2.1   骨关节炎全关节micro CT表现   在骨关节炎病程进展中，全关节的X射线片为临床最重要的诊断标准[4]，可清楚地反映关节间隙的变化、骨赘的位置及大小等，甚至可以通过X射线片的情况对骨关节炎进行病程划分，更好地指导治疗。但X射线片在动物实验中的应用较少，更多应用的是micro CT。通过micro CT扫描的图像可以对全关节的整体形态进行评估，对于关节局部影像表现，如关节间隙、关节边缘骨赘大小、骨硬化程度等表现予以研判。Micro CT可以提供高分辨率的图像，包括关节的断层扫描、骨的2D形态及3D重建，以定量评估骨特征，如骨体积分数(BV/TV)、骨小梁厚度和骨组织矿物密度(TMD)，能够根据实验动物的骨关节炎进展的时间节点准确进行研究。
有研究对不同月龄豚鼠膝关节进行全关节micro CT扫描和组织学评分评估，结果显示随着月龄增加，全关节micro CT和组织学评分均增加，具有统计学意义；还能提示骨关节病理变化，通过影像分级结合定量micro CT测量，可以提高豚鼠动物模型在人类骨关节炎中的转化价值[5]。张永亮等[6]用木瓜蛋白酶注射制备膝关节炎大鼠模型，在造模成功后取大鼠完整膝关节标本进行micro CT扫描，观察其二维重建图像下的髁间嵴、膑股关节间隙和髌骨侧缘相关变化，并设立正常组进行对照，观察不同组别间存在的变化。
Micro CT扫描相关标本后，可以通过软件重建标本的二维及三维图像，可以直观、清楚地观察到病变关节的大致状况，还可以了解整体关节的结构变化，打破了传统病理切片对关节炎病理的唯一性，为骨关节炎的关节病理提供了一种简单、便捷的新方式。
2.2   骨关节炎软骨micro CT表现   软骨的丢失是骨关节炎的重要病理改变，早期的骨关节炎治疗也提倡对关节软骨的保护[7]。
在骨关节炎的相关机制研究中，关节软骨也是研究的热点。虽然关节软骨在micro CT下不能直接显影，但在多种增强对比剂的辅助下可以帮助软骨显影。在软骨对比造影成像技术主要是通过软骨局部关节软骨糖胺聚糖和对比剂局部浓度的反比关系，来实现软骨显影[8]。CT软骨成像方法的总结，见表1。



巫旭娜等[9]将切除卵巢及关节腔注射碘乙酸钠的大鼠模型的胫骨平台标本，放于泛影葡胺溶液中后进行micro CT扫描，选取感兴趣区域对其进行3D重建，最终可以得到关于关节软骨的定量参数：软骨厚度，软骨体积。FLYNN等[10]采用关节腔注射的方式，将6 mL 60%泛影葡胺溶液注射在正常组和膝骨关节炎模型组绵羊的膝关节腔行micro CT扫描成像，使得软骨在CT图像中得以显影。还有研究表明30%浓度的泛影葡胺溶液浸泡关节后显影，软骨及软骨下骨的分界更加清楚，对软骨的相关分析也具有更高的精度[11]。增强软骨显影的溶液也并非只有泛影葡胺。有研究表明小鼠膝关节炎模型的胫骨标本在1%磷钨酸溶液室温下浸泡24 h后，进行micro CT扫描并对其进行3D重建，对重建模型进行矢状位、冠状位平面分析，关节软骨呈现高密度影，可以对软骨进行定量分析[12]。关于磷钨酸溶液对增强关节软骨成像的方案还有别的方式，如CLARK等[13]在幼牛膝关节股骨髁取圆柱形骨软骨标本，先用梯度乙醇逐级脱水固定后用含1%磷钨酸的乙醇溶液浸泡行micro CT扫描，软骨有较好的成像表现。还有别的一些增强对比剂对软骨成像有帮助作用，如有研究将大鼠下颌骨浸渍在乙酸铀酰溶液后进行micro CT成像，关节软骨的全部厚度都清晰可见，而在浸渍之前软骨是不可见的[14]。刘进等[15]在发育性髋关节发育不良模型大鼠的幼鼠出生后不同时期分别取双侧髋关节标本，放置于40%葡胺钠溶液和60%磷酸盐PBS混合溶液后进行micro CT扫描，结果显示对比剂在软骨层的浓聚度随着时间的推移而升高，不同组别的股骨头软骨层的浓聚度具有统计学意义，提示软骨存在不同程度的改变。