有氧运动调控线粒体质量控制系统逆转衰老大鼠心脏的病理性重塑

doi:10.12307/2024.225

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (16): 2534-2541.doi: 10.12307/2024.225

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有氧运动调控线粒体质量控制系统逆转衰老大鼠心脏的病理性重塑

唐亮1，王合霞1，王庆博2，皮亦华2，张艳2

1中国石油大学(北京)体育与人文艺术学院，北京市 102249；2广西中医药大学，广西壮族自治区南宁市 530021

收稿日期:2022-12-19 接受日期:2023-03-02 出版日期:2024-06-08 发布日期:2023-07-29
通讯作者: 张艳，硕士，副教授，广西中医药大学，广西壮族自治区南宁市 530021
作者简介:唐亮，男，1972年生，山东省威海市人，汉族，硕士，副教授，主要从事运动健康促进研究。
基金资助:
广西教育科学“十三五”规划课题(2017C386)，项目负责人：张艳

Aerobic exercise modulates mitochondrial quality control system to reverse cardiac pathological remodeling in aging rats

Tang Liang1, Wang Hexia1, Wang Qingbo2, Pi Yihua2, Zhang Yan2

1College of Physical Education and Arts Humanities, China University of Petroleum, Beijing 102249, China; 2Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China

Received:2022-12-19 Accepted:2023-03-02 Online:2024-06-08 Published:2023-07-29
Contact: Zhang Yan, Master, Associate professor, Guangxi University of Chinese Medicine, Nanning 530021, Guangxi Zhuang Autonomous Region, China
About author:Tang Liang, Master, Associate professor, College of Physical Education and Arts Humanities, China University of Petroleum, Beijing 102249, China
Supported by:
Guangxi Educational Science “13th Five-Year Plan” Project, No. 2017C386 (to ZY)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

线粒体质量控制：线粒体生物合成、分裂、融合和自噬及其错综复杂的相互作用构成线粒体质量控制系统。该系统调控线粒体数量和质量的相对稳定，保证线粒体维持正常功能和能量产生以满足细胞生命活动，在维持细胞稳态和细胞存活等方面起重要作用。
有氧运动：是指全身主要肌群参与的、持续时间较长、以有氧代谢提供运动中所需能量的运动方式，对改善心血管疾病(高血压、心力衰竭等)、代谢性疾病(肥胖、糖尿病等)等慢性非传染性疾病具有一定疗效。

背景：衰老与心血管疾病易感性增加有关，而线粒体功能障碍在各种原因所致心血管疾病的发病机制中起关键作用。规律体力活动有益心血管健康并能够防治慢性心脏疾病，然而线粒体在运动对衰老心脏发挥保护作用中的具体机制尚未明确。

目的：观察有氧运动对衰老大鼠心脏病理性重塑的影响，并探讨线粒体质量控制系统在其间的可能作用机制。
方法：取60只Wistar大鼠，采用随机数字表法分3组，每组20只：青年安静组(6月龄)和老年安静组(20月龄)大鼠在鼠笼内饲养12周，老年运动组(20月龄)大鼠进行12周中等强度的有氧跑台运动(60%最高跑速，坡度0°，60 min/d，5 d/周)。12周后，取大鼠心脏进行相关指标检测。

结果与结论：①组织学检测：与青年安静组比较，老年安静组大鼠出现心脏向心性肥大、心肌纤维化及心肌细胞凋亡和缺失、心脏舒张功能障碍(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌纤维化和细胞凋亡率减轻、细胞数量增加、心功能改善(P < 0.05)，心脏表型由病理性肥大向生理性肥大转变；②心肌线粒体功能：与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌线粒体过氧化氢生成速率增加(P < 0.05)，态3、态4呼吸速率和呼吸控制比下降(P < 0.05)，呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ活性下降(P < 0.05)，线粒体钙保留能力下降(P < 0.05)、线粒体通透性转换孔开放程度增加(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组大鼠上述指标均有明显改善(P < 0.05)；③心肌线粒体质量控制：与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌线粒体生物合成下降(P < 0.05)，线粒体自噬活性增加(P < 0.05)，线粒体融合减少(P < 0.05)、分裂增加(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组线粒体生物合成和线粒体自噬活性升高(P < 0.05)，线粒体融合增加(P < 0.05)、分裂减少(P < 0.05)；④结果表明：规律有氧运动通过调控线粒体质量控制系统发挥对衰老大鼠的心脏保护效应，进而逆转病理性心脏重塑并提升心功能。

https://orcid.org/0000-0001-9274-8021(唐亮)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 有氧运动, 衰老, 心脏重塑, 线粒体质量控制, 生物合成, 融合分裂, 线粒体自噬

