慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松患者血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6水平的变化

doi:10.12307/2021.208

中国组织工程研究 ›› 2021, Vol. 25 ›› Issue (32): 5085-5090.doi: 10.12307/2021.208

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慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松患者血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6水平的变化

李英莲，常琼

青海大学附属医院老年科，青海省西宁市 810001

收稿日期:2020-08-21 修回日期:2020-08-26 接受日期:2021-02-02 出版日期:2021-11-18 发布日期:2021-07-26
通讯作者: 常琼，硕士，副主任医师，青海大学附属医院老年科，青海省西宁市 810001
作者简介:李英莲，女，1976年生，土族，2013年青海大学毕业，硕士，副主任医师，主要从事老年呼吸疾病的研究。
基金资助:
青海省卫计委医药卫生科技项目(2017-wjzdx-57)，项目负责人：李英莲

Changes in serum tumor necrosis factor alpha, transforming growth factor beta 1, and interleukin-6 levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease combined with osteoporosis#br#
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Li Yinglian, Chang Qiong

Department of Geriatrics, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810001, Qinghai Province, China

Received:2020-08-21 Revised:2020-08-26 Accepted:2021-02-02 Online:2021-11-18 Published:2021-07-26
Contact: chang qiong, master, associate chief physician, Department of Geriatrics, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810001, Qinghai Province, China
About author:Li Yinglian, Master, Associate chief physician, Department of Geriatrics, Affiliated Hospital of Qinghai University, Xining 810001, Qinghai Province, China
Supported by:
Medical and Health Science Project of Qinghai Provincial Health and Family Planning Commission, No. 2017-wjzdx-57 (to LYL)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
慢性阻塞性肺疾病：是一种具有气流受限特征的肺部疾病，这种气流受限不完全可逆，且呈进行性发展，它的发生与肺部对有害气体或有害颗粒的异常炎症反应有关。随着病情反复发作、急性加重，导致肺功能逐渐下降，在日常活动甚至休息时也感到气短。
受试者工作特征曲线 (receiver operating characteristic curve)：简称ROC曲线，又称为感受性曲线(sensitivity curve)。得此名的原因在于曲线上各点反映着相同的感受性，它们都是对同一信号刺激的反应，只不过是在两种不同的判定标准下所得的结果而已。受试者工作特征曲线就是以假阳性概率(False positive rate)为横轴，真阳性(True positive rate)为纵轴所组成的坐标图，和受试者在特定刺激条件下由于采用不同的判断标准得出的不同结果画出的曲线。

背景：肿瘤坏死因子α、白细胞介素6、转化生长因子β是临床已明确与慢性阻塞性肺疾病发病发展有关的重要系统性炎症相关因子，但其与慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松间关系如何，鲜见报道。
目的：探究慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松患者血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β、白细胞介素6水平变化的临床意义。
方法：按照前瞻性病例对照原则选取120例慢性阻塞性肺疾病患者，根据骨量分为慢性阻塞性肺疾病骨量正常组40例，慢性阻塞性肺疾病合并骨量减少组40例，慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松组40例。比较3组临床资料、血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1及白细胞介素6水平；分析骨质疏松组血清3种因子水平与肺功能、骨密度、骨代谢相关性；并采用偏相关性分析血清3种因子水平与慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松的关系；受试者工作特征(ROC)曲线评价血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6的诊断价值。研究方案符合青海大学附属医院的相关伦理要求。
结果与结论：①Pearson相关性分析，骨质疏松组血清肿瘤坏死因子α、白细胞介素6与第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%Pre)、第1秒用力呼气量与用力肺活量比值(FEV1/FVC)、腰椎骨密度、股骨颈骨密度呈负相关，与骨保护素、Ⅰ型胶原交联羧基末端肽降解产物呈正相关；转化生长因子β1与FEV1%Pre、FEV1/FVC、腰椎骨密度、股骨颈骨密度呈正相关，与骨保护素、Ⅰ型胶原交联羧基末端肽降解产物呈负相关(P < 0.05)；②将肺功能、骨代谢、骨密度等其他因素控制后，血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6仍与慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松显著相关(P < 0.05)；③血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6联合对诊断慢性阻塞性肺疾病合并骨量减少及慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松的ROC曲线下的面积(AUC值)分别为0.870、0.850；④结果说明，血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6水平与肺功能及骨代谢有关，三者联合检测可为临床评价慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松提供参考依据。

https://orcid.org/0000-0003-4123-4906 (李英莲)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 慢性阻塞性肺疾病, 骨质疏松, 肿瘤坏死因子α, 转化生长因子β, 白细胞介素6, 骨量

