(1)骨融合率：此次涉及骨融合率的研究有5篇文献[12-16]，经过异质性检验，I2=87.5% > 50%，且Q检验的P=0.00 < 0.1，提示此次研究选择的文献之间的异质性有统计学意义，可以选择随机效应进行Meta分析，也可以继续进行异质性检验，考察异质性的原因。对于整体5篇文献，选择随机效应进行Meta分析，结果见图5。

敏感性分析查找异质性原因：对此次研究的5篇文献进行敏感性分析，见图6-8，发现EBATA等[12]和USHIROZAKO等[14] 2篇文献对异质性影响较大，去掉2篇文献之后再次进行异质性检验，结果显示余下的3篇文献不存在异质性(I2=0% < 50%，P=0.7 > 0.1)，基于此次研究的数据情况，高度怀疑异质性的来源为随访时间不一致，后续按照随访时间进行亚组分析。

亚组分析：按照随访时间将5篇文献划分成2组，分别进行Meta分析，结果见图9。基于以上的亚组分析，2个组别之间的异质性极强，达到了高度异质(I2=87.5% > 50%，P=0% < 0.1)，意味着随访时间的选择在很大程度上会影响Meta分析结果，其中随访时间6个月组内完全无异质性(I2=0% < 50%，P=1 > 0.1)，且合并2篇随访时间6个月的结果，选择固定效应合并效应量危险比，效应量达到了1.96，且有显著性意义(Z=3.73，P=0.000 2 < 0.05)，意味着特立帕肽在很大程度上增加了对骨质疏松合并腰椎退行性患者的融合率，是对照组的1.96倍；其次，随访时间12个月组内无异质性(I2=0%< 50%，P=0.7 > 0.1)，选择固定效应合并3篇随访时间12个月的结果，效应量达到了1.02，差异无显著性意义(Z=0.23，P=0.82 > 0.05)，意味着特立帕肽在随访时间12个月时增加了患者的融合率，仅仅只有对照组的1.02倍，差异不显著；最后，组间异质性很高，达到了87%，表明随访时间的不同，患者术后骨融合率明显不同，应用特立帕肽能在早期明显增加骨融合率，缩短骨融合的时间。

偏倚检验：对随访时间12个月的3篇文献进行偏倚检验，绘制漏斗图，结果见图10。从上图可以清晰看到，漏斗图基本对称。基于上图随访时间12个月的Begg’s检验，得出P=1.0 > 0.05，因此可以判断此次的研究的文献不存在发表偏倚。

(2)椎弓根螺钉松动的人数：此次涉及椎弓根螺钉松动人数的文献共纳入2篇[10，13]。文献间无统计学异质性(I2=0%，P=0.75)。选用固定效应模型合并分析，结果表明特立帕肽可以减少椎弓根螺钉松动的人数，但与对照组相比差异无显著性意义[RR=0.31，95%CI(0.09-1.06)，Z=1.87，P=0.06 > 0.05]。然而P值非常接近0.05，可能因为数据样本量较小引起，故仍然认为特立帕肽组椎弓根螺钉松动的人数显著低于对照组，且是对照组的31%，见图11。

(3)椎弓根螺钉松动的数量：此次涉及椎弓根螺钉松动数量的文献共纳入2篇[10-11]。文献间无统计学异质性(I2=0%，P=0.92)。选用固定效应模型合并分析，结果表明特立帕肽组的椎弓根螺钉松动率低于对照组，是对照组的51%，差异有显著性意义[RR=0.51，95%CI(0.33-0.80)，Z=2.96，P=0.003 < 0.05]，见图12。