刘成磊等[16]对不同程度损伤的人体离体软骨标本，采用同步辐射显微CT(SR-μCT)进行扫描，对扫描图像进行二维重建及三维处理，结果显示软骨陷窝及软骨细胞的形态、排列方式等与病理切片的表现相似，软骨基质胶原原纤维网也可以清晰显示。Micro CT对于人体软骨的成像还有其他的方式，如有研究对人体软骨柱标本通过梯度乙醇脱水和Technovit 7200 VLC聚合物包埋后，使用micro CT扫描，结果显示软骨成像具有均匀的灰度值，裂隙和表面不规则与组织学相似[17]。
近年来，关节软骨micro CT成像的研究越来越多，随着micro CT的图像分辨率越来越高，可以成为一种非破坏性病理形态学技术，这样可以更加清楚地了解软骨病理形态在骨关节炎病程进展中的确切变化，有利于骨关节炎的软骨机制研究方面的深层次突破。
2.3   骨关节炎软骨下骨micro CT表现  软骨下骨有着较为丰富的血供，为关节软骨提供营养供应和缓冲应力[18]，因为关节软骨位于软骨下骨表面，一旦软骨下骨出现微损伤、硬化及囊变时，表层的软骨所承受的应力会无法被缓冲，久而久之软骨就会发生退变。软骨下骨显微结构还帮助维持关节形态，对骨关节炎病程的进展具有重要意义[19]。
近年来，软骨下骨对于骨关节炎病程的影响越来越受到重视[20]，有研究表明在骨关节炎病理变化中，软骨下骨的病理变化应早于关节软骨的改变[21]，甚至有研究认为软骨下骨的病理改变是骨关节炎的始发因素[22]。软骨下骨在骨关节炎早期，主要以软骨下骨骨吸收和骨重塑为主要特征，而骨关节炎晚期主要病理改变为骨形成，表现为软骨下骨骨硬化[23]。软骨下骨在micro CT成像中可以完全显影，并通过micro CT的重建软件得以形成三维形态，更加直观地体现了软骨下骨形态方面的改变，同时对软骨下骨的感兴趣区域进行圈定，对骨体积、骨体积分数、骨小梁数目等数据整理，从而对软骨下骨的微观病理改变进行绝对定量分析。CT软骨下骨成像的总结，见表2。



有研究将膝关节炎模型小鼠和正常小鼠胫骨平台的软骨下骨进行micro CT扫描后，对骨小梁间隙、骨小梁厚度、骨小梁数目、骨小梁连接密度、结构模型指数、骨体积分数等数据进行统计学分析，差异均有统计学意义[24]。PUCHA等[25]对正常大鼠和手术模型大鼠，用micro CT定量评估骨赘体积和软骨下骨结构等，最终结果提示手术组的软骨下骨密度增加，骨赘体积更大。还有研究应用改良Hulth法构建骨关节炎新西兰大白兔模型，将骨关节炎组和正常组兔的胫骨平台内侧圆柱形标本用SR-μCT扫描，三维重建后可以得到清晰的软骨下骨三维立体结构，结果显示相较于对照组，骨关节炎组的骨小梁网结构紊乱，骨小梁厚度降低，骨体积分数下降，差异有统计学意义[26]。谭启钊等[27]通过对不同骨关节炎模型大鼠的胫骨平台进行micro CT扫描和病理切片分析，探究前交叉韧带切除、木瓜蛋白酶关节腔注射及卵巢切除建立骨关节炎模型大鼠的软骨及软骨下骨的病理改变特征，结果表明3组的软骨下松质骨有显著改变，卵巢切除组软骨下骨显微结构变化最为明显，骨小梁数量、骨小梁分离度均有显著降低，3组相比于对照组，软骨下骨板厚度均变薄，差异有统计学意义。孙光华等[28]对膝骨关节炎-骨质疏松症大鼠模型的胫骨平台近端标本进行micro CT扫描，得出骨体积分数、骨小梁数目、骨小梁厚度、骨小梁分离度等相关数据，结果显示以上数据模型组较空白组均有显著改变，具有统计学意义。陶剑锋等[29]研究不同月龄的豚鼠软骨及软骨下骨的变化情况，在达到要求月龄后分别取实验豚鼠左右两侧完整膝关节，观察其关节及软骨损伤大体观后，对胫骨平台进行micro CT扫描，后通过相关软件三维重建、图像二值化等流程，得出范围内结构模型指数、各向异性的程度、骨小梁厚度、间隙及骨小梁模式因子等数据，以上数据组间均具有差异。
