建立兔胫骨VX2骨肿瘤模型的方法

doi:10.3969/j.issn.2095-4344.2685

中国组织工程研究 ›› 2020, Vol. 24 ›› Issue (23): 3702-3707.doi: 10.3969/j.issn.2095-4344.2685

• 组织构建实验造模 experimental modeling in tissue construction • 上一篇下一篇

建立兔胫骨VX2骨肿瘤模型的方法

赵景新¹，张猛²

承德医学院附属医院，¹创伤骨科，²急诊科，河北省承德市 067000

收稿日期:2019-08-28 修回日期:2019-08-30 接受日期:2019-10-09 出版日期:2020-08-18 发布日期:2020-07-30
通讯作者: 张猛，硕士，医师，承德医学院附属医院急诊科，河北省承德市 067000
作者简介:赵景新，男，1979年生，河北省承德市人，汉族，2004年承德医学院毕业，副主任医师，主要从事小儿骨科及骨肿瘤研究。
基金资助:
2014 年河北省科技厅指令性项目(14277790D)；2013 河北省重大医学科研课题(zd2013048)

Establishment of a VX2 bone tumor model in rabbit tibia

Zhao Jingxin¹, Zhang Meng²

¹Department of Traumatology, ²Department of Emergency, Affiliated Hospital of Chengde Medical College, Chengde 067000, Hebei Province, China

Received:2019-08-28 Revised:2019-08-30 Accepted:2019-10-09 Online:2020-08-18 Published:2020-07-30
Contact: Zhang Meng, Master, Physician, Department of Emergency, Affiliated Hospital of Chengde Medical College, Chengde 067000, Hebei Province, China
About author:Zhao Jingxin, Associate chief physician, Department of Traumatology, Affiliated Hospital of Chengde Medical College, Chengde 067000, Hebei Province, China
Supported by:
the Instructional Project of Hebei Province Science and Technology Department in 2014, No. 14277790D; 2013 Major Medical Research Project in Hebei Province, No. zd2013048

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：

VX2 肿瘤：是一种可移植的恶性乳头状瘤，可移植在兔的肝脏、肺脏、骨骼肌肌肉等处，所建立的肿瘤模型具有较高的生物学特性。

穿刺活检：是骨与软组织肿瘤获取组织病理诊断的主要方法，经肿瘤体表投影或影像学引导下使用穿刺设备进行瘤体组织的获取。

背景：关于兔的VX2肿瘤模型方法有多种，但各方法的可靠性无人探究，课题组在原有方法上进行了改良，进行了此项研究。

目的：探讨兔VX2肿瘤组织块、细胞悬液分别经改良法与传统植入法进行兔胫骨VX2骨肿瘤造模的可靠程度。

方法：将健康成年新西兰大白兔40只随机分为2组，其中组织块组植入肿瘤组织块进行胫骨VX2肿瘤造模，细胞悬液组植入肿瘤细胞悬液进行胫骨VX2肿瘤造模，2组实验动物左侧胫骨均采用穿刺针植入，右侧胫骨均采用传统法植入。造模成功1 h后对穿刺孔周围进行超声检查明确穿刺孔有无血肿，于第3周处死所有实验动物，进行双侧胫骨X射线检查明确肿瘤生长范围，取肿瘤及穿刺部位周围软组织进行大体及病理学检查对比肿瘤大小，并明确有无肿瘤细胞局部浸润。

结果与结论：①组织块组有1只实验动物于术后死亡，脱组，细胞悬液组所有实验动物均存活；②X射线检查可见组织块组肿瘤均侵犯皮质层，细胞悬液组皮质层未侵及；肿瘤大体观察可见组织块组肿瘤侵犯骨皮质长度大于细胞悬液组；③组织块组改良法、传统法植入1 h后分别有1例，7例穿刺孔周围血肿；细胞悬液组改良法、传统法植入1 h后分别有2例，9例穿刺孔周围血肿；④组织块组改良法、传统法植入后3个月分别有1例，8例出现肿瘤局部浸润；细胞悬液组改良法、传统法植入后分别有2例，11例出现肿瘤局部浸润；⑤结果表明，组织块植入较细胞悬液植入制作兔VX2骨肿瘤更易培养出大的瘤体，从而使实验更易于观察，且组织块植入后肿瘤局部浸润率较细胞悬液法要低；同时采用改良法植入可有效降低造模过程中肿瘤细胞局部浸润率。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: VX2肿瘤, 动物模型, 肿瘤组织块, 肿瘤细胞悬液, 新西兰大白兔