Abstract: BACKGROUND: Tumor necrosis factor-α (TNF-α), interleukin-6 (IL-6) and transforming growth factor-β (TGF-β) are important systemic inflammation-related factors that have been clinically clearly related to the pathogenesis and development of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). However, their relationship with COPD combined with osteoporosis is rarely reported.
OBJECTIVE: To explore the clinical significance of serum TNF-α, TGF-β and IL-6 levels in patients with COPD combined with osteoporosis.
METHODS: A total of 120 COPD patients were selected as the research subjects in accordance with the principle of prospective case control. According to their bone mass, the patients were assigned into a COPD with normal bone mass group, a COPD with osteopenia group and a COPD with osteoporosis group (n=40 per group). The clinical data, serum TNF-α, TGF-β1, and IL-6 levels were compared among three groups. A correlation analysis was conducted between serum TNF-α, TGF-β1, IL-6 and lung function, bone mineral density, and bone metabolism in the COPD with osteoporosis group. Partial correlation analysis was used to analyze the relationship between serum TNF-α, TGF-β1, IL-6 and COPD combined with osteoporosis. The receiver operating characteristic curve was used to evaluate the diagnostic value of serum TNF-α, TGF-β1, and IL-6. The study protocol was implemented in line with the relevant ethics requirements of the Affiliated Hospital of Qinghai University.
RESULTS AND CONCLUSION: Pearson correlation analysis showed that serum TNF-α and IL-6 in COPD with osteoporosis group were negatively correlated with the forced expiratory volume in one second as a percentage of the predicted value (FEVl%Pre), the ratio of the forced expiratory volume in one second to forced vital capacity (FEV1/FVC), and bone mineral density of the lumbar spine and femoral neck, as well as positively correlated with osteoprotegerin and degradation product of β-cross linked C-telope-ptide of type I collagen. The level of TGF-β1 was positively correlated with FEV1%Pre, FEV1/FVC, and bone mineral density of the lumbar spine and femoral neck, and negatively correlated with steoprotegerin and degradation product of β-cross linked C-telope-ptide of type I collagen (P < 0.05). After controlling lung function, bone metabolism, bone mineral density and other factors, serum TNF-α, TGF-β1, and IL-6 were still significantly correlated with COPD combined with osteoporosis (P < 0.05); the area under the receiver operating characteristic curve of serum TNF-α, TGF-β1, and IL-6 in the diagnosis of COPD with osteopenia and COPD with osteoporosis were 0.870 and 0.850, respectively. To conclude, serum levels of TNF-α, TGF-β1, and IL-6 are related to lung function and bone metabolism. The combined detection of the three can provide a reference for clinical evaluation of COPD combined with osteoporosis.

Key words: chronic obstructive pulmonary disease, osteoporosis, tumor necrosis factor-α, transforming growth factor-β, interleukin-6, bone mass

中图分类号:

李英莲, 常琼. 慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松患者血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6水平的变化[J]. 中国组织工程研究, 2021, 25(32): 5085-5090.

Li Yinglian, Chang Qiong. Changes in serum tumor necrosis factor alpha, transforming growth factor beta 1, and interleukin-6 levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease combined with osteoporosis#br#

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[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2021, 25(32): 5085-5090.