软骨下骨微结构的变化是由力学变化引起的骨关节炎的继发过程，防止软骨下骨的显微改变可以防止或减缓骨关节炎的进展[30]。在早期骨关节炎过程中，软骨下骨的显微结构会有明显的病理改变，micro CT对关节软骨下骨的损伤较为敏感，可以通过micro CT对早期骨关节炎病程中软骨下骨的病理改变做出更明确的研究。
2.4   骨关节炎滑膜micro CT表现   关节滑膜可以分泌关节滑液，为关节软骨提供营养物质，主要成分包括滑膜成纤维细胞和滑膜巨噬细胞。滑膜成纤维样细胞可以参与免疫调节维持关节局部稳态，滑膜巨噬细胞主要作用是吞噬关节局部细菌和凋亡细胞[31]。如果滑膜炎症持续发生时，两者会进一步诱发炎症反应，造成局部关节的进一步损害，加剧骨关节炎的程度。
近年来，滑膜被认为与骨关节炎的发生具有密切联系[32]。研究表明90%以上的骨关节炎患者存在不同程度的滑膜病变[33]，滑膜细胞通过炎症因子的作用，也可直接或间接导致多种关节组织细胞的代谢紊乱，在骨关节炎的病程进展中起到重要的作用[34]。在分子和基因水平上，也证明滑膜相关的多种基因和通路对骨关节炎的发生与发展有重要的作用[35]。在针对滑膜的检查中主要以超声和核磁为主，但新的micro CT技术能完成对小型动物全身脂肪的扫描，还可以得到如脂肪分布、形态、体积的数据，同样可以通过micro CT对骨关节炎动物模型进行滑膜的相关检测。CT不同软组织成像的总结，见表3。



王琳等[36]在膝骨关节炎患者的双膝关节治疗前后分别进行CT轴位扫描，得出髌下脂肪垫的前后径、上下径、左右径、密度值等相关数据，经统计学分析，治疗组髌下脂肪垫相关数据治疗前后具有明显差异。目前micro CT在门控技术的使用下，可以实现实验动物活体成像。安国亮等[37]采用micro CT活体扫描正常大鼠和矽肺模型大鼠，扫描完成后用相关软件进行三维重建，并观察肺组织变化，结果显示micro CT可以清楚地观察到肺纹理及支气管和血管所形成的纹理影，双肺清晰可见，不同组别大鼠的肺组织图像存在差别。姜伟乾等[38]对患者体表恶性肿瘤进行手术切除后，将肿瘤标本进行micro CT扫描，通过对扫描时间和扫描电压的不断调整，结果发现不同的恶性肿瘤标本随着扫描电压和时间的变化，成像质量也在不断变化，且micro CT的扫描图像和病理切片的结果接近，micro-CT对体表软组织标本皮肤结构成像清楚。杨榕等[39]对正常小鼠进行颅底-颞下区注射癌细胞，造模3周后取头颅标本进行micro CT扫描，用3.75%的复方碘剂浸泡4 d再次以相同扫描条件进行micro CT扫描，结果显示没有用碘液浸泡的标本可以看到颅骨的整体形态及颞骨的局部破坏，软组织无法显影；经碘液浸泡的头颅标本可以清晰呈现出局部肌肉的分布情况。
脂肪和肌肉组织之间碳氧比的巨大差异解释了X射线能量下吸收的差异，其中光电吸收是主要的相互作用机制。因此在动物软组织中，脂肪组织与其他软组织相比具有不同的X射线衰减度，在micro CT图像中具有不同的密度，也可以利用不用组织对增强对比剂的吸收分布不同，再次增加不同软组织的密度，可以对髌下脂肪垫等组织病理变化在骨关节炎的进展中进行研究。滑膜位于关节腔内壁，可以产生关节液润滑关节，保证软骨的正常代谢环境及营养供应，一旦某些因素导致滑膜发生炎症，大量的炎症递质会改变关节局部基质环境，造成软骨基质的降解和软骨的退变[40]。骨关节炎有关于micro CT检测滑膜病变鲜有文献报道，但micro CT的技术的进步，活体成像技术愈发成熟，它的图像分辨率更高，这会让micro CT在滑膜方面的检测成为一个新的研究方向。