Abstract:

BACKGROUND: Many methods have been developed to establish a rabbit VX2 tumor model, but the reliability of each method has not been explored. In order to develop a reliable method, we made some improvements based on the existing methods.

OBJECTIVE: To investigate the reliability of rabbit VX2 tumor tissue block implantation and cell suspension via modified and traditional implantation to make the rabbit tibia VX2 tumor model.

METHODS: Forty healthy adult New Zealand white rabbits were randomly divided into two groups. Group A was treated with tissue block implantation for tibia VX2 tumor modeling, and group B was treated with cell suspension for tibia VX2 tumor modeling. Modified and traditional implantation was performed on the left and right tibia of the experimental animals, respectively. One hour after successful modeling, ultrasound examination of the puncture site was performed to determine whether there is hematoma. All experimental animals were sacrificed at 3 weeks. X-ray examination of the bilateral tibia was performed to confirm the tumor growth range. Tumor tissue and soft tissue around the puncture site were taken for general and pathological observation to compare the size of the tumor and identify whether there is tumor cell metastasis.

RESULTS AND CONCLUSION: One rabbit died in the tissue block group, and all the experimental animals in the cell suspension group survived. X-ray examination indicated the tumors in the tissue block group invaded the cortex, but the tumors in the cell suspension group did not invade the cortex. Gross observation revealed that the tumor volume of the tissue block group was greater than that of the cell suspension group. In the tissue block group, there were one and seven cases of hematoma around the puncture site at 1 hour after modified and traditional implantation, respectively. In the cell suspension group, there were two and nine cases of hematoma around the puncture site at 1 hour after modified and traditional implantation, respectively. Pathological examination showed that local tumor invasion was found in 1 and 8 cases in the tissue block group as well as in 2 and 11 cases in the cell suspension group at 3 months after modified and traditional implantation, respectively. Our findings indicate that the tissue block implantation method is easier and more convenient than the cell suspension method for making rabbit VX2 bone tumors, and the tumor invasion rate of the tissue block implantation method is lower than that of the cell suspension method. Improved tissue block implantation can effectively reduce the tumor invasion rate during modeling.

Key words: VX2 tumor, animal model, tumor tissue mass, tumor cell suspension, New Zealand white rabbit

中图分类号:

赵景新, 张猛. 建立兔胫骨VX2骨肿瘤模型的方法[J]. 中国组织工程研究, 2020, 24(23): 3702-3707.

Zhao Jingxin, Zhang Meng. Establishment of a VX2 bone tumor model in rabbit tibia[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2020, 24(23): 3702-3707.

图/表（结果） 8

参考文献

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引言

材料方法

1.1 设计前瞻性动物实验研究。

1.2 时间及地点实验于2018年9月至2019年3月在承德医学院附属医院实验研究动物中心完成。

1.3 材料

实验动物：健康生长的成熟雄性新西兰长耳大白兔共42只，体质量2.0-3.0 kg，4-6月龄，由北京金牧阳实验动物养殖有限责任公司提供。实验过程中对所有实验动物进行统一化饲养，饮用水及动物饲料均为标准化应用。实验过程中对动物的处置符合医学伦理学标准。

实验用器材：彩色超声标准化扫描仪(GE Medical Systems-LOGIQ9)；光学显微镜(OLYMPUS-BX53)；申请专利的改良穿刺活检器械及密封栓(专利号：201310050606. 1)，见图1。