Abstract: BACKGROUND: Aging is associated with increased susceptibility to cardiovascular disease, and mitochondrial dysfunction plays a key role in the pathogenesis of cardiovascular disease. Regular physical activity is beneficial to cardiovascular health and can prevent and treat chronic heart disease. However, the specific mechanism of mitochondria in the protective effect of exercise on the aging heart has not yet been clarified.
OBJECTIVE: To explore the effect of aerobic exercise on cardiac pathological remodeling in aging rats and to investigate the possible mechanism of mitochondrial quality control system.
METHODS: Sixty Wistar rats were randomly divided into young sedentary group (6 months old), old sedentary group (20 months old) and old exercise group (20 months old) with 20 rats in each group. Rats in the young sedentary and old sedentary groups were fed in cages for 12 weeks, while those in the old exercise group underwent moderate-intensity aerobic treadmill exercise (60% of the maximal running speed, slope 0°, 60 minute per day, 5 days per week) for 12 weeks. After the experiment, the heart was extracted for relevant indicator tests.
RESULTS AND CONCLUSION: Cardiac morphology and myocardial histopathology: compared with the young sedentary group, the rats in the old sedentary group presented with concentric cardiac hypertrophy, myocardial fibrosis, myocardial cell apoptosis and loss, and cardiac diastolic dysfunction (P < 0.05); compared with the old sedentary group, animals in the old exercise group showed reduced myocardial fibrosis and apoptosis rates, increased cell numbers, improved cardiac function (P < 0.05), and a transition in cardiac phenotype from pathological to physiological hypertrophy. Mitochondrial function: compared with the young sedentary group, the generation rate of mitochondrial hydrogen peroxide increased (P < 0.05), respiration rate and respiratory control ratio of state 3 and state 4 decreased (P < 0.05), activities of respiratory chain complexes I, II and IV decreased (P < 0.05), mitochondrial calcium retention capacity decreased (P < 0.05), and mitochondrial permeability transition pore opening increased (P < 0.05) in the old sedentary group. Compared with the old sedentary group, all of the above indicators were significantly improved in the old exercise group (P < 0.05). Mitochondrial quality control: compared with the young sedentary group, mitochondrial biogenesis decreased (P < 0.05), mitophagy activity increased (P < 0.05), mitochondrial fusion reduced (P < 0.05), and fission raised (P < 0.05) in the old sedentary group; compared with the old sedentary group, mitochondrial biogenesis and mitophagy activity increased (P < 0.05), mitochondrial fusion raised (P < 0.05) and fission decreased (P < 0.05) in the old exercise group. To conclude, regular aerobic exercises exert cardioprotective effects in aging rats by regulating the mitochondrial quality control system, thus reversing pathological cardiac remodeling and improving cardiac function.

Key words: aerobic exercise, aging, cardiac remodeling, mitochondrial quality control, biogenesis, fusion and fission, mitophagy

中图分类号:

唐亮, 王合霞, 王庆博, 皮亦华, 张艳. 有氧运动调控线粒体质量控制系统逆转衰老大鼠心脏的病理性重塑[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(16): 2534-2541.

Tang Liang, Wang Hexia, Wang Qingbo, Pi Yihua, Zhang Yan. Aerobic exercise modulates mitochondrial quality control system to reverse cardiac pathological remodeling in aging rats[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(16): 2534-2541.

图/表（结果） 15

2.1 实验动物数量分析实验过程中，由于意外死亡、拒跑等原因，最终样本量为n=39(青年安静组n=15、老年安静组n=13、老年运动组n=11)。
2.2 各组大鼠体质量、心脏质量和心脏指数比较与青年安静组比较，老年安静组和老年运动组大鼠体质量、心脏质量、心脏质量指数、左心室质量和左心室质量指数增加(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组大鼠体质量下降(P < 0.05)，各心脏质量参数无明显变化(P > 0.05)，见表1。

2.3 各组大鼠心脏结构与功能比较与青年安静组比较，老年安静组大鼠左心室舒张末期直径下降(P < 0.05)，左心室壁厚度增加(P < 0.05)，二尖瓣E峰/A峰比值下降(P < 0.05)，左心室收缩末期直径、左心室缩短分数和左心室射血分数无明显变化(P > 0.05)；与青年安静组比较，老年运动组左心室舒张末期直径和左心室壁厚度增加(P < 0.05)，左心室收缩末期直径、左心室缩短分数、左心室射血分数和二尖瓣E峰/A峰比值无明显变化(P > 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组大鼠左心室舒张末期直径和二尖瓣E峰/A峰比值升高(P < 0.05)，左心室收缩末期直径、左心室壁厚度、左心室缩短分数和左心室射血分数无明显变化(P > 0.05)，见表2。

2.4 各组大鼠心脏病理组织学、心肌细胞凋亡和心肌线粒体超微结构观察心脏苏木精-伊红染色显示，青年安静组大鼠心肌组织结构正常；老年安静组大鼠心肌细胞排列不规则，细胞肿胀，细胞数量减少；老年运动组大鼠心肌细胞数量增加，细胞浆和细胞核形态接近青年安静组，见图1。与青年安静组比较，老年安静组和老年运动组大鼠心肌细胞横截面积升高(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组心肌细胞横截面积无明显变化(P > 0.05)，见图2A。各组心肌细胞计数比较显示，与青年安静组比较，老年安静和老年运动组大鼠心肌细胞计数减少(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组心肌细胞计数增加(P < 0.05)，见图2B。

