磁响应水凝胶在骨组织工程中的作用与优势

doi:10.12307/2023.884

中国组织工程研究 ›› 2024, Vol. 28 ›› Issue (3): 452-457.doi: 10.12307/2023.884

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磁响应水凝胶在骨组织工程中的作用与优势

陈品叡1，2，裴锡波1，2，薛轶元2，3

1四川大学华西口腔医院修复科，四川省成都市 610041；2口腔疾病研究国家重点实验室，国家口腔疾病临床医学中心，四川省成都市 610041；3四川大学华西口腔医院锦江门诊，四川省成都市 610041

收稿日期:2022-12-14 接受日期:2023-01-03 出版日期:2024-01-28 发布日期:2023-07-10
通讯作者: 薛轶元，主治医师，四川大学华西口腔医学院博士，四川大学华西口腔医院锦江门诊，四川省成都市 610041；口腔疾病研究国家重点实验室，国家口腔疾病临床医学中心，四川省成都市 610041
作者简介:陈品叡，男，1998年生，中国台湾省人，汉族，四川大学华西口腔医学院在读硕士，主要从事磁性纳米粒子组织工程学方向的研究。
基金资助:
国家自然科学基金项目(82271016)，项目负责人：裴锡波；四川省自然科学基金(2022NSFSC1364)，项目负责人：薛轶元

Function and advantages of magnetically responsive hydrogel in bone tissue engineering

Chen Pinrui1, 2, Pei Xibo1, 2, Xue Yiyuan2, 3

1Department of Prosthodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China; 2National Key Laboratory of Oral Disease Research, National Oral Disease Clinical Medical Center, Chengdu 610041, Sichuan Province, China; 3Jinjiang Clinic of West China Stomatological Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China

Received:2022-12-14 Accepted:2023-01-03 Online:2024-01-28 Published:2023-07-10
Contact: Xue Yiyuan, MD, Attending physician, National Key Laboratory of Oral Disease Research, National Oral Disease Clinical Medical Center, Chengdu 610041, Sichuan Province, China; Jinjiang Clinic of West China Stomatological Hospital of Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China
About author:Chen Pinrui, Master candidate, Department of Prosthodontics, West China Hospital of Stomatology, Sichuan University, Chengdu 610041, Sichuan Province, China; National Key Laboratory of Oral Disease Research, National Oral Disease Clinical Medical Center, Chengdu 610041, Sichuan Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 82271016 (to PXB); the Natural Science Foundation of Sichuan Province, No. 2022NSFSC1364 (to XYY)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

磁响应水凝胶：是一种含有微米/纳米磁性颗粒，可快速响应外部磁场的可调性智能水凝胶。目前研究者们主要专注于研究含有磁性纳米粒子的水凝胶，由于它们的超顺性和磁响应特性，这些水凝胶已被证明比具有微米级磁性材料的水凝胶更适用于生物医学应用。
磁响应水凝胶的用途：磁响应水凝胶具有优异的性能，可用于研发功能性复合支架，能够在目标区域骨组织形成的初始阶段提供结构支撑，并允许经体外培养扩增的成骨相关细胞和生长因子负载其中。随着支架逐步降解，靶向释放生长因子，种子细胞不断增殖分化，最终达到减少愈合时间和并发症的目的，促进成骨。

背景：磁响应水凝胶在骨组织工程中具有极大的优势，有利于微创、高效地促进成骨。

目的：阐述磁响应水凝胶在骨组织工程领域的应用进展。
方法：检索PubMed、Web of Science、万方和中国知网数据库检索相关文献，英文检索词为“Magnetic Hydrogels，Magnetic Nanoparticles，Superparamagnetic Nanoparticles，Fe3O4，SPIONs，Magnetic Fields，Bone Regeneration，Bone Repair，Bone Tissue Engineering ”；中文检索词为“磁性水凝胶、磁性纳米粒子、超顺磁性氧化铁纳米粒、磁场、氧化铁纳米粒、骨再生、骨重建、骨修复、骨组织工程”，根据纳入与排除标准对所有文章进行初筛后，最终纳入60篇文章进行综述。

结果与结论：①近年来由于磁性纳米粒子的出现，大量的磁响应支架材料被开发出来，其中，含有氧化铁纳米粒子和超顺磁性氧化铁纳米粒子的磁响应水凝胶力学性能突出、生物相容性良好，能够快速响应外部磁场，为种子细胞提供成骨所需的磁机械信号。②磁响应水凝胶可以作为载体精准调控生长因子的释放时机。③基于磁响应水凝胶的三维微环境培养平台下，磁响应水凝胶与细胞之间的界面磁力能够激活细胞表面敏感受体、增强细胞活性、促进新生骨质与宿主骨的整合。④可注射磁响应水凝胶能够应用于骨肿瘤的磁热疗以及生物成像领域。⑤目前，磁响应水凝胶有望模拟出天然骨组织中观察到的各向异性分层结构，然而关于磁响应水凝胶的研究大多集中于体外研究，与体内的局部微环境作用机制仍然不充分。⑥因此，目前基于磁性纳米粒子已经成功地应用于磁共振成像的示踪，未来有望在磁性纳米粒子的性能上优化，构建具有合适降解性能、机械性能和血管功能化的能够实时监测体内变化的磁响应水凝胶。

https://orcid.org/0000-0002-5496-8338(陈品叡)；https://orcid.org/0000-0001-8558-0080(薛轶元)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