细胞株：VX2肌肉肿瘤株由广州吉妮欧生物试剂公司提供。

1.4 实验方法

1.4.1 带瘤动物准备在-4 ℃环境下复苏VX2肿瘤组织，洁净环境下将肿瘤组织修整为1 mm²大小并放入生理盐水中。取2只雄性新西兰长耳大白兔，按照1 mL/kg的剂量耳缘静脉注射3%戊巴比妥钠进行麻醉，麻醉成功后将肿瘤一侧作为手术侧，将实验动物侧卧位牢固固定于实验台上，褪毛器完整褪毛，常规消毒及铺单，取兔大腿外侧中段约1 cm纵行切口，依次切开皮下组织、筋膜，暴露股外侧肌，用眼科镊在肌肉层穿一小洞，采用切口肿块包埋种植法，将一肿块植于其中，依次缝合肌肉、筋膜、皮下组织和皮肤，VX2肌肉肿瘤模型制作完毕，将带瘤兔标准化饲养4周。

1.4.2 肿瘤悬液及组织块准备首先制备VX2肿瘤细胞混悬液及含瘤体组织，取带瘤兔，按照1 mL/kg的剂量耳缘静脉注射3%戊巴比妥钠进行麻醉，麻醉成功后将肿瘤一侧作为手术侧，将实验动物取瘤侧卧位牢固固定于实验台上，褪毛器完整褪毛，常规消毒及铺单，切开肿瘤体表皮肤，逐层显露肿瘤组织并游离，将肿瘤取出后放置在37 ℃恒温磷酸盐缓冲液中，彻底清除瘤体标本周围坏死物质及组织。

将清除完毕后的部分瘤体在清洁无菌环境下分离成 1 mm×1 mm×1 mm大小，在离心半径13.5 cm、离心速度800 r/min条件下离心5 min，去除上清液后加入磷酸盐缓冲液再次在相同半径及速度下离心，再次去除上清液并搅拌，剩余离心液密度均匀后按比例配比成1×10⁹ L^-1 VX2肿瘤细胞悬液。

同时将部分瘤体在清洁无菌环境下分离成2 mm× 2 mm×2 mm大小的组织，作为传统组织块植入方法中需植入的组织块备用。

上述实验均在超净台进行操作。

1.4.3 肿瘤植入模型准备根据曹海营等^[13-14]、张猛等^[15-16]、段建伟等^[17]、魏然等^[18-19]关于新西兰大白兔及VX2肿瘤相关的造模方法，选取40只新西兰长耳大白兔，编号后采用随机分组法分为组织块组、细胞悬液组，每组20只。将所有实验动物牢固固定于实验台上，取俯卧位，双下肢保持伸直位固定。取实验动物一侧耳缘静脉以1 mL/kg剂量注射戊巴比妥钠进行麻醉，麻醉成功后，双下肢褪毛器褪毛显露术区，常规消毒、铺单。

组织块组：取实验动物后肢小腿外侧中段为手术部位，将组织块(1块)通过洁净改良穿刺针注入左侧胫骨内，采用封堵器封堵(改良组)；在右侧手术部位取约1cm纵行手术切口，逐层切开，显露胫骨，克氏针胫骨钻孔，在不接触其他组织的情况下使用显微器械将制作好的VX2瘤体组织块置入胫骨，骨蜡封堵，逐层缝合(传统组)。

细胞悬液组：取实验动物后肢小腿外侧中段为手术部位，将细胞悬液通过洁净改良穿刺针注入左侧胫骨内，采用封堵器封堵(改良组)；在右侧手术部位取约1 cm纵行手术切口，逐层切开，显露胫骨，克氏针胫骨钻孔，在不接触其他组织的情况下使用洁净注射器抽取细胞悬液后注入胫骨约1 mL细胞悬液，骨蜡封堵，逐层缝合(传统组)。

所有动物标准化饲养，3周后处死观察各项指标。

1.4.4 穿刺部位超声检查造模成功1 h后对所有实验动物穿刺孔周围行超声检查。

1.4.5 X射线检查造模3周后处死实验动物，将后肢小腿进行正、侧位X射线检查并进行组间对比。

1.4.6 病理学检查实验动物处死后取胫骨穿刺骨孔外软组织，浸泡于体积分数为4%甲醛溶液中固定，然后进行石蜡包埋、切片并进行苏木精-伊红染色，经病理学副主任医师以上级别医师给予相应意见后进行组间对比。