图/表（结果） 10

2.1 参与者数量分析纳入患者120例，分为3组，试验过程无脱失，全部进入结果分析。
2.2 各组临床资料及血清各因子水平比较 3组年龄、体质量指数、慢性阻塞性肺疾病病程、吸烟指数、文化程度及居住地比较，差异无显著性意义(P > 0.05)；3组血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6、FEV1%Pre、骨密度、FEV1/FVC、骨保护素、β-CTX比较，差异有显著性意义
(P < 0.05)，见表1。患者分组流程图见图1。

2.3 骨质疏松组血清3种因子与肺功能指标相关性 Pearson相关性分析，骨质疏松组血清肿瘤坏死因子α(r=-0.750、
-0.545)、白细胞介素6(r=-0.897、-0.740)与FEV1%Pre、FEV1/FVC呈负相关，转化生长因子β1(r=0.610、0.798)与 FEV1%Pre、FEV1/FVC呈正相关(P < 0.05)，见图2。

2.4 骨质疏松组血清3种因子与腰椎骨密度、股骨颈骨密度、骨保护素、β-CTX相关性 Pearson相关性分析，骨质疏松组血清肿瘤坏死α(r=-0.918、-0.873、0.810、0.843)、白细胞介素6(r=-0.724、-0.711、0.844、0.762)与腰椎骨密度、股骨颈骨密度呈负相关，与骨保护素、β-CTX呈正相关；转化生长因子β1(r=0.790、0.707、-0.783、-0.946)与腰椎骨密度、股骨颈骨密度呈正相关，与骨保护素、β-CTX呈负相关(P < 0.05)，见图3。

2.5 偏相关性分析将肺功能、骨代谢、骨密度等其他因素控制后，血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6仍与慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松显著相关(P < 0.05)，见表2。

2.6 血清3种因子对慢性阻塞性肺疾病合并骨量减少的诊断价值根据骨量正常组与骨量减少组血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6水平绘制ROC曲线，结果见表3，图4。

2.7 血清3种因子对慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松的诊断价值根据骨量减少组与骨质疏松组血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6水平绘制ROC曲线，结果见表4，图5。

2.8 诊断流程图以血清肿瘤坏死因子α为例，绘制肿瘤坏死因子α对慢性阻塞性肺疾病骨量正常与慢性阻塞性肺疾病合并骨量减少、慢性阻塞性肺疾病合并骨量减少与慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松的诊断流程图，见图6。