关键词: 磁响应水凝胶, 磁性纳米颗粒, 氧化铁纳米颗粒, 超顺磁性氧化铁纳米颗粒, 磁场, 骨再生, 骨组织工程

Abstract: BACKGROUND: Magnetically responsive hydrogels have great advantages in bone tissue engineering, which is more conducive to the minimally invasive and efficient promotion of osteogenesis.
OBJECTIVE: To review the application advances of magnetically responsive hydrogels in bone tissue engineering.
METHODS: PubMed, Web of Science, WanFang and CNKI databases were used to search relevant literature. The English search terms were “Magnetic Hydrogels, Magnetic Nanoparticles, Superparamagnetic Nanoparticles, Fe3O4, SPIONs, Magnetic Fields, Bone Regeneration, Bone Repair, Bone Tissue Engineering”. The Chinese search terms were “Magnetic Hydrogel, Magnetic Nanoparticles, Superparamagnetic Iron Oxide Nanoparticles, Magnetic Field, Iron Oxide Nanoparticles, Bone Regeneration, Bone Reconstruction, Bone Repair, Bone Tissue Engineering”. After preliminary screening of all articles according to the inclusion and exclusion criteria, 60 articles were finally retained for review.
RESULTS AND CONCLUSION: (1) In recent years, due to the emergence of magnetic nanoparticles, more and more magnetic responsive scaffold materials have been developed. Among them, magnetic responsive hydrogels containing iron oxide nanoparticles and superparamagnetic iron oxide nanoparticles have outstanding mechanical properties and good biocompatibility. It can quickly respond to the external magnetic field and provide the magnetic-mechanical signals needed for seed cells to form bone. (2) Magnetic-responsive hydrogel can be used as a carrier to accurately regulate the release time of growth factors. (3) Under the three-dimensional microenvironment culture platform based on magnetically responsive hydrogel, the magnetic force at the interface between the magnetic response hydrogel and cells can activate cell surface sensitive receptors, enhance cell activity, and promote the integration of new bone and host bone. (4) The injectable magnetically responsive hydrogel can be used in the field of magnetic hyperthermia and biological imaging of bone tumors. (5) At present, magnetically responsive hydrogels are expected to mimic the anisotropic layered structure observed in natural bone tissue. However, most of the studies on magnetically responsive hydrogels focus on in vitro studies, and the mechanism of interaction between magnetically responsive hydrogels and the local microenvironment in vivo is still insufficient. (6) Therefore, based on the successful application of magnetic nanoparticles in magnetic resonance imaging, it is expected to optimize the properties of magnetic nanoparticles in the future to construct magnetic responsive hydrogels with suitable degradation properties, mechanical properties, and vascular functionalization, which can monitor changes in vivo in real time.

Key words: magnetically responsive hydrogel, magnetic nanoparticle, iron oxide nanoparticle, superparamagnetic iron oxide nanoparticle, magnetic field, bone regeneration, bone tissue engineering

中图分类号:

陈品叡, 裴锡波, 薛轶元. 磁响应水凝胶在骨组织工程中的作用与优势[J]. 中国组织工程研究, 2024, 28(3): 452-457.

Chen Pinrui, Pei Xibo, Xue Yiyuan. Function and advantages of magnetically responsive hydrogel in bone tissue engineering[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2024, 28(3): 452-457.