2.5   骨关节炎血管micro CT表现   血管病理在骨关节炎中的作用在近年来被人们不断所探索，被认为是促进骨关节炎病程发展的重要因素。血管病理状况主要包括各种原因所致的局部缺血、血液高黏滞、高血压、静脉淤血等，都会导致骨关节炎软骨、软骨下骨的营养物质的丢失，造成软骨及软骨下骨的缺损，加速骨关节炎病程的进展[41]。如研究表明在膝骨关节炎小鼠模型的软骨下骨H-型血管比正常组明显增多，还会导致实验组动物软骨下骨重塑、应力改变等，且模型组的软骨退变情况严重[42]。CT血管造影在临床应用中已经是很成熟的技术，动物实验中，micro CT主要针对肺、肾、肝脏等脏器、较大血管及肿瘤的血管成像，对于骨的显微血管成像较少。
血管病理在骨关节炎的进展中起到不可忽视的作用，在骨关节炎实验动物模型中也开始关注局部血管的改变。Micro CT可以对结合血管造影剂对末梢血管进行血管成像，得到高分辨率和三维的血管结构图像。CT显微血管成像方法的总结，见表4。




丁文鸽等[43]对卵巢切除组和正常组小鼠进行硅酮橡胶血液灌注后，取出胫骨标本脱钙后进行CT扫描以获得清晰的三维血管结构图像，还能得到血管容积、容积比、平均直径的定量参数。徐鸿明等[44]对大白兔麻醉后从腹主动脉进行硫酸钡对比剂血管灌注，L4、5椎体取材用micro CT进行扫描，可以得到完整的椎体终板内血管三维图像及末梢血管平均直径。范猛等[45]对成年鸸鹋麻醉行血液置换后，注射硫酸钡溶液做血管造影操作，之后取实验动物股骨标本脱钙，再用micro CT扫描，通过得到的图像进行软件处理获得血管造影的二维和三维图像，可以得到清晰的骨内显微血管图像。朱觉新等[46]对正常大鼠和股骨头坏死模型大鼠进行micro CT扫描，骨内微血管显影清楚。李国栋等[47]制备大鼠背部皮瓣，用明胶氧化铅行血管灌注，取下皮瓣标本进行micro CT扫描，图像经三维重建处理后，可以看到治疗组的皮瓣远端有大量新生血管长入，皮瓣局部血管的连续性、血管分布优于对照组，还可以得出扫描皮瓣血管容积和血管长度等数据。朱昭炜等[48]对正常大鼠颈总动脉血管灌注明胶氧化铅对比剂，通过micro CT扫描去观察神经内显微血管，可以显现血管形态和血管分布情况并得到神经内显微血管的可视化模型。刘巧遇等[49]对正常组和肝癌模型小鼠行Microfli对比剂灌注后，取出肝脏进行micro CT扫描，借助最大密度投影和容积再现技术重建血管图像，形成肝脏血管可视化三维模型，还可以得到血管占比、血管分支密度、血管长度、平均半径等数据。对Microfli对比剂还有别的应用方式，有研究对尤卡坦猪使用Microfli进行血管造影，脱钙后行扫描，可以得出血管体积的定量数据[50]。
血管病因学说是促进骨关节炎病程进展的重要因素，包括软骨下骨缺血、骨髓水肿、静脉淤血、血液高凝和低纤溶状态等都会促进骨关节炎病程的继续发展。血管病理在骨关节炎中的重要性被人们越来越重视，一种针对动物血管的检查方法尤为关键，从而去验证临床发现的血管基础病理研究。同时micro CT对微血管成像测量的准确性是肯定的，微血管系统树结构的呈现可以通过micro CT完成，这种分析的时间比传统方法要快，而且不易出错[51]。Micro CT可以通过对比剂对实验动物骨内微血管进行成像，得到血管三维图像及容积、直径等定量数据，对探索血管病理在骨关节炎病程中的作用有重要意义。