心脏马松染色显示，青年安静组大鼠心肌细胞间几乎无胶原纤维；老年安静组大鼠心肌细胞间质出现大量胶原纤维；老年运动组大鼠心肌纤维化程度显著减轻，见图3。与青年安静组比较，老年安静组和老年运动组大鼠心肌胶原容积分数增加(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌胶原容积分数降低(P < 0.05)，见图4。

各组大鼠心脏组织TUNEL染色显示，正常细胞核呈蓝色，TUNEL阳性细胞核呈绿色，见图5。与青年安静组比较，老年安静组和老年运动组大鼠心肌细胞凋亡率增加(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌细胞凋亡率降低(P < 0.05)。

电子显微镜观察心肌超微结构显示，青年安静组大鼠心肌细胞排列紧密、结构清晰完整，线粒体排列整齐、形态呈圆形或卵圆形；老年安静组大鼠心肌细胞溶解、排列无序，Z线紊乱，线粒体形态各异、稀疏肿胀；老年运动组大鼠心肌细胞基本完整，肌丝排列较规则，线粒体体积缩小、结构趋于正常，见图6。

2.5 各组大鼠心肌线粒体功能的比较
线粒体过氧化氢生成速率：与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌线粒体复合体Ⅰ过氧化氢生成速率升高(P < 0.05)，复合体Ⅱ过氧化氢生成速率无明显变化(P > 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组复合体大鼠心肌线粒体复合体Ⅰ过氧化氢生成速率下降(P < 0.05)，见图7。

线粒体呼吸功能：与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌线粒体复合体Ⅰ和复合体Ⅱ态3、态4呼吸速率、呼吸控制比均下降(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌线粒体复合体Ⅰ和复合体Ⅱ态3、态4呼吸速率、呼吸控制比升高(P < 0.05)，见图8。

线粒体呼吸链复合体活性：与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ活性下降(P < 0.05)，复合体Ⅲ和Ⅴ活性无明显变化(P > 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ活性升高(P < 0.05)，见图9。

线粒体钙保留能力和线粒体通透性转换孔开放程度：与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌线粒体钙保留能力下降(P < 0.05)、线粒体通透性转换孔开放程度增加(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌线粒体钙保留能力升高(P < 0.05)，线粒体通透性转换孔开放程度降低(P < 0.05)，见图10。

2.6 各组大鼠心肌线粒体质量控制系统的比较
线粒体生物合成：与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌线粒体细胞色素C氧化酶Ⅳ和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α的蛋白表达降低(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌线粒体细胞色素C氧化酶Ⅳ和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α的蛋白表达升高(P < 0.05)，见图11。

线粒体自噬：与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌线粒体PTEN诱导的假定激酶、E3泛素蛋白连接酶、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ和微管相关蛋白1轻链3Ⅱ/Ⅰ比值增加(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌线粒体PTEN诱导的假定激酶、E3泛素蛋白连接酶、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ和微管相关蛋白1轻链3Ⅱ/Ⅰ比值进一步升高(P < 0.05)，见图12。

线粒体融合分裂：与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌线粒体视神经萎缩蛋白1和线粒体融合蛋白1表达降低(P < 0.05)，动力蛋白相关蛋白1和分裂蛋白1表达升高(P < 0.05)；与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌线粒体视神经萎缩蛋白1和线粒体融合蛋白1表达升高(P < 0.05)，动力蛋白相关蛋白1和分裂蛋白1蛋白表达下降(P < 0.05)。见图13。