图/表（结果） 6

2.1 磁性纳米粒子概述磁性纳米粒子是一种尺寸在100 nm以内的磁性颗粒，以铁和铁系氧化物居多，例如γ-Fe2O3和Fe3O4。磁性纳米粒子不仅具有纳米粒子的大多数优点，还兼具良好的导热性和导电性，目前已被广泛应用于药物传递、磁热疗、核磁成像及光热治疗等领域[5]，近年来磁性纳米粒子在组织工程与再生医学领域受到了大量的关注。LEE等[6]将氧化铁纳米粒子注入梗死心脏，结果表明磁引导下磁性纳米粒子减少细胞凋亡和纤维化，促进血管生成和心脏功能恢复。FERNANDES等[7]发现磁性纳米粒子的加入使支架具有局部磁机械和磁电响应，在磁刺激下为细胞提供机械和电信号，有利于小鼠成骨前体细胞的黏附和增殖，另外，磁刺激进一步提高细胞活力，促进细胞向支架内生长。QIAN等[8]研究磁性纳米粒子对骨髓间充质干细胞的影响，结果表明，磁性纳米粒子以20 pg/细胞的浓度累积在骨髓间充质干细胞中，对其细胞增殖和分化无不良影响，而在外加磁场作用下，磁性纳米粒子可显著促进骨髓间充质干细胞增殖。此外，YANG等[9]在体外诱导骨髓间充质干细胞 21 d后，发现磁性纳米粒子在磁场的作用下具有诱导其成骨分化、成脂分化和成软骨分化的能力。因此，以下部分将回顾制备磁性纳米粒子的合成方法，磁性纳米粒子在骨组织工程应用所需的基本特性以及磁性纳米粒子的生物相容性。
2.1.1 磁性纳米粒子的合成方法常用的合成方法有溶胶-凝胶法、溶剂热法、共沉淀法和热分解法。
(1)溶胶-凝胶法：是基于分子磁性前体在溶液中的羟基化，然后通过缩合和无机聚合得到磁性纳米粒子，通常需要额外的加热步骤才能获得最终的结晶状态[10]。
(2)溶剂热法：通常是在高压(> 100 kPa)和低温下(高于溶剂的沸点)进行，其中水热法是指采用水作为反应体系合成磁性纳米粒子，该方法提高了磁性纳米粒子在水介质中的稳定性。然而，水热法尚不能合成具有亲水性的高质量小尺寸磁性纳米粒子[11]。
(3)共沉淀法：是通过加碱而使亚铁盐和铁盐共沉淀，得到的磁性纳米粒子是水溶性的，该方法简单方便，是制备低毒性、高质量磁性纳米粒子的常用方法[12]。为提高磁性纳米粒子的稳定性，KIM等[13]通过乳化法在磁性纳米粒子表面包裹一层二氧化硅外壳，而LIU等[14]通过将磁性纳米粒子浸泡在酶缓冲液中，在其表面快速生长纯蛋白质外壳，得到具有抗机械、化学降解的涂层。
(4)热分解法：是在受控条件和高温下还原金属前驱体，得到的磁性纳米粒子具有高度单分散性[15]。该方法能够控制其尺寸、晶体结构和磁性，是设计出具有良好磁响应磁性纳米粒子的首选途径。
2.1.2 磁性纳米粒子的基本特性磁性纳米粒子具备的基本特性如图3及表1所示，其中铁磁性磁性纳米粒子最为常见，对外界有强大的磁响应性[16]。有研究表明，仅含有少量铁磁性物质的骨组织工程支架，就能够对外界磁刺激迅速做出反应[17]。SHOKROLLAHI[18]进一步发现，在低于临界尺寸时，磁性纳米粒子会进入超顺磁性体系，当施加磁场时，磁性纳米粒子可以迅速达到饱和磁化强度，而移除磁场时，没有剩余的磁矩，这对于磁响应水凝胶的体内应用是至关重要的，因为剩余磁矩会导致磁性纳米粒子聚集。此外，多项研究显示理想的磁性纳米粒子超顺磁性行为的尺寸在100 nm以内[19-20]。

抗磁材料容易产生电流，抵消外加磁场造成的影响而表现出抗磁性。尽管抗磁材料通常被认为是无磁性的，但它们可以响应高强度磁场，如抗磁棒状磁性纳米粒子会垂直于磁场排列，因此与水凝胶结合也有利于获得各向异性磁响应水凝胶[21]。
2.1.3 磁性纳米粒子的生物相容性在生物应用层面，磁性纳米粒子在磁场作用下先沉积在细胞膜表面，然后通过内吞作用被细胞吞噬，进而影响细胞的生理功能[22]，随着水凝胶的降解，磁性纳米粒子可以扩散到整个机体，因此，有必要研究磁性纳米粒子从水凝胶释放后的体内去向以及降解产物对机体的影响。
有研究表明，低剂量的磁性纳米粒子是安全的，可以在体内通过网状内皮系统、肝脏等已知的铁代谢途径被迅速消除[23]，还可以通过电离同化成铁离子参与铁稳态，已被美国食品药物监督管理局批准应用于治疗缺铁性贫血、磁共振成像等[24]。一般来说，在血液中循环的磁性纳米粒子通常被过滤，部分被肝脏和脾脏巨噬细胞降解，然后通过胃肠道排出。具体而言，用于口服给药的磁性纳米粒子的清除途径取决于颗粒大小，颗粒小于10-15 nm的颗粒离开血液后可被肾脏迅速清除，小于500 nm的颗粒可被肝脏清除，而颗粒大于5 μm的颗粒可通过淋巴引流清除。过量的磁性纳米粒子倾向于积聚在其他富含巨噬细胞的组织中，如肺和脂肪组织[25-26]。基于细胞对铁离子具有高度耐受性，磁响应水凝胶中氧化铁的磁性纳米粒子在很长一段时间内被认为是相对安全的。