(4)术后12个月时的腰痛功能障碍指数：此次涉及术后腰痛功能障碍指数的文献共纳入4篇[10-11，13，16]。文献间有统计学异质性(I2=82%，P=0.000 7)，可以选择随机效应进行Meta分析，也可以继续进行异质性检验，考察异质性的原因。对于整体4篇文献，选择随机效应进行Meta分析，结果见图13。对此次研究的4篇文献进行敏感性分析查找异质性原因，发现刘汉辉等[13]这篇文献对异质性影响较大，去掉该研究之后再次进行异质性检验，结果显示余下的3篇文献不存在异质性(I2=0% < 50%，P=0.7 > 0.1)，基于此次研究的数据情况，高度异质性来源尚不能明确。结果表明，特立帕肽组在术后12个月随访时间的腰痛功能障碍指数评分较对照组低，但差异无显著性意义，见图14。







2.2.2   特立帕肽与利塞膦酸

(1)椎弓根螺钉松动的人数：此次涉及椎弓根螺钉松动人数的文献共纳入2篇[10，17]。文献间无统计学异质性(I2=45%，P=0.18)。选用固定效应模型合并分析，结果表明特立帕肽组与利塞膦酸组在椎弓根螺钉松动的人数上无明显差异[RR=0.99，95%CI(0.58-1.70)，Z=0.02，P=0.98 > 0.05]，见图15。

(2)椎弓根螺钉松动的数量：此次涉及椎弓根螺钉松动数量的文献共纳入2篇[10-11]。文献间无统计学异质性(I2=0%，P=1.0)。选用固定效应模型合并分析，结果表明特立帕肽组椎弓根螺钉松动的数量是利塞膦酸组的50%，且差异有显著性意义[RR=0.50，95%CI(0.32-0.78)，Z=3.05，P=0.002 < 0.05]，见图16。

(3)术后12个月时的腰痛功能障碍指数：此次涉及术后腰痛功能障碍指数的文献共纳入3篇[9-11]。文献间无统计学异质性(I2=0%，P=0.92)，可以选择固定效应进行Meta分析，结果表明特立帕肽组术后12个月时的功能障碍指数评分低于利塞膦酸组，差异有显著性意义[MD=-2.30，95%CI(-4.49至-0.11)，Z=2.06，P=0.04 < 0.05]，见图17。

由于寿命的延长，全球人口老龄化加重，原发性骨质疏松症的患病率逐年增高。老年脊柱手术患者骨质疏松的发生率也在增加[1]，其中骨质疏松症通过负面的骨重建来降低骨质量。低骨质量会降低椎弓根螺钉的拔出强度，骨重塑负性会导致骨融合延迟[2-3]。大部分的骨质疏松患者通常合并有腰椎退行性疾病，而对于保守治疗无效的腰椎退行性疾病，手术通常是常见的治疗措施[4-5]。脊柱融合手术是各种腰椎退行性疾病最常见的治疗方法，因为这种治疗可以缓解疼痛、减轻神经症状[6-7]。成功的脊柱融合需要骨形成和重塑，而目前常用的抗骨质疏松药物双膦酸盐和甲状旁腺激素是通过成骨细胞和破骨细胞的合作产生作用促进骨生长[8]。既往研究证实了特立帕肽能降低脆性骨折的发生，提高椎间融合率。但是目前骨质疏松合并腰椎退行性疾病患者经椎间融合术后应用特立帕肽的疗效分析报道较少，且国外的相关Meta分析将随机对照研究和非随机对照研究整合进行系统评价，纳入的随机对照研究数量较少， 降低了结果的可靠性。因此作者通过对已发表的随机对照试验(RCT)进行综合Meta分析，评估骨质疏松合并腰椎退行性疾病患者经椎间融合治疗后应用特立帕肽的疗效，为临床骨科医生提供治疗上的参考。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