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引言

在排除多种心血管危险因素(如原发性高血压、2型糖尿病、血脂紊乱等)后，心脏结构与功能会伴随年龄增长而逐渐减退，即增龄诱导的心脏衰老[1]。心脏衰老的主要病理生理学特征是心脏肥大、心肌纤维化、舒张功能异常、瓣膜退化、房颤发生率增加及最大运动能力下降[2]，进而导致老年人心血管疾病患病率和死亡率升高。研究发现，衰老所致心脏病理性重塑与线粒体功能异常诱导的氧化应激、自噬、凋亡、能量产生障碍、钙离子平衡调节受损等病理过程密切相关[2]。
线粒体参与细胞应激的代谢适应与细胞存活，其必须通过严格的质量控制保持良好的生理功能[3]。线粒体生物合成、分裂、融合和自噬及其错综复杂的相互作用构成线粒体质量控制系统，其中线粒体的生物合成是产生新生线粒体的重要来源，线粒体生成后在细胞内处于融合/分裂(线粒体动力学)动态平衡调控过程，以适应不同的应激反应；当线粒体受损或功能障碍时，会被线粒体自噬所清除，以减少在细胞内的堆积[3]。WANG等[4]发现，衰老大鼠心肌调控线粒体生物合成的关键信号分子过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α表达下调，其下游的多个靶分子如核呼吸因子1和2、线粒体转录因子A等的表达同步降低。关于衰老对心肌线粒体自噬的影响尚不确定，不同研究的结论不同，可能升高或下降。MARZETTI等[5]的研究证实，衰老心脏线粒体自噬活性升高，这可能有助于清除细胞中受损和缺陷的线粒体，然而线粒体过度自噬却导致线粒体消耗增多，进而造成心肌细胞受损。另有报道指出，衰老心肌线粒体自噬水平下降，导致清除功能失常线粒体的能力下降，引发衰老心肌细胞中功能失常线粒体的堆积[6]。衰老过程中心肌线粒体融合减少、分裂增加，造成线粒体膜电位下降、钙超载及线粒体酶活性改变，进而影响心肌能量代谢[7]。可见，伴随增龄心肌维持线粒体质量控制稳态的能力不断下降，其中线粒体生物合成减少和过度自噬造成线粒体数量下降，线粒体动力学效率降低引起线粒体钙调节异常及线粒体酶活性改变[7]。上述过程导致心肌线粒体功能异常、能量产生障碍及自由基过度产生，进而触发细胞凋亡甚至坏死，最终诱导心脏病理性重塑。调节线粒体质量控制有助于改善线粒体功能，减轻衰老所致的心脏重塑[7]。
规律运动训练尤其是有氧运动有益心脏健康并对抗心脏衰老，改善心血管疾病患者的心脏功能、运动能力和生活质量，减少心血管危险因素，降低致死率和致残率[8]。研究表明，有氧运动可通过调控线粒体生物合成、增加线粒体密度延缓衰老性骨骼肌萎缩[9-10]。此外，有氧运动还能够抑制氧化应激、炎症反应和细胞凋亡，从而改善衰老所致的心功能障碍、运动不耐受及病理性心肌肥大和心肌纤维化等[11-12]，然而线粒体在有氧运动对衰老心脏发挥保护效应中的分子机制尚未明确。因此，此次实验旨在观察有氧运动对衰老大鼠心脏病理性重塑的影响，并探讨线粒体质量控制系统在其间的可能作用机制，为抗衰老策略及运动方案的制定提供科学依据、有效方法和干预靶点，并为其他衰老相关疾病的研究、预防提供有益借鉴。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