2.2 磁响应水凝胶的制备策略
2.2.1 磁响应水凝胶的制备方法关于磁响应水凝胶的常用制备方法主要包括以下3种：
(1)混合法：磁性纳米粒子大多采用传统的共沉淀法制备，然后将制备的磁性纳米粒子沉淀物分散在水相或油相中形成铁液，避免其氧化和团聚。最后将铁液和水凝胶前驱体溶液的混合物进行交联，将磁性纳米粒子包覆在水凝胶中。SHI等[27]将双膦酸盐改性的透明质酸溶液与磁性纳米粒子混合，构建一种新型磁响应水凝胶，结果表明该水凝胶具有良好的生物相容性，并能够在体内缓慢降解。混合法制备的磁响应水凝胶，具有以下优点：首先，由于磁性纳米粒子的制备和交联是分开进行的，所以制备过程相对简单；其次，通过改变搅拌速度、控制铁液浓度和制备周期，可以在水凝胶中获得尺寸均匀的磁性纳米粒子。然而，混合法无法精确控制磁性纳米粒子在水凝胶中的分布。
(2)原位沉淀法：在原位沉淀过程中，无机盐中的铁离子在水凝胶网络中与碱性溶液发生水化反应生成磁响应水凝胶[28]。具体而言，首先通过聚合、变温或交联化反应制备水凝胶，然后将含有铁(Ⅲ)和铁(Ⅱ)的磁铁矿前驱体按1∶2的摩尔比添加到水凝胶中，得到均匀混合液，最后将混合物浸泡在碱性溶液中，诱导磁铁矿结晶的形成。ARIAS等[29]通过原位沉淀法设计了一种磁性细菌纤维素水凝胶，该凝胶可在饱和磁化条件下活化，并且在外加磁场刺激下具有较好的细胞相容性。原位沉淀法可以将多种无机物质应用于水凝胶网络的制备，并使其在水凝胶基质中具有良好的分散性。然而，制备过程中使用的碱性溶液可能会破坏水凝胶网络并对细胞有毒性作用，因此只适用于具有稳定结构且不包埋细胞的水凝胶网络。
(3)共价结合法：磁性纳米粒子和水凝胶网络之间形成共价键。具体而言，将磁性纳米粒子通过表面官能团，作为交联剂与水凝胶单体形成共价键。HU等[30]将甲基丙烯酸三甲氧基丙酯接枝Fe3O4纳米粒子，与无毒的聚丙烯酰胺水凝胶共价结合，制备出一种具有较高力学性能的磁响应水凝胶。共价结合法在一定程度上提高了磁响应水凝胶的稳定性，降低其漏磁风险，改善其机械性能。然而该方法存在制作时间长、成本高、工艺复杂等缺点。
2.2.2 各向异性磁响应水凝胶的设计策略在以往研究中，冷冻法、纳米填料法、剪切诱导法、微凝胶单元自组装法已被用于制备各向异性水凝胶[31-34]，然而构建出实现药物受控递送的各向异性水凝胶仍具挑战性。在水凝胶中加入磁响应纤维或棒状微粒等抗磁材料可构建出具有天然骨组织状的各向异性水凝胶，并在外加磁场远程驱动下调控药物释放及细胞行为[35-38]。DE FRANCE等[39]制备了一种用磁响应纤维素纳米晶体改性的可注射聚乙二醇水凝胶，研究发现1.2 T的磁场强度足以在凝胶化过程中诱导纳米晶体的排列，形成具有方向依赖性机械特性的各向异性水凝胶，并促进包裹的骨骼肌成肌细胞的排列和分化。然而，抗磁材料需高强度磁场响应，不符合骨组织工程的生物学需求。而磁性纳米粒子作为具有高度磁响应性的元件，能够在最低强度磁刺激下发挥功能，是设计各向异性磁响应水凝胶的首选策略。具体方法为，磁性纳米粒子和水凝胶分别制备后，通过磁性纳米粒子的溶液与水凝胶溶液混合进行交联，将磁性纳米粒子封装到水凝胶中。FARZANEH等[40]采用共沉淀法制备钴铁氧体纳米颗粒，将前驱体溶液与水凝胶混合得到一种具有促进人牙髓干细胞增殖和成骨分化潜能的磁响应凝胶。另外，在最近的研究中微流体也被用于生产这些各向异性元件，WANG等[41]制备了一种磁性Fe3O4微球-明胶水凝胶，研究结果显示，20 mT低浓度Fe3O4纳米粒子显著促进小鼠成骨前体细胞增殖。

2.3 磁响应水凝胶在骨组织工程的应用为了更好地将磁性纳米粒子整合到水凝胶中应用于骨组织工程，还需满足以下要求：
(1)磁性纳米粒子应在体液甚至在血液中保持稳定，以避免其释放后而发生团聚。
(2)磁性纳米粒子应表现出无毒行为，最好有表面涂层以避免金属离子的泄漏，对包裹在水凝胶中的细胞不会造成不良影响，若植入体内释放并进入循环，还需要有良好的组织相容性。在磁响应水凝胶中使用低剂量的磁性纳米粒子是相对安全的，但还需尽可能地控制磁性纳米粒子的降解，以确保在长期外加磁场下发挥远程磁响应性的作用。
(3)使用对磁场高度敏感的磁性纳米粒子，以减少磁性材料的含量和调控所需磁辐射的强度，将相关的潜在毒性和安全风险降至最低，进一步在低强度外部磁场下设计磁响应水凝胶，相关磁场对磁响应水凝胶的影响见表2。