1.5 主要观察指标 ①造模成功1 h后进行超声检查明确穿刺部位周围有无血肿；②造模3周后进行X射检查明确肿瘤侵犯骨皮质长度；③造模3周后进行瘤体的病理学检查。

1.6 统计学分析所有采集的数据使用SPSS 20.0统计软件包进行t 检验和χ²检验，P < 0.05为差异有显著性意义。

讨论

随着科技的发展，诊断技术水平得到了极其显著的提升，同时科技进步也带来了人们日常生活方式的改变，这些都导致了肿瘤类疾病的患病率及检出率增高，而这些也进一步导致肿瘤类疾病成为威胁人类生命的主要因素之一^[20-23]。骨肿瘤又是肿瘤疾病中较为难以治疗、预后极差的一类，因此对于骨肿瘤需要更深入的研究^[24-25]。临床疾病的研究离不开早期的相关动物实验，动物实验应用成熟以后才能逐步应用于临床，而合格可靠的动物模型建立方法则是保证动物实验成功并成熟的前提^[26-28]。

该实验应用VX2肿瘤作为瘤体实验主体，主要是由于VX2肿瘤细胞是一种可移植的肿瘤细胞^[29]。VX2肿瘤细胞是由Shope病毒作用于兔表皮诱发乳头状瘤，通过乳头状瘤变异后产生的恶性肿瘤细胞再经过72次传代培养后产生的特异性鳞状细胞癌，具有快速增殖、易于移植并存活、较强侵袭力等特点，同时VX2肿瘤细胞还可以广泛存活于各类组织如骨、肝脏、肺脏、心脏、脑、软组织等，这些都促成了VX2肿瘤细胞作为瘤体实验主体时易识别的生物特异性及高造模成功率^[30-33]。

研究中将VX2肿瘤在洁净环境下制备为细胞悬液及组织块，分别通过手术方式及穿刺针穿刺方式留置于胫骨内，留置后1 h进行超声检查，明确穿刺孔周围有无血肿形成，即穿刺孔在骨蜡及密封栓封堵后有无明显出血，因肿瘤组织或细胞悬液于穿刺孔植入，血肿形成即提示着肿瘤细胞可能在血肿周围增殖生长，即肿瘤的局部浸润^[34]。

选取的实验动物均为同一条件下饲养，且发育状况基本一致^[35]，相同部位的骨骼髓腔直径大致相同，在探究肿瘤细胞在胫骨内增殖发育的体积时，因其髓腔直径大致相同，因此仅进行了侵袭骨皮质长度的测量^[36-38]。侵袭骨皮质的长度则代表了肿瘤生长的范围，组织块组的骨皮质侵袭长度优于细胞悬液组，即代表组织块的植入较细胞悬液更易于肿瘤的侵袭生长。在植入肿瘤细胞后1 h进行超声检查明确了各组穿刺孔周围形成血肿的例数，在3周后通过病理明确肿瘤在穿刺孔外软组织增殖的例数大于对应的各组血肿形成的例数，也进一步证明了穿刺孔周围血性液体的渗出增加了肿瘤细胞髓外的局部浸润率。实验中改良植入组血肿与局部浸润例数均优于传统植入组，改良植入法应用了实验人员最新申请专利并实际应用的穿刺针，证明了穿刺针的有效性。

实验的不足之处：实验动物的样本量较小，且由于个体化的差异，可能不具备权威代表性，仍需进一步的实验证明该造模方法的有效性。

结论：组织块植入法较细胞悬液植入法制作兔VX2骨肿瘤更易培养出大的瘤体，从而使实验更易于观察，且组织块植入法肿瘤局部浸润率较细胞悬液法要低；同时组织块改良植入法可有效降低造模过程中肿瘤细胞局部浸润率。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

建立兔胫骨VX2骨肿瘤模型的方法

Establishment of a VX2 bone tumor model in rabbit tibia

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