材料方法

1.1 设计随机分组动物实验，各参数组间比较使用单因素方差分析，多重比较采用LSD检验。
1.2 时间及地点实验于2021年7-12月在广西中医药大学运动生理实验室完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物和分组 15只6月龄(体质量280-300 g)和30只20月龄(体质量550-580 g)雄性Wistar大鼠，适应环境1周后将其分为3组：6月龄大鼠作为青年安静组，20月龄大鼠按照随机数字表法分为老年安静组(n=15)和老年运动组(n=15)。老年运动组大鼠在跑台上进行12周中等强度有氧运动，青年安静组和老年安静组则置于鼠笼内维持相对安静状态。大鼠分笼饲养，自由进食水。实验经广西中医药大学实验动物福利伦理委员会批准(批准号：E2021-03-005)。
1.3.2 主要试剂与仪器心肌组织细胞色素C氧化酶Ⅳ、微管相关蛋白1轻链3Ⅰ、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ(Abcam公司)；过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α、PTEN诱导的假定激酶、E3泛素蛋白连接酶、线粒体融合蛋白1、线粒体融合蛋白2、视神经萎缩蛋白1、动力蛋白相关蛋白1和分裂蛋白1(Santa cruz公司)；辣根过氧化物酶偶联的二抗(武汉博士德生物工程有限公司)；小动物超声影像系统(VisualSonics Vevo 770，加拿大)；低温冰箱(Thermo，美国)；光学显微镜(奥林巴斯IX71，日本)；荧光显微镜(尼康Eclipse CI，日本)；电子透射显微镜(日立H-600，日本)；生物氧测定仪(Oroboros O2K，澳大利亚)；荧光分光光度计
(Cary Eclipse，美国)；紫外可见分光光度计(岛津UVmini-1240，日本)；荧光分光光度计(Cary Eclipse，美国)。
1.4 实验方法
1.4.1 干预方案首先测定所有大鼠的运动能力，方法简述如下[13]：坡度0°，起始运动强度为5 m/min，随后每间隔2 min强度增加1.5 m/min，当大鼠力竭时终止实验，记录此时的最大跑台速度。随后老年运动组大鼠在跑台上进行为期12周(每周5次、每次持续60 min)的运动训练，运动强度设置为最大跑台速度的60%。青年安静组和老年安静组动物在跑台上静置相同的持续时间。
1.4.2 心脏结构与功能测定最后一次训练结束后3 d(避免急性运动的影响)，测定大鼠心脏结构与功能。腹腔注射氯胺酮(80 mg/kg)和赛拉嗪(12 mg/kg)麻醉大鼠，暴露左侧胸部，利用小动物超声影像系统检测大鼠心脏结构和功能。参数包括：左心室舒张末期直径、左心室收缩末期直径、左心室壁厚度、左心室缩短分数、左心室射血分数和二尖瓣E峰/A峰比值，其中左心室舒张末期直径、左心室收缩末期直径和左心室壁厚度反映左心室几何结构，左心室缩短分数和左心室射血分数反映左心室收缩功能，二尖瓣E峰/A峰比值反映左心室舒张功能。连续监测5个心动周期，取均值。
1.4.3 动物取材超声检测后迅速剥离心脏，分离左心室，沿纵轴将左心室分为3部分：一部分用体积分数4%甲醛溶液固定，分别采用普通光学显微镜(心肌组织病理学)和荧光显微镜心肌(细胞凋亡)进行观察；一部分固定在2.5%戊二醛和1%锇酸中，在电子显微镜下观察心肌线粒体变化；剩余心肌组织置于-80 ℃低温冰箱冻存，待测蛋白表达量。
1.4.4 心肌组织病理学、心肌细胞凋亡和心肌线粒体超微结构观察取体积分数4%甲醛溶液固定的心肌组织，经脱水浸蜡、石蜡包埋、切片(4 μm)后行苏木精-伊红或马松染色，通过光学显微镜观察心肌组织病理学变化，利用图像分析软件(Image Pro Plus 6.0，美国)测量心肌细胞计数、心肌细胞横截面积和胶原容积分数(即同一图像视野下胶原面积占所测视野面积百分比)。
取上述石蜡切片，脱蜡后梯度乙醇依次水化，用荧光素标记的dUTP液混匀制备TUNEL反应混合液，37 ℃避光反应1 h。滴加DAPI染色液(细胞核染色)，水溶性封固剂封固。用荧光显微镜分别观察绿色阳性表达和蓝色细胞核并拍照。使用Image Pro Plus 6.0软件对图像进行分析，分别选取图像中绿光阳性核表达及蓝光总细胞核并计算其数量。心肌细胞凋亡率=阳性核表达数量/细胞核总数量×100%。
取2.5%戊二醛和1%锇酸固定的心肌组织，经过脱水、树脂渗透、烘烤、包埋、加热聚合固化、切片(1 μm厚)后，进行醋酸双氧铀和枸橼酸铅染色，电子透射显微镜(×10 000)下观察心肌超微结构(细胞排列、线粒体等)。