2.3.1 磁响应水凝胶作为骨组织工程的支架开发更加高效的新型支架一直是骨组织工程的主要研究方向，磁响应水凝胶不仅可以模拟细胞外基质的动态力学特性，还具有可注射性，能够填充不规则骨缺损部位。PETRETTA等[42]构建一种由胶原制成的磁响应水凝胶支架，其中嵌入纳米羟基磷灰石和超顺磁性氧化铁纳米粒子(superparamagnetic iron oxide nanoparticles，SPIONs)，结果表明该支架上接种的间充质干细胞显示出良好的细胞增殖和成骨潜能。HUANG等[43]将SPIONs和羟基磷灰石纳米晶体加入到基于二嵌段共聚物的热响应可注射水凝胶中，并将小鼠成骨前体细胞包裹在水凝胶支架中，结果表明磁性纳米粒子的加入提高了水凝胶的复黏度，值得注意的是在静磁场和交变磁场作用下均观察到磁性纳米粒子组的碱性磷酸酶、骨钙素、骨桥蛋白表达显著增加。FILIPPI等[4]设计一种磁性纳米粒子改性的聚乙二醇水凝胶支架，结果发现与单独的磁性纳米粒子相比，磁性纳米粒子改性后的水凝胶支架显著增强碱性磷酸酶活性，上调成骨相关基因的表达，促进矿化及血管形成；另外，水凝胶支架通过模拟细胞外基质微环境能够进一步调控细胞行为。
ABDEEN等[44]将羰基铁颗粒加入到聚丙烯酰胺水凝胶中，利用交变磁场(?1.0 T至1.0 T)调节水凝胶支架硬度，结果显示，随着磁场的变化基质硬度是可逆的，水凝胶与间充质干细胞共培养10 d后Runt相关转录因子2表达水平上调，并且学者发现在坚硬基质上培养的间充质干细胞更倾向于成骨分化，这意味着早期机械转导可能会促使成骨信号的启动。HUANG等[45]将SPIONs接枝在胶原纳米纤维上，构建了一种能够及时控制巨噬细胞极化的超顺磁性水凝胶，研究发现水凝胶经磁化后能够诱导巨噬细胞M1型向M2型转变，进而促进体外骨髓间充质干细胞的成骨分化；通过调节在磁场下的暴露时间，水凝磁响应水凝胶在损伤初期能够使M1型巨噬细胞充分浸润，并在炎症后期使M1型巨噬细胞快速转化为M2型巨噬细胞，从而在体内获得最佳的成骨效果。在机制上，超顺磁水凝胶在磁场作用下可以激活巨噬细胞的Podosome/Rho/ROCK机械信号通路[45]。
综上所述，氧化铁纳米粒子的加入改善了磁响应水凝胶的力学性能，使其具有较高的强度和刚度，有利于骨细胞的增殖和黏附，然而磁驱动刺激与骨细胞之间增强骨形成的的潜在机制仍在探索中。
2.3.2 基于磁响应水凝胶的三维微环境培养平台大多数体外细胞、组织培养系统是基于2D底物(如培养皿及多孔板)，这与体内细胞的3D微环境有很大不同。为了探究2D、3D培养条件的差异，CARVALHO等[46]制备一种由聚乳酸和钴铁氧体微球组成的磁响应水凝胶，研究表明与2D基质相比，在3D基质上培养的小鼠成骨前体细胞的增殖速率明显增加。PARFENOV等[47]研究发现，细胞在磁刺激下可以被驱动到三维支架的中心，这对促进骨组织再生和愈合具有重要意义。另外YUAN等[48]将磁性纳米粒子嵌入到天然胶原蛋白水凝胶中，制备了一种三维磁响应水凝胶，在静磁场刺激下，该磁响应水凝胶促进人成骨肉瘤细胞的增殖、加快碱性磷酸酶形成及矿化，提高Runt相关转录因子2、骨形成发生蛋白2和骨形成发生蛋白4等成骨相关基因表达。HAN等[49]将牙髓间充质干细胞通过自组装方式形成微球，获得了3D磁响应水凝胶培养环境，结果显示牙髓间充质干细胞球状体比经典2D培养的牙髓间充质干细胞表现出更明显的成骨分化倾向。此外有研究显示，3D环境下磁响应水凝胶与细胞之间的界面磁力能够激活细胞表面敏感受体、增强细胞活性、促进新生骨质与宿主骨的整合[50]。目前关于活体的3D微组织工程尚未成熟[51]，未来还需进一步研究。