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骨关节炎(osteoarthritis，OA)是常见的慢性退行性关节疾患，其病变涉及全关节的病理改变，包括软骨退变、软骨下骨硬化、滑膜炎症、关节别缘骨赘形成等[1]，据研究显示中国≥40岁的中老年人群骨关节炎患病率可达到38.46%[2]。面对如此庞大基数的骨关节炎患病人群，探索骨关节炎的发病机制显得尤为重要，但到目前为止骨关节炎的发病机制尚且不明确。
Micro CT具有亚微层次的分辨率[3]，可通过软件的处理对骨、软骨下骨、关节软骨、滑膜、血管等进行三维重构成像和定量分析。基于micro CT对骨关节炎模型动物的局部病理改变过程予以观察和分析，可深入研究骨关节炎的基本病理机制。该文主要综述micro CT在骨关节炎动物模型中不同组织中的应用。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人   第一作者进行检索。
1.1.2   检索文献时限   2000-2021年。
1.1.3   检索数据库   检索中国知网、PubMed、SCI-HUB、万方等数据库。
1.1.4   检索词   英文关键词为“Oteoarthritis，micro CT，Pathology”等，中文关键词 为“骨关节炎，micro CT，病理”等。
1.1.5   检索文献类型   研究原著、综述等。
1.1.6   手工检索   无。
1.2   文献筛选标准
1.2.1   纳入标准   ①入选文献内容与骨关节炎、micro CT、病理变化、组织成像等具有高度相关性；②为知名权威杂志发表的期刊论文，知网发布的学位论文，要求发表年限较近，逻辑性强，观点鲜明；③入选文献必须能够阅读全文。
1.2.2   排除标准   ①与此篇综述具有较差相关性的文献；②重复发表、发表时间较长、观点不明确的文献；③无法下载阅读全文的文献；④可信度低的文献。
1.3   文献评估及筛选流程   经阅读文献摘要，评估文献的相关性、时效性、可信性，筛选后对纳符合纳入标准的53篇文献进行综述。文献检索流程图，见图1。

随着micro CT技术的不断发展，人们开始逐步认识到它的强大作用，被应用于骨、软骨、血管等组织。相较于普通临床CT，它的图像分辨率更高、成像区域小，加之搭配三维可视化技术，使micro CT的成像更简单、直观。现在的micro CT可以对骨、软骨、软骨下骨、骨内血管等组织进行定性和定量分析，这对骨关节炎的机制研究有很大帮助。Micro CT在软骨下骨、骨的应用中有着较多的研究，有着极为成熟的方法和体系，可以对骨组织内显微病理变化进行定量分析。针对软骨、滑膜等组织的检测，可以采用MRI技术，但MRI的时间成本高，且需要不同序列的调整变化。Micro CT具有更高的空间分辨率，图像质量相较于MRI更高。滑膜方面micro CT的应用还未见文献报道，但micro CT在相似软组织的成像中都具有不错的表现，如脂肪、肺、肿瘤等，滑膜检测在以后的研究中具有探索价值。
同时micro CT还具有以下优势，一是对骨关节炎相关的系列组织中都有着不错的成像表现，可以整体去把握这些组织在骨关节炎病程中的整体病理变化情况，而不是割裂彼此的相互作用。在骨关节炎病理变化的过程中，并不是单一组织的病理改变，如软骨下骨的微损伤会导致软骨应力的变化，造成软骨的损伤[52]，而软骨的丢失也会引起软骨下骨的病理改变，造成软骨下骨的骨吸收和骨重塑，两者在骨关节炎病程中互为因果，micro CT可以同时满足软骨-软骨下骨的检测。还例如滑膜的炎症反应会使关节局部释放出大量的炎症因子，造成软骨细胞凋亡和软骨基质的降解，从而导致软骨的损伤[53]。应从多角度去进行骨关节炎的相关病理研究，而不是单一因素的分析，割裂不同组织之间的相互作用。二是动物的活体扫描，避免处死动物取材所造成的解剖和生物力学方面的影响。