1.4.5 线粒体制备与线粒体功能检测
线粒体制备[14]：取适量(2.0-3.0 mg)左心室心肌组织，剪碎后用电动匀浆器匀浆；向匀浆液中加入提取介质(0.5 mmol/L EDTA，3.0 mmol/L Hepes，0.25 mol/L Succose，pH=7.4)，800 r/min离心8 min，过滤上清液后10 000×g离心10 min，留取沉淀，用提取介质重悬后10 000 ×g离心10 min，提取介质重悬沉淀即为纯化线粒体样品，采用考马斯亮蓝法测定蛋白含量。
线粒体过氧化氢生成速率测定[15]：取0.5 mg线粒体，加入5 mmol/L谷氨酸和2 mmol/L苹果酸(复合体Ⅰ底物)或10 mmol/L 琥珀酸(复合体Ⅱ底物)启动线粒体态4呼吸，稳定后加入5 μmol/L二氯荧光素，荧光分光光度计于激发波长499 nm、发射波长521 nm处连续监测10 min，分别计算复合体Ⅰ和复合体Ⅱ荧光强度变化率[pmol/(min·mg)]反映线粒体过氧化氢生成速率。
线粒体呼吸功能测定[16]：利用生物氧测定仪测定密闭反应体系中氧饱和度的变化以确定线粒体耗氧速率。将线粒体蛋白质量浓度调整至1 mg/mL，反应体系2 mL，30 ℃恒温，以固定速度搅拌。线粒体悬液200 μL，加入2 mmol/L苹果酸和5 mmol/L谷氨酸(复合体Ⅰ底物)或10 mmol/L 琥珀酸(复合体Ⅱ底物)启动态4呼吸，平稳后加入4 mmol/L二磷酸腺苷，启动态3呼吸，二磷酸腺苷耗尽后重回态4呼吸。记录仪记录耗氧曲线，分别计算经由复合体Ⅰ和复合体Ⅱ的态3、态4呼吸速率[O2 nmol/(min·mg)]以及呼吸控制比(态3呼吸速率/态4呼吸速率，表征线粒体能量代谢效率)以反映线粒体呼吸功能。
呼吸链复合体活性测定：参照文献[17]，利用紫外可见分光光度计测定线粒体呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ活性，严格按照试剂盒说明书进行。
线粒体钙离子保留能力和线粒体通透性转换孔开放程度测定[18]：取0.5 mg线粒体，依次加入含50 μmol/L乙二醇双(2-氨基乙醚)四乙酸的缓冲液、10 μmol/L Calcium Green-5N工作液(钙离子荧光探针)和200 mmol/L氯化钙，诱导线粒体通透性转换孔开放以及线粒体肿胀。荧光分光光度计测量520 nm处的吸光度值作为线粒体钙离子保留能力，每15 s测量1次，共15 min。用吸光度的降低测量线粒体肿胀，进而代表线粒体通透性转换孔开放程度，数据以用各组吸光度降低量与青年安静组的相对百分比(%)表示。
1.4.6 线粒体质量控制系统各蛋白表达量检测采用免疫印迹法检测心肌组织细胞色素C氧化酶Ⅳ(稀释比例1∶2 000)、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α(稀释比例1∶1 000)、PTEN诱导的假定激酶(稀释比例1∶500)、E3泛素蛋白连接酶(稀释比例1∶1 000)、微管相关蛋白1轻链3Ⅰ(稀释比例1∶2 000)、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ(稀释比例1∶2 000)、线粒体融合蛋白1(稀释比例1∶1 000)、线粒体融合蛋白2(稀释比例1∶1 000)、视神经萎缩蛋白1(稀释比例1∶2 000)、动力蛋白相关蛋白1(稀释比例1∶500)和分裂蛋白1(稀释比例1∶2 000)的表达。
取适量左心室心肌组织，外科剪刀剪碎后室温机械匀浆1 min，然后4 ℃、13 000 r/min离心15 min，取上清作为样品。取50 μg蛋白样品在SDS-PAGE上分离并转膜。PBS洗膜后加入上述稀释的一抗，4 ℃放置12 h；PBS洗膜后加入辣根过氧化物酶偶联的二抗(稀释比例1∶10 000)，平稳摇动，室温静置2 h。充分洗膜后，加入显色液避光显色至出现条带，利用图像分析软件(Image Pro Plus 6.0，美国)扫描各条带灰度值。内参蛋白为甘油醛-3-磷酸脱氢酶(1∶5 000)。
1.5 主要观察指标各组大鼠心肌组织病理学、心肌细胞凋亡、心肌线粒体超微结构、线粒体功能及线粒体质量控制系统各蛋白表达量。
1.6 统计学分析所有数据以x±s表示。各参数组间比较使用单因素方差分析，多重比较采用LSD检验。P < 0.05为差异有显著性意义。使用SPSS 20.0统计软件进行统计学分析和处理。该文统计学方法已经广西中医药大学生物统计学专家审核。