2.3.3 基于磁响应水凝胶的载药控释体系近年来，人们一直致力于优化药物释放系统，减少药物不良反应和毒性以提高疗效。DENYER等[52]发现在外部磁场的引导下能够将磁性纳米粒子靶向到特定部位，这意味着将药物分子负载到磁性纳米粒子上是一种简单、直接的磁性靶向给药途径。磁响应水凝胶可以将载药磁性纳米粒子预载到支架上，通过磁场控制实现药物的控释，提高运载效率。SILVA等[53]制备了含甲基丙烯酸化硫酸软骨素、血小板裂解物和磁性纳米粒子的磁响应水凝胶，将人脂肪来源干细胞和人肌腱来源细胞包埋于水凝胶中，并对其生物学性能进行评价。值得一提的是，该水凝胶具有骨和肌腱的三维梯度结构，在没有磁场的情况下20 d内不发生降解且活性良好，当施加磁场刺激后，磁性水凝胶显示出降解，随着支架的降解，血小板裂解物相关生长因子表达上调，验证了磁场刺激能够调控药物的释放[53]。另外，LI等[54]通过接枝的方法将载骨形态发生蛋白2的糖基化SPIONs梯度嵌入至琼脂糖凝胶中，体外结果显示培养28 d后骨形态发生蛋白2被稳定封装在糖基化SPIONs中，并且能够在磁场下持续缓慢释放，同时观察到包裹人间充质干细胞的琼脂糖水凝胶上形成磁性图案，以及碱性磷酸酶、骨桥蛋白表达上调和密集的组织矿化，结果表明，该磁性梯度水凝胶具有良好的控释体系，并能够发挥成骨的作用。MADANI等[55]设计了一种磁响应水凝胶给药系统，在外层的凝胶室装载了基质细胞衍生因子1α，用于快速建立间充质干细胞的3D培养，而内层的磁性纳米粒子凝胶室装载了骨形态发生蛋白2，可根据磁刺激的时间即刻或延迟递送骨形态发生蛋白2。结果表明，外膜室能够募集并容纳间充质干细胞，而基质细胞衍生因子1α可以进一步增强募集间充质干细胞的速度；内膜室可以通过远程磁刺激控制骨形态发生蛋白2的释放，缓释时间长达11 d。
总体而言，抗生素、生长因子以及与成骨相关DNA/RNA虽然可以改善骨缺损的修复效果，但是不能针对特定的部位或产生直接的修复作用。目前的大量实验结果证明，氧化铁纳米颗粒可以作为一种传递手段，在外部磁场的作用下能够有效地携带药物分子靶向特定的位置，并通过磁场开关控制药物的缓释。这种水凝胶给药系统在骨祖细胞募集和骨分化因子的释放时间上具有可控性，能够协同增强新骨生成，从而提高最终治疗效果。
2.3.4 磁响应水凝胶在骨组织工程的其他应用
(1)磁热疗：热疗癌症疗法，即将某些癌症器官或组织加热到41-46 ℃，已被证明是肿瘤治疗的有效方法。然而，精确地控制目标区域内外的温度仍然具有挑战性。最近，磁响应水凝胶已被应用于通过外部磁热疗远程加热目标肿瘤，同时从水凝胶中可控地释放抗癌药物。其中，磁性纳米粒子具有较高的光热转换效率，在适当的温度刺激下可以加快血液循环，调节骨代谢，促进新骨形成。为了探索磁热疗与骨再生的相关性，CAO等[56]设计的含有磁性纳米粒子的壳聚糖/聚乙二醇水凝胶，能在交变磁场作用下实现升温快速，具有良好的生物相容性。当温度为43 ℃时，该磁响应水凝胶中的间充质干细胞表现出最佳的细胞活力和最高的碱性磷酸酶活性。YUAN等[57]利用磁性纳米粒子和氧化石墨烯作为磁热剂和光热剂进行热疗，制备了一种磁光双响应水凝胶，实验结果表明，该水凝胶可以消除90%以上的肿瘤细胞，有效抑制肿瘤生长。WANG等[58]将铁酸钴-铁酸锰磁性纳米粒子聚合物包裹在琼脂糖凝胶中，构建了一种具有优良骨诱导和磁热性能的纳米颗粒-水凝胶复合材料，其在交变磁场下可以激发出温和的磁热疗(41-42 ℃)效应，并通过热休克蛋白90激活的PI3K/Akt通路，显著促进小鼠成骨前体细胞的成骨分化和生物矿化。综上，磁响应水凝胶系统为治疗骨癌切除后的组织重建提供了新的策略，尽管磁靶向作用能够使磁响应水凝胶存在于特定部位，但是关于磁性纳米粒子在体内的迁移、代谢去向仍然存在争议，未来有望进一步探索。
(2)生物成像：超小顺磁性氧化铁(ultra-small paramagnetic iron oxide，USPIO)作为一种具有显著对比度的造影剂，具有优良的理化性能和生物相容性，起到增强磁共振成像的效果，近年来在生物成像受到了极大关注。CHEN等[59]成功合成了一种明胶/明胶-聚己内酯/超小型顺磁性氧化铁/氧化石墨烯磁响应水凝胶，该材料具有良好的机械性能、MRI对比度、生物相容性和血液相容性，且能显著提高导电性能，增强体内电位的信号传输，有利于研究组织工程支架的降解和吸收，同时还能支持骨髓间充质干细胞的黏附，有效促进细胞的增殖黏附。LI等[60]也证实了USPIO能够实现MRI原位成像，监测支架在体内的降解情况，且有利于骨髓间充质干细胞在支架上的黏附。综上，USPIO标记的导电支架为骨相关的生物成像应用提供了一种切实可行的方法，能够提高磁共振成像的可见性，具有良好的临床应用前景。

