年轻患者，胫骨高位截骨术可能是更佳的选择。
尽管有明确的临床研究证明胫骨高位截骨术可以改善患者症状、刺激软骨反应性再生并缓解机械相关性炎症，但由于胫骨高位截骨术动物实验开展成本过大，目前胫骨高位截骨术促进软骨再生和缓解炎症的机制尚无直接证据。基于动物实验中膝骨关节炎与异常力学微环境的明确关联，细胞实验中解除异常力学信号可以改善软骨细胞的基质合成和炎症水平，作者推测胫骨高位截骨术可能通过重新分配应力负荷改善软骨细胞力学微环境促进软骨再生和缓解炎症。因此，该综述拟就骨关节炎中力学微环境改变、软骨细胞稳态中力学信号转导的作用、胫骨高位截骨术刺激膝骨关节炎软骨再生的有效性展开回顾与讨论，关注力学微环境在胫骨高位截骨术治疗膝骨关节炎中可能的作用，进一步探讨胫骨高位截骨术联合软骨再生策略的应用前景。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

讨论

3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题生理水平的机械应力在维持关节稳态、确定细胞表型、调节炎症反应和维持软骨稳态中发挥着重要作用。合适的应力能维持软骨细胞的结构和表型，异常应力造成软骨细胞的结构破坏和功能失调。异常应力在骨关节炎病理生物学中的作用不仅仅是组织的“磨损”，而是通过激活初级纤毛、细胞骨架和核骨架、机械门控型钙离子通道等机械信号传导途径调控软骨细胞的功能，产生促炎递质和分解代谢酶来促进骨关节炎进展。胫骨高位截骨术通过纠正下肢力线，改善软骨力学微环境以重新建立软骨合成-分解代谢动态稳态平衡是科学可行的。利用计算机辅助导航技术、机器人技术结合术中力线测量、应力分布检测，有望将胫骨高位截骨术的截骨精准度进一步提高，为膝关节软骨再生提供更加接近生理水平的力学微环境。目前胫骨高位截骨术后力学微环境和生物力学机制的探讨局限于下肢力线的评估，还未进一步深入到分子水平。从亚细胞结构、分子水平进一步研究胫骨高位截骨术后软骨细胞的力学微环境变化有助于研发出更加具有针对性的软骨再生策略，从而使患者获得更好的临床效果，具有较高的研究价值。
3.2 作者综述区别于他人他篇的特点异常应力作为骨关节炎的致病因素，其在软骨细胞中的力学信号传导机制已在多项综述中进行总结。胫骨高位截骨术作为单间室骨关节炎的成熟治疗方法，已有人关注到其术后软骨再生的现象。文章从应力维持软骨细胞正常表型和功能的重要作用出发，探讨应力微环境调控胫骨高位截骨术后软骨再生的可能机制，在此基础上对精准截骨和胫骨高位截骨术联合软骨再生策略的研究进展进行总结，从软骨力学微环境重新思考精截骨的必要性，关注胫骨高位截骨术联合软骨再生策略的新进展。
3.3 综述的局限性异常力学微环境导致软骨细胞的炎性改变，去除异常微环境后软骨细胞恢复正常表型。尽管观察到了胫骨高位截骨术后的软骨再生，但暂无研究证明其与力学微环境的改变直接相关。应力信号的传导是一个多种亚细胞结构和分子协作的过程，真实情况下复杂的力学微环境使这一过程更加复杂，全面深入研究胫骨高位截骨术后力学微环境仍有挑战。此外由于近年来相关中文文献较少且结论与国外文献相似，对国内的进展可能有一定误差。
3.4 综述的意义该文综述了异常应力微环境通过多种机械信号传导途径导致软骨细胞发生骨关节炎改变，恢复正常应力微环境后骨关节炎样细胞有恢复为正常表型的潜能。上述机制是胫骨高位截骨术后软骨自发性再生的可能原因。通过精准截骨恢复生理水平力学微环境，联合基于力学微环境设计的软骨再生策略，能促进关节软骨再生和缓解炎症。胫骨高位截骨术联合软骨再生策略有望成为膝骨关节炎阶梯化治疗中的新手段。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

胫骨高位截骨促进软骨再生治疗膝骨关节炎

High tibial osteotomy promotes cartilage regeneration in the treatment of knee osteoarthritis

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