讨论

3.1 有氧运动对衰老大鼠心脏重塑的影响伴随增龄心脏经历诸多生理和病理变化[2]。此次实验中，老年安静组大鼠心腔缩窄、心壁增厚，左心室质量指数、心肌细胞横截面积、胶原容积分数和心肌细胞凋亡率增加，心肌细胞数量减少，超微结构异常(细胞溶解、细胞排列无序、Z线紊乱、线粒体形态异常)，二尖瓣E峰/A峰比值下降，左心室缩短分数和左心室射血分数无明显变化意义，提示衰老心脏发生病理性重塑，表现为心脏向心性肥大、心肌纤维化及心肌细胞凋亡和缺失，进而导致心脏舒张功能障碍，但心脏收缩功能基本维持正常。尽管心脏肥大通常是心脏对各种应激的代偿性反应，但流行病学调查研究表明，左心室病理性肥大与心力衰竭和恶性心律失常的风险显著增加有关，最终发生心功能失代偿[19]。此外，心肌纤维化可造成心脏僵硬度升高、顺应性下降，进而导致心脏舒张功能障碍[20]。
经过12周有氧运动后，与老年安静组比较，老年运动组大鼠心脏胶原沉积减少、二尖瓣E峰/A峰比值升高，提示有氧运动训练能够抑制衰老引起的心肌纤维化和舒张功能受损。心肌胶原过度沉积减少有利于增强心肌顺应性、改善心脏舒张功能[21]。值得注意的是，老年运动组大鼠左心室质量指数、左心室壁厚度以及细胞横截面积与老年安静组并无统计学差异，似乎提示有氧运动并未改善心脏肥大程度。然而通过分析心脏结构与功能变化发现，老年运动组大鼠心脏扩张(左心室舒张末期直径增加)，心肌细胞凋亡率下降，心肌细胞数量增加，超微结构趋于正常，心脏舒张功能提高，说明有氧运动诱导衰老心脏表型由病理性肥大向生理性肥大转换[22-23]。上述结果提示，规律有氧运动能够逆转衰老所致的心脏重塑(即抑制病理性重塑并诱导生理性重塑)。
3.2 有氧运动对衰老大鼠心肌线粒体功能的影响线粒体形态异常可导致其功能障碍，这与衰老过程中线粒体活性氧过量产生造成的氧化应激密切相关[24]。过氧化氢是活性氧的重要形式，当电子暴露于氧气中或在ATP需求低(态4呼吸)而线粒体膜电位增加时，过氧化氢产生[25]。线粒体释放的过氧化氢是由电子传递链超氧化物的生成与线粒体基质对过氧化氢的清除之间的动态平衡决定的[26]。此次实验发现，与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌经由线粒体复合体Ⅰ的过氧化氢释放明显增加，但复合体Ⅱ则无统计学意义，表明线粒体活性氧过量产生是由于细胞呼吸过程中电子传递链复合体Ⅰ功能障碍造成的。复合体Ⅰ和Ⅱ均可产生自由基，但复合体Ⅰ是主要来源，且线粒体内的三磷酸腺苷主要是经由复合体Ⅰ的电子传递产生的，因此复合体Ⅰ受损对线粒体功能影响更大。此外，复合体Ⅰ是由线粒体与核基因共同编码，而复合体Ⅱ则完全由核基因编码[27]，因此，此次实验中经由复合体Ⅱ的过氧化氢释放无显著性变化，说明增龄诱导的线粒体调节受损可能发生在线粒体基因组水平而非核基因组。经过有氧运动后，与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌线粒体复合体Ⅰ过氧化氢生成速率下降，提示规律有氧运动能够抑制活性氧过量产生，进而减轻氧化应激的不良影响。
线粒体呼吸功能是维持能量代谢的前提和基础。此次实验发现，与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌经由线粒体复合体Ⅰ和Ⅱ的态3呼吸速率、态4呼吸速率、呼吸控制比均下降，提示线粒体耗氧量随增龄而显著降低。此外，与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌线粒体呼吸链中复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ活性下降。研究证实，衰老进程中呼吸链功能受损可导致电子泄漏增加、三磷酸腺苷生成减少以及线粒体活性氧产生增多[24]。经过12周有氧运动后，与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌线粒体经由复合体Ⅰ和Ⅱ的态3呼吸速率、态4呼吸速率、呼吸控制比以及复合体Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ活性升高，说明线粒体能量代谢效率提高。COMPOS等[28]同样发现，8周有氧运动能够提升心力衰竭大鼠心肌氧化磷酸化效率并恢复心脏三磷酸腺苷水平。上述结果提示，规律有氧运动能够改善各种原因诱导的线粒体呼吸功能障碍。
线粒体通透性转换孔位于线粒体内膜，其开放会导致线粒体肿胀、破裂、细胞色素C释放，最终导致细胞凋亡[29]。线粒体钙离子能够调节线粒体脱氢酶活性、诱导活性氧产生和开放线粒体通透性转换孔，因此具有调控能量代谢和细胞凋亡等重要功能[30]。研究发现，衰老会导致心肌细胞钙离子处理能力(包括钙转运、钙存储能力)下降，进而造成心肌收缩功能受损和心功能障碍[31]。与先前的研究一致，此次实验发现，与青年安静组比较，老年安静组大鼠心肌线粒体钙保留能力降低，进而诱导线粒体通透性转换孔开放增加。衰老引发的线粒体过量钙摄取可通过增加线粒体外膜通透性导致线粒体功能障碍和细胞凋亡[31]。经过有氧运动后，心肌线粒体钙保留能力增加，同时线粒体通透性转换孔开放程度降低，这可能与心肌钙调节关键蛋白肌浆网Ca2+-ATP酶表达上调有关[32]。因此，规律有氧运动能够抑制衰老所致的线粒体钙超载，进而通过改善线粒体通透性转换孔开放抑制细胞凋亡。