参考文献

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引言

创伤、感染和肿瘤等导致的骨缺损修复是一个棘手的临床问题。目前，临床上常用治疗手段有自体骨、异体骨和人工骨移植等，然而这些治疗手段受诸多条件限制，如自体骨移植来源受限、异体骨移植的排异反应以及人工骨性能及活性较差等。不同于传统的骨移植，以支架、种子细胞、生长因子为核心的骨组织工程技术为骨缺损修复提供了新的治疗思路。其中，水凝胶是最具潜力的候选支架材料，因为它们富含水分，成分与生物组织类似，可以将细胞和活性因子包裹其中，注射到特定部位并在原位形成凝胶[1]。CUI等[2]将一种具有微孔结构的壳聚糖水凝胶与骨髓间充质干细胞共培养，研究结果显示第7天的成骨标记物碱性磷酸酶和Runt相关转录因子2表达上调，表明其具有潜在的成骨诱导能力；另外，该水凝胶支架在不包覆治疗剂或干细胞的情况下还能招募原始细胞并促进颅骨愈合。然而，该水凝胶的力学性能较差，仅适用于非承重部位的骨缺损区，在植入后无法维持较长响应时间，难以在动态微环境下对其进行控制。因此，开发出一种可以在外部实现精准调控的智能响应性水凝胶是十分必要的。
骨骼是构成脊椎动物骨架的矿化结缔组织，其细胞外基质是由沿胶原纤维周期性沉积的羟基磷灰石晶体组成，形成从纳米级到宏观级的分层复合结构[3]。水凝胶的各向同性及无序的内部结构限制其在骨组织工程中的适用性。近年来，学者们将纳米和微结构材料与水凝胶相结合，模拟出在天然骨组织中观察到的各向异性结构。其中磁性纳米粒子因其独特的磁学性质和良好的生物相容性而被广泛应用于药物传递、磁热疗、核磁成像及光热治疗等领域。最新研究表明，含有磁性纳米粒子的聚乙二醇基水凝胶在磁场远程驱动下显著促进骨再生和血管生成[4]。磁性纳米粒子与水凝胶的结合，既改善了水凝胶结构和性能，又通过外加磁场实现材料示踪和药物、生长因子的靶向释放，还能够进一步调控包覆其中的细胞生长、迁移、增殖和分化，重建在天然骨组织中观察到的各向异性分层结构，从而实现各向异性磁响应水凝胶的可控设计。因此，磁响应水凝胶在受损骨组织的修复和再生中有巨大的应用前景。
骨骼需要动态的机械刺激来维持组织的功能性，然而在以往报道的骨再生治疗方法中常缺乏高效、可控的机械刺激。磁响应水凝胶提供了一种方法，通过直接针对细胞表面的机械传感器和从外部磁场传导力来传递这些刺激，从而实现远程可控的机械传导。以往的研究主要集中于总结磁性纳米粒子在干细胞工程上的进展，关于磁响应水凝胶的报道较少，而磁响应水凝胶作为一种新型智能复合材料，不仅提供有序的3D模板用于模拟天然骨组织的复杂结构，还可以从外部对细胞行为进行调控，在众多支架中脱颖而出，为骨组织工程策略带来更多优势。
该综述总结了近年来磁响应水凝胶在骨组织工程领域的最新研究进展，包括目前磁性纳米粒子的概述、磁响应水凝胶的设计策略以及磁响应水凝胶在骨组织工程的应用进展。文章期望为磁性纳米粒子的合理选择制定标准，通过施加外部磁场调控磁响应水凝胶的理化特性及远程驱动能力，最终揭示磁响应水凝胶在骨组织工程的应用潜力，以改善不同骨组织功能策略的再生潜力，进一步推动磁响应水凝胶在骨再生领域的应用。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

材料方法

1.1 资料来源
1.1.1 检索人及检索时间第一作者在2022年10月进行检索。
1.1.2 检索文献时限 2006年至2022年11月。
1.1.3 检索数据库利用PubMed、Web of Science、万方和中国知网数据库。
1.1.4 检索词英文检索词为“Magnetic Hydrogels，Magnetic Nanoparticles，Superparamagnetic Nanoparticles，Fe3O4，SPIONs，Magnetic Fields，Osteogenesis，Bone Regeneration，Bone Repair，Bone Tissue Engineering”；中文检索词为“磁性水凝胶、磁性纳米粒子、超顺磁性氧化铁纳米粒、磁场、氧化铁纳米粒、骨再生、骨重建、骨修复、成骨、骨组织工程”。
1.1.5 检索文献类型期刊论文、研究原著、综述及病例报告。
1.1.6 手工检索情况无。

1.1.7 检索策略中文检索策略以万方数据库为例，检索式为“主题：(磁性水凝胶) and主题：(磁性纳米粒子 OR 超顺磁性氧化铁纳米粒 OR 氧化铁纳米粒 OR磁场) and 主题：(骨再生 OR 骨重建 OR 骨修复 OR 成骨 OR 骨组织工程)”。英文数据库检索策略见图1。