1.1    资料来源   
1.1.1   检索者   由第一、第二作者独立检索。
1.1.2   资料库   涵盖PubMed、Embase、Cochrane Library、Home-ClinicalTrials(美国临床试验数据库)、中国知网、万方、维普、中国生物医学文献服务系统(Sinomed)等数据库。
1.1.3   检索词   中文检索词为“特立帕肽，脊柱融合，腰椎融合，椎间融合”；英文检索词为“teriparatide、spinal fusion，spondylodesis，randomized controlled tria，randomized，placebo”。
1.1.4   检索时间范围   各数据库建库至2021-11-16。
1.1.5   文献检索策略   以PubMed数据库检索为例，见图1。

1.2   纳入与排除标准   

纳入标准：①研究对象年龄> 50岁，且诊断为骨质疏松合并腰椎退行性疾病，首次接受腰椎单节段或多节段椎间融合术的患者；②干预措施：使用特立帕肽；③对照措施：使用安慰剂或利塞膦酸；④结局指标：骨融合率；椎弓根螺钉松动的人数；椎弓根螺钉松动的数量；术后12个月时的腰痛功能障碍指数(ODI)；⑤研究类型：随机对照研究。计算机搜索各数据库建库时间至2021-11-16所有可以获取的文章，语种限定为中文和英文。

排除标准：综述、动物实验、非随机对照研究、结局指标不一致和无法获取全文的文献。
1.3   文献筛选   由第一和第二作者独立筛选文献并进行整合，并邀请专业人士进行讨论。
1.4   资料提取及文献评价   
1.4.1   资料提取   使用NoteExpress软件删除重复文献，再通过人工比对手动删除软件未剔除的重复文献；通过审读文献的标题和摘要排除综述、动物实验、研究类型不符和非随机对照研究。最后获取全文并审阅文章，排除结局指标不一致的文章。从文献中提取下列数据：作者、发表时间、年龄、样本量、基础治疗措施、干预措施、结局指标，用Excel软件记录。
1.4.2   文献评价   对最终纳入的9篇文献使用Cochrane系统评价手册对文献方法学行质量分析。Cochrane评价内容包括：①随机分配方法；②分配方案隐蔽；③盲法；④数据的完整性；⑤选择性报告结果；⑥其他偏倚来源。对上述内容作出“低偏倚、不清楚或高偏倚”的判断。2位作者对其进行独立评价，若有异议则进一步审读文献并请第3位作者进行商榷决定。
1.5   结局指标   ①基线指标：作者、发表时间、年龄、样本量、干预措施、基础治疗措施；②主要结局指标：骨融合率、椎弓根螺钉松动的人数、椎弓根螺钉松动的数量；③次要结局指标：术后12个月时的腰痛功能障碍指数(ODI)。
1.6   统计学分析   采用国际Cochrane协作网提供的RevMan 5.3 软件(https://training.cochrane.org)和 Stata公司提供的Stata 16.0软件(http://www.stata.com)进行 meta 分析。二分类资料效应尺度采用危险比(risk ratio，RR)及95%置信区间(confidence interval，CI)表示，而均数差(mean difference，MD)及95%CI用于计量资料。对文章的异质性采用Q检验，当P < 0.100或I2 > 50%提示文章存在统计学异质性，此时选用随机效应进行合并分析，否则选用固定效应进行合并分析。而对于文章异质性较强的文献，继续采用stata 16.0软件做拉贝图(Labbe Plot)、星状图(Galbraith Radial Plot)和敏感性分析来查找异质性来源，最后基于研究情况考虑行亚组分析。

骨矿物盐含量减少导致的骨质疏松症通常是老年人慢性疾病。骨质疏松症的特点是骨量、骨强度和微结构的隐匿性丢失[18-19]。骨质不良会导致椎弓根螺钉松动、融合器下沉等[20]。椎间融合和内固定的生物学过程是一个复杂过程，需要骨形成和骨吸收之间协调进行骨重塑，双膦酸盐和特立帕肽是当前治疗和预防骨质疏松症的常用药物，也逐渐用于椎间融合术的辅助治疗[21-23]。该研究纳入的9篇研究，共计536例患者，Meta分析结果发现：①特立帕肽能增加骨质疏松合并腰椎退行性疾病患者经椎间融合术治疗后的骨融合率并且能缩短骨融合的时间，与既往多个研究结果相似，提示特立帕肽可促进骨融合并缩短骨融合时间。研究表明，特立帕肽具有骨诱导作用，比破骨细胞更能激活成骨细胞的活性和数量从而促进骨生长[24]，增加骨密度，尤其是腰椎的骨密度，进而促进融合骨量的增加，促进骨融合[25-26]。