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引言

材料方法

1.1 设计前瞻性病例对照研究。
1.2 时间及地点按照前瞻性病例对照原则选取青海大学附属医院2018年3月至2019年3月收治的120例慢性阻塞性肺疾病患者作为研究对象。
1.3 对象选择慢性阻塞性肺疾病骨量正常患者40例作为骨量正常组，慢性阻塞性肺疾病合并骨量减少患者40例作为骨量减少组，慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松 40例作为骨质疏松组。研究方案符合青海大学附属医院的相关伦理要求。
1.3.1 纳入标准 ①男性；②年龄≥60岁；③符合慢性阻塞性肺疾病诊断标准[8]；④骨质疏松组同时符合骨质疏松诊断标准[9]；⑤慢性阻塞性肺疾病病情均为中重度；⑥慢性阻塞性肺疾病病程>5年；⑦无高血压、糖尿病、甲状腺疾病；⑧无风湿性关节炎等疾病；⑨未服用可能影响骨代谢类药物；⑩患者、家属知情研究，签署同意书。
1.3.2 排除标准 ①伴原发性心、肾、肝疾病者；②有支气管扩张、哮喘等慢性阻塞性肺疾病之外的其他呼吸系统疾病者；③有骨软化症、骨折等骨骼系统疾病史者；④有恶性肿瘤疾病者；⑤甲状旁腺功能异常者。
1.3.3 骨量判断标准 T值≥-1.0为骨量正常；任一受检部位-2.5 < T值 < -1.0为骨量减少；任一受检部位T值≤-2.5为骨质疏松。
1.4 方法
1.4.1 骨密度检测采用美国(USA)公司双能X射线快速全身骨密度测定仪(DelphiTM型)测定全部受试者腰椎骨密度、股骨颈骨密度，记录T值。
1.4.2 血清各因子检测全部患者均于上午10点前采用非抗凝真空管采集空腹肘静脉血3 mL，加温(37 ℃)促凝，离心15 min(半径8 cm，转速3500 r/min)，采集上层血清保存至
-80 ℃冰箱，成批待测。检测时取出待测血清标本，37 ℃水浴解冻(注意避免反复融冻)，采用上海康泰生物技术有限公司肿瘤坏死因子α酶联免疫试剂盒、广州万孚生物技术股份有限公司转化生长因子β1、白细胞介素6酶联免疫试剂盒、上海科华生物工程股份有限公司Ⅰ型胶原交联羧基末端肽降解产物(β-cross linked C-telope-ptide of type Ⅰ collagen，β-CTX)、骨保护素酶联免疫试剂盒分别测肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6、β-CTX、骨保护素水平(变异系数<10%)。操作均由资深检验科医师严格参考试剂盒说明书步骤规范完成。
1.4.3 肺功能检测由资深呼吸科医师采用德国JAEGER公司肺功能仪(Master Screen Body型)检测肺功能，要求检查前12 h停用长效吸入支气管扩张剂，检查前6 h停用短效吸入支气管扩张剂，记录第1秒用力呼气容积占预计值百分比(FEV1%Pre)、第1秒用力呼气量与用力肺活量比值(FEV1/FVC)，均指导检测3次取最佳值。
1.5 主要观察指标 ①各组受试者血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6水平；②血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6与肺功能相关性分析；③血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6与腰椎骨密度、股骨颈骨密度、β-CTX相关性分析；④血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6与慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松偏相关性分析；⑤血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6对慢性阻塞性肺疾病合并骨量减少或骨质疏松的诊断价值分析。
1.6 统计学分析采用统计学软件SPSS 23.0处理数据，计数资料以例数描述，计量资料采取 Bartlett 方差齐性检验与 Kolmogorov-Smirnov 正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态布，以x±s描述；两变量间共性关系采用Pearson相关系数模型分析；若两变量同时与第三变量相关时采用偏相关性分析两变量间关系；预测效能分析采用受试者工作特征(ROC)曲线，获取曲线下面积、置信区间、敏感度、特异度及cut-off值，不同预测方案间曲线下面积比较采用DeLong 检验，均采用双侧检验，α=0.05。