1.1.8 检索文献量初步共检索到文献180篇，其中英文文献142篇(PubMed数据库49篇，Web of Science数据库93篇)；中文文献38篇(万方数据库13篇，中国知网数据库25篇)。
1.2 入组标准
1.2.1 纳入标准 ①磁响应水凝胶在骨组织工程领域的相关文献；②磁响应水凝胶的最新研究进展，应用效果好且关联度高的相关文献。
1.2.2 排除标准 ①内容相关性小、陈旧性及重复性文献；②逻辑不严谨可信度差的文献。

1.3 文献质量评估与数据提取选择与文章内容相关性大且新颖，并具有价值的文章进行分析讨论，排除与研究目的相关性差及内容陈旧、重复的文献120篇，纳入60篇符合标准的文献进行综述，中文 2篇(中国知网数据库2篇)，英文58篇(PubMed数据库42篇，Web of Science数据库16篇)，见图2。

讨论

3.1 既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题近年来磁响应水凝胶因其独特的磁响应性，引起了国内外学者的重视，大量研究显示与磁场的协同作用为骨缺损修复提供了一种新的治疗手段。此外，基于磁响应纳米粒子的水凝胶系统在生物医学领域已有大量报道，如组织工程、药物传递和释放、癌症治疗和磁共振成像等。有别于一般的组织工程支架，磁响应水凝胶具有可控性和监测性，可以实时监控体内支架降解情况。然而，磁响应水凝胶的体内应用机制尚未明确，关于体内研究的报道较少，且局限于氧化铁纳米粒子的工程策略，这与磁性纳米粒子的生物安全性相关，未来有待进一步探索。
3.2 作者综述区别于他人他篇的特点文章总结了最适用于骨组织工程领域的磁性纳米粒子的基本特性，回顾了近年来磁响应水凝胶的制备方法，阐述了如何获得骨修复所需的各向异性水凝胶支架，最后将磁响应水凝胶在骨组织工程的应用进行了汇总，讲述了磁响应水凝胶作为支架具有较好的力学性能，在磁场驱动刺激下有利于增强骨细胞的增殖和黏附；磁响应性水凝胶作为3D培养基质更有利于成骨分化；磁响应水凝胶作为载药体系可以实现药物靶向释放及成骨相关因子的可控释放等，以及在磁热疗及生物成像等其他应用，旨在为今后设计可控的组织工程支架提供新的策略。
3.3 综述的局限性目前的研究主要集中于研发磁性纳米粒子的生物学应用，并且磁场已经被证实可以远程控制药物的释放和生物分子的激活，产生包括细胞分化、组织生长、骨缺损再生等生物反应。因此，开发一种适用于骨修复应用的磁场将有助于安全、方便和有效地控制磁性纳米材料。虽然磁性纳米材料在骨再生中的应用已经取得了初步的成功，但磁性纳米材料与磁场、成骨细胞之间的相互作用机制尚不清楚，其作用机制和原理尚待进一步阐明。此外，有关磁性纳米粒子的安全剂量已有报道，即粒径约5 μm及以下磁性纳米粒子可以通过人体正常途径代谢，然而磁响应水凝胶在体内的生物安全性研究尚浅，目前应围绕低剂量磁性纳米粒子的使用为宜。
3.4 综述的重要意义文章试图更全面和详细地回顾既往磁响应水凝胶在骨缺损修复方向的大量研究，总结了磁性纳米粒子的基本特性、各向异性磁响应水凝胶的制备方法，重点在于介绍骨组织工程中的应用，其中，含有氧化铁纳米粒子和超顺磁性氧化铁纳米粒子的磁响应水凝胶力学性能突出、生物相容性良好，能够快速响应外部磁场，为种子细胞提供成骨所需的磁机械信号，同时可以作为载体精准调控生长因子的释放时机。基于磁响应水凝胶的三维微环境培养平台下，磁响应水凝胶与细胞之间的界面磁力能够激活细胞表面敏感受体、增强细胞活性、促进新生骨质与宿主骨的整合，同时可注射磁响应水凝胶还被应用于骨肿瘤的磁热疗以及生物成像领域。
3.5 课题专家组对未来的建议文章综述了磁响应水凝胶在骨组织工程中的应用进展，然而，其未来发展仍面临一些挑战。首先，为了制备出具有精确可调结构的磁响应水凝胶，应进一步扩展其装载细胞的能力，优化磁性纳米粒子的性质，如尺寸、形状、组成及结晶度等，以避免在组装载有细胞的水凝胶时过热。其次，由于目前关于磁响应水凝胶的研究大多涉及体外研究，与体内局部微环境之间的相互作用机制研究仍然不充分，因此有必要实时监测其体内植入后产生的变化。最后，构建具有合适降解性能、机械性能和血管功能化的磁响应水凝胶将是骨缺损修复领域的重大挑战。相信随着骨组织工程的不断进步，磁响应性水凝胶将迅速发展，为骨缺损的临床治疗提供更多解决方案，实现临床结果的转化。中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

磁响应水凝胶在骨组织工程中的作用与优势

Function and advantages of magnetically responsive hydrogel in bone tissue engineering

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