特立帕肽组与对照组在骨质疏松合并腰椎退行性疾病患者椎间融合术后的椎弓根螺钉松动率上差异有显著性意义，提示特立帕肽能降低椎弓根螺钉松动的发生率。周晓清和OHTORI等[10-11]的研究认为特立帕肽组与对照组的椎弓根螺钉松动率差异有显著性意义，也证实了特立帕肽可降低椎弓根螺钉松动率，其结果与此研究一致。此外，特立帕肽组与利塞膦酸组在椎弓根螺钉松动的人数上差异无显著性意义，但是在椎弓根螺钉松动的数量上差异有显著性意义。故仍认为特立帕肽与利塞膦酸相比能降低椎弓根螺钉的松动率，且差异有显著性意义。与周晓清和OHTORI等[10-11]的研究结果一致。研究表明，特立帕肽除了改善骨密度外，也增强了骨小梁结构和骨皮质厚度，提高了骨强度，进而加强了内固定效果，减少了椎弓根螺钉的松动[24，26]，为该研究得出的结论提供了理论支持。

该Meta分析结果还显示，特立帕肽组与对照组相比可降低术后12个月时的腰痛功能障碍指数评分，但差异无显著性意义，而特立帕肽组与利塞膦酸组在术后12个月时腰痛功能障碍指数评分差异有显著性意义，提示特立帕肽与利塞膦酸相比可显著降低术后12个月时的腰痛功能障碍指数评分，但与空白对照组相比差异不显著。目前特立帕肽对术后腰痛功能障碍指数评分的影响尚不能明确。

最后，该研究不足之处在于纳入研究中骨质疏松合并腰椎退行性疾病患者的基础治疗措施不同，以及给药时间、手术方式、术者等可能造成的发表偏倚。

综上所述，研究结果显示骨质疏松合并腰椎退行性疾病患者经椎间融合术治疗后应用特立帕肽是有效的，特立帕肽可促进骨融合并缩短骨融合时间，特立帕肽能降低椎弓根螺钉松动的发生率，特立帕肽对术后腰痛功能障碍指数评分的影响尚不能明确。今后需结合患者基础治疗的种类、剂量和给药途径、时间以及手术方式进一步研究，以确定最佳用药方案。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：人工关节；骨植入物；脊柱；骨折；内固定；数字化骨科；组织工程

文题释义：
骨融合：牢固的融合定义为腰椎屈伸位片角度运动小于5°并通过融合器存在桥接骨。
特立帕肽：也称重组人甲状旁腺激素(1-34)，是目前常规的抗骨质疏松药物，通过增加成骨细胞的活性及数量而促进骨生长。

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总所周知，随着全球老龄化问题日益严重，患骨质疏松的人数正在逐年增加。当前治疗骨质疏松的主要药物是双膦酸盐类和甲状旁腺激素类药物。其中，特立帕肽作为人工重组甲状旁腺激素类药物通过成骨细胞和破骨细胞的合作产生作用促进骨生长。已有研究证实治疗骨质疏松能提高患者椎间融合治疗后的骨融合率，但是之前的综述主要集中于双膦酸盐，缺乏对特立帕肽的应用认识。该研究通过对已发表的随机对照试验(RCT)进行综合meta分析，评估骨质疏松合并腰椎退行性疾病患者经椎间融合治疗后应用特立帕肽的疗效，为临床骨科医生提供治疗上的参考。

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