三是医学影像的发展趋势逐渐向微观方面发展，可以对早期骨关节炎实现细胞病理学的成像。随着micro CT技术的发展，分辨率逐步提高，目前可以实现2.5 μm级别的扫描，以后可能实现细胞级别扫描图像的呈现，提供更加精确的组织病理图像。四是micro CT的每一张二维图像都相当于一张病理切片，通过三维重建软件可以将所有二维图像叠加处理，成为三维立体的可视化结构模型，这样有望打破传统关节病理切片脱钙脱水、包埋、切片、染色等一系列繁琐步骤，扫描速度快，节约大量时间成本，适合大样本的研究，不破坏样本的整体结构，还可以灵活调节观测视野，有望成为一种无创的关节组织病理的呈现方式。
Micro CT可以将骨关节炎相关组织的病理变化具体、直观地展现出来，但同时也存在一定的不足之处和局限性：一是活体扫描时，图像因动物呼吸出现伪影，确定兴趣区域后进行灰阶图像处理时出现拖尾现象；二是micro CT虽然可以使脂肪、肺、肿瘤等组织显影，但在扫描滑膜的具体实例还未报道，需要进一步研究；三是软骨的造影方法必须借助对比剂的帮助，对比剂的种类繁多，但造影后成像质量不一，还需进一步改进研究；四是在动物活体扫描时需要进行麻醉，同一动物短时间内无法多次扫描，同时扫描时的电离辐射对动物存在一定的危害性；五是在扫描时标本或者动物不宜过大，否则不能保证所有角度的二维图像都在摄像机的视野中，将无法进行三维图像的重建。
目前micro CT的扫描主要面对是离体标本，以后可以更加关注活体扫描，这样可以对骨关节炎病程进行不间断的连续观察，可以更加准确地把握骨关节炎病程中各组织病理变化情况。例如关节局部注射对比剂帮助活体软骨显影，或者通过静脉注射对比剂帮助活体动物骨内显微血管显影及软骨-软骨下骨的整体性研究等，这些都是今后研究的方向。骨关节炎的机制研究也一直是科研热点问题，micro CT和骨关节炎实验动物模型的机制研究方向上是高度契合的，可以为相关后续研究提供新的思路和方法。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

文题释义：
Micro CT：也称为显微CT，它是采用了微焦点X射线球管，对活体小动物或硬、软组织标本进行扫描成像分析的技术，它的分辨率高达2.5 μm。可以动态分析活体动物体内相关组织的形态特征，在对样本扫描的基础上，进行组织三维重建、骨形态学分析等，同时可通过软件进行3D图像高级处理、力学分析等相关分析。
骨关节炎：是常见的骨退行性疾病，会导致全关节组织的病理改变，后期会有致残风险，具体机制未明，是目前研究的热点问题。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

Micro CT可以将骨关节炎相关组织的病理变化具体、直观地展现出来，但同时也存在一定的不足之处和局限性：一是活体扫描时，图像因动物呼吸出现伪影，确定兴趣区域后进行灰阶图像处理时出现拖尾现象；二是micro CT虽然可以使脂肪、肺、肿瘤等组织显影，但在扫描滑膜的具体实例还未报道，需要进一步研究；三是软骨的造影方法必须借助对比剂的帮助，对比剂的种类繁多，但造影后成像质量不一，还需进一步的改进研究；四是在动物活体扫描时需要进行麻醉，同一动物短时间内无法多次扫描，同时扫描时的电离辐射对动物存在一定的危害性；五是在扫描时标本或者动物不宜过大，否则不能保证所有角度的二维图像都在摄像机的视野中，将无法进行三维图像的重建。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程#br#

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