3.3 有氧运动对衰老大鼠心肌线粒体质量控制系统的影响线粒体质量控制是维持线粒体网络健康的重要机制，主要包括线粒体生物合成、线粒体融合分裂以及线粒体自噬等动态过程[3]。线粒体生物合成是维持线粒体更新及数量的重要机制[33]。在此次实验中，老年安静组大鼠心肌线粒体细胞色素C氧化酶Ⅳ和过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α表达下调。细胞色素C氧化酶Ⅳ是线粒体标志蛋白[34]，其含量下降说明线粒体生物合成整体水平降低。作为线粒体生物合成信号通路上游的关键调节因子[35]，过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α表达下降提示衰老时介导线粒体生物合成的信号途径异常，这是线粒体数量减少的重要生物机制。
线粒体自噬是选择性降解受损或不完整线粒体的自噬方式，是维持线粒体网络功能完整性和细胞稳态的机制之一[36]，这一过程是由2个重要蛋白质驱动：PTEN诱导的假定激酶和E3泛素蛋白连接酶[36]。PTEN诱导的假定激酶是一种泛素激酶，可通过磷酸化泛素和E3泛素蛋白连接酶启动线粒体自噬[36]。微管相关蛋白1轻链3参与自噬泡的延长和闭合，自噬形成时胞浆型微管相关蛋白1轻链3(即微管相关蛋白1轻链3Ⅰ)酶解掉一小段多肽，转变为膜型微管相关蛋白1轻链3(即微管相关蛋白1轻链3Ⅱ)，微管相关蛋白1轻链3Ⅱ/Ⅰ比值可用于估计自噬水平高低[36]。此次实验发现，老年安静组大鼠心肌线粒体PTEN诱导的假定激酶、E3泛素蛋白连接酶、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ和微管相关蛋白1轻链3Ⅱ/Ⅰ比值增加，与MARZETTI等[5]的研究结果类似，说明增龄促进线粒体自噬，这有利于清除细胞中受损和缺陷的线粒体，推测可能是线粒体对于衰老的代偿性反应。然而，衰老最终诱导线粒体功能障碍，推测其原因在于：机体虽启动线粒体自噬保护机制，但衰老时产生的大量受损线粒体超过了细胞的清除能力，最终造成线粒体功能异常[33]。此次实验还发现，与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌线粒体细胞色素C氧化酶Ⅳ、过氧化物酶体增殖物激活受体γ辅激活因子1α、PTEN诱导的假定激酶、E3泛素蛋白连接酶、微管相关蛋白1轻链3Ⅱ和微管相关蛋白1轻链3Ⅱ/Ⅰ比值均升高，提示有氧运动通过调控线粒体生物合成信号通路提高衰老大鼠心肌线粒体含量，同时线粒体自噬活性进一步增强，这与针对衰老骨骼肌的研究结果类似[37-38]。总之，规律有氧运动在促进线粒体生物合成的同时增强线粒体自噬能力，这可能是线粒体对于长期有氧运动刺激的适应性反应，其生理意义在于增加线粒体数量并能够有效清除受损的线粒体，进而维持线粒体动态更新并改善线粒体健康水平。
线粒体融合与分裂协同进行，对于维持线粒体正常的形态、分布和功能十分重要[39]。融合过程由融合蛋白调节，主要包括线粒体融合蛋白1和视神经萎缩蛋白1；分裂过程则受分裂蛋白如动力蛋白相关蛋白1、分裂蛋白1等的调节。线粒体融合需要内外膜分别融合，线粒体融合蛋白1定位线粒体外膜，促进外膜融合；视神经萎缩蛋白1定位内膜，促进线粒体内膜融合。线粒体分裂过程主要由动力蛋白相关蛋白1诱导，其在胞浆中向线粒体转位，通过与位于线粒体外膜的分裂蛋白1等募集因子结合而参与线粒体分裂[39]。线粒体融合和分裂异常将导致线粒体结构改变和功能障碍，引起线粒体钙超载、自由基过度产生、线粒体酶活性改变及三磷酸腺苷产生减少[40]。研究证实线粒体动力学异常与人类多种疾病相关，包括心力衰竭、糖尿病和衰老[40]。此次实验发现，与青年安静组相比，老年安静组大鼠心肌线粒体视神经萎缩蛋白1和线粒体融合蛋白1表达下调，动力蛋白相关蛋白1和分裂蛋白1表达上调，提示衰老促进线粒体分裂并抑制线粒体融合。体内实验证明，特异性敲除心脏线粒体融合蛋白1基因的小鼠导致早发性心脏病[41]；体外实验显示，抑制视神经萎缩蛋白1表达后线粒体肿胀、活性氧产生明显增加并导致心肌收缩力下降[42]。视神经萎缩蛋白1过表达则可通过促进线粒体融合降低氧化应激、促进细胞生存，减少细胞凋亡[43]。线粒体分裂过度可导致线粒体膜电位异常和细胞色素C释放，进而引发线粒体介导的细胞凋亡；抑制线粒体分裂则能够减少低氧应激诱导的心肌细胞凋亡[44]。据此推测，衰老诱导线粒体动力学失衡破坏线粒体内稳态并导致氧化应激损伤和细胞凋亡。经过有氧运动后，与老年安静组比较，老年运动组大鼠心肌线粒体视神经萎缩蛋白1和线粒体融合蛋白1升高，动力蛋白相关蛋白1和分裂蛋白1下降，且除分裂蛋白1外均恢复至青年安静组状态，说明有氧运动可基本恢复衰老心肌线粒体动力学稳态平衡，这与针对心肌梗死[45]、糖尿病心肌病等多种的动物模型的研究结果基本一致[46]，提示有氧运动能够维持各种病因所致的心肌线粒体融合分裂动态失衡，改善线粒体功能障碍、减少细胞凋亡，进而发挥心脏保护效应。
3.4 结论 12周有氧运动能够延缓甚至逆转衰老大鼠病理性心脏进程并提升心功能，运动发挥心脏保护效应可能与促进心肌线粒体生物合成和线粒体自噬、维持线粒体动力学稳态平衡，进而改善线粒体质量控制并恢复线粒体功能有关。中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

有氧运动调控线粒体质量控制系统逆转衰老大鼠心脏的病理性重塑

Aerobic exercise modulates mitochondrial quality control system to reverse cardiac pathological remodeling in aging rats

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