讨论

骨质疏松是以骨量降低、骨结构退化为主要特征的一种代谢性疾病，可诱发骨脆性增加、骨折风险升高的全身性骨病，如髋部骨折患者1年内死于各种并发症者达20%，且存活者50%致残，此特征在重度慢性阻塞性肺疾病群体中尤为显著，二者间可能存在某种互相促进的共性关系[10-11]。但骨质疏松发病影响因素众多，如女性绝经后性激素代谢异常是骨质疏松发病的独立危险因素[12-14]。此次研究为控制混杂因素干扰，首先排除女性患者，并严控入组条件旨在明确慢性阻塞性肺疾病在骨质疏松发生发展中的作用机制。
目前全身炎性反应是慢性阻塞性肺疾病、骨质疏松间共性关系的主流学说，认为无论是以慢性阻塞性肺疾病患者为主体还是以骨质疏松患者为主体的研究中均可发现机体炎症反应异常[15-16]。此次研究以慢性阻塞性肺疾病骨量正常、慢性阻塞性肺疾病合并骨量减少或骨质疏松患者为研究对象，结果发现3组间血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6对比差异有显著性意义
(P < 0.05)，说明以肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6为代表的血清炎性因子可能参与慢性阻塞性肺疾病继发骨质疏松的病理生理过程。在慢性阻塞性肺疾病炎症反应中，肿瘤坏死因子α可诱导内皮细胞生成黏附分子并介导白细胞黏附在血管内皮细胞促使白细胞聚集在炎症部位，同时肿瘤坏死因子α可强化中性粒细胞的细胞外蛋白分解活性，而蛋白分解增强是肺气肿形成主要环节[17-20]。因此，高水平肿瘤坏死因子α可加速慢性阻塞性肺疾病发生发展。此外，肿瘤坏死因子α作为骨代谢及重塑的关键调控因子，能通过协同机制刺激破骨细胞分化，降解有机骨质，且能通过巨噬细胞集落刺激因子等溶骨性细胞因子生成提高破骨细胞增殖活性，故肿瘤坏死因子α水平越高越易造成骨量丢失[21-24]。白细胞介素6是免疫系统重要启动调节因子，由单核-巨噬细胞、基质细胞、骨髓细胞、成骨细胞生成，与受体结合后可与RNAKL-RANK-OPG轴互相作用促进破骨细胞增殖、分化及刺激骨吸收，还可影响成骨细胞的分化及成熟，此特征与肿瘤坏死因子α相似[25-28]；其他研究亦证实，小鼠气管中注射博莱霉素引起肺纤维化时伴白细胞介素6的mRNA水平升高[29]，说明白细胞介素6参与气道壁纤维化形成过程，对肺功能变化产生不利影响。
转化生长因子β1虽是转化生长因子家族主要成员，但其生理功能与炎性反应关系密切，如：转化生长因子β1对成纤维细胞及巨噬细胞具有趋化作用，能促进成纤维细胞增殖及抑制Ⅱ型肺泡上皮细胞生成肺表面活性物质，促进肺间质纤维发生发展，加重肺局部炎性反应[30-33]。学者研究证实，慢性阻塞性肺疾病患者肺功能与血清转化生长因子β1水平关系密切，随其水平升高肺功能呈降低趋势[34]。但转化生长因子β1还具有促进细胞增殖、分化及细胞外基质合成作用，参与骨、软骨形成过程[35-37]。学者通过小鼠模型研究发现，高水平转化生长因子β1可完全阻断卵巢切除术所致骨量丢失，具有骨保护作用[38]。此次研究亦发现，慢性阻塞性肺疾病患者随骨丢失加重，血清转化生长因子β1水平呈降低趋势(P < 0.05)，此特征与上述转化生长因子β1骨保护作用一致，同时亦说明转化生长因子β1在慢性阻塞性肺疾病、骨质疏松中所发挥功用不同。
结合上述研究推测，慢性阻塞性肺疾病发生发展中始终伴随炎症反应，并随病情进展肺组织损害及感染加重，对炎症反应刺激增强，机体大量生成肿瘤坏死因子α、白细胞介素6等炎性因子，在诱发骨量丢失的同时加重肺组织纤维化过程，并加速外周血转化生长因子β1消耗致骨保护机制减弱，形成恶性循环。此次研究结果也显示，血清肿瘤坏死因子α、白细胞介素6水平与FEV1%Pre、FEV1/FVC、腰椎骨密度、股骨颈骨密度呈负相关，与骨保护素、β-CTX呈正相关；转化生长因子β1与FEV1%Pre、FEV1/FVC、腰椎骨密度、股骨颈骨密度呈正相关，与骨保护素、β-CTX呈负相关(P < 0.05)；进一步证实上述血清因子异常与肺功能损害及骨代谢异常具有共性关系，此结果与上述推测符合。此外，有研究表明，慢性阻塞性肺疾病患者肺功能减弱继发低血氧症影响骨代谢可能也是发生骨质疏松的影响因素[39-40]。为探明血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6与慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松的关系，此次研究采用偏相关性分析模型控制肺功能、骨代谢、骨密度等因素后发现，上述血清因子仍与慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松显著相关(P < 0.05)，且血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6联合诊断慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松的AUC值为0.850，cut-off值敏感度为70.00%、cut-off值特异度为82.50%，可为临床提供诊断信息。因此，临床需针对慢性阻塞性肺疾病患者定期检测血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6水平，如发现血清肿瘤坏死因子α水平> 31.96 μg/L，提示可能存在骨量丢失情况，需针对性完善治疗方案以避免骨质疏松发生，改善预后。
综上可知，血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6水平与肺功能及骨代谢有关，三者联合检测可为临床评价慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松提供参考依据。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

慢性阻塞性肺疾病合并骨质疏松患者血清肿瘤坏死因子α、转化生长因子β1、白细胞介素6水平的变化

Changes in serum tumor necrosis factor alpha, transforming growth factor beta 1, and interleukin-6 levels in patients with chronic obstructive pulmonary disease combined with osteoporosis#br#
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