大体积工程组织营养供给可定制的血管网仿生设计方法

doi:10.12307/2026.379

中国组织工程研究 ›› 2026, Vol. 30 ›› Issue (29): 7539-7547.doi: 10.12307/2026.379

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大体积工程组织营养供给可定制的血管网仿生设计方法

贺潮淼1，2，关宇珩3，郑雄飞1，王赫然1

1中国科学院沈阳自动化研究所机器人学国家重点实验室，辽宁省沈阳市 110016；2中国科学院大学，北京市 100049；3哈尔滨工业大学，黑龙江省哈尔滨市 150006

收稿日期:2025-07-04 修回日期:2025-10-10 出版日期:2026-10-18 发布日期:2026-03-03
通讯作者: 王赫然，博士，副研究员，中国科学院沈阳自动化研究所机器人学国家重点实验室，辽宁省沈阳市 110016
作者简介:贺潮淼，男，1999年生，湖南省永兴县人，汉族，中国科学院大学在读硕士，主要从事器官制造与仪器开发的研究。
基金资助:
中科院青年科学家基础研究项目(YSBR-041)

A customizable vascular network biomimetic design for nutrient supply in large-scale engineering tissues

He Chaomiao1, 2, Guan Yuheng3, Zheng Xiongfei1, Wang Heran1

1State Key Laboratory of Robotics, Shenyang Institute of Automation, Chinese Academy of Sciences, Shenyang 110016, Liaoning Province, China; 2University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China; 3Harbin Institute of Technology, Harbin 150006, Heilongjiang Province, China

Received:2025-07-04 Revised:2025-10-10 Online:2026-10-18 Published:2026-03-03
Contact: Wang Heran, PhD, Associate researcher, State Key Laboratory of Robotics, Shenyang Institute of Automation, Chinese Academy of Sciences, Shenyang 110016, Liaoning Province, China
About author:He Chaomiao, MS candidate, State Key Laboratory of Robotics, Shenyang Institute of Automation, Chinese Academy of Sciences, Shenyang 110016, Liaoning Province, China; University of Chinese Academy of Sciences, Beijing 100049, China
Supported by:
Young Scientist Basic Research Project of Chinese Academy of Sciences, No. YSBR-041

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
营养供给可定制：大体积工程组织内部，需要血管网输运血液或营养物质，以维持细胞正常的生长代谢活动，算法根据代谢活性距离在每次生成后仿真计算营养供给情况，迭代生成血管使血管网结构达到指定的营养供给率，实现为工程组织模型定制具有营养供给功能的血管网。
血管网发育仿生：算法架构上，以一个体素代表血管单元或组织单元，并用体素模拟血管细胞和组织细胞的聚集、迁移、连通、成管、生长等发育行为；算法实现上，通过边生成边仿真模拟血管网的发育过程，例如设定营养供给率为96%，每完成一次血管网生成将计算一次营养供给率，若未达到设定值，则算法将会在已有血管网的骨架上对营养供给不足区域进行血管生成，模拟缺氧区域的血管网。

背景：构建有效的血管网对于大体积组织和器官的成功再生至关重要。目前血管网数字模型设计方法多依赖于固定的几何规则，难以满足不同材料和形状的工程组织的代谢需求，现有的分级式血管网因其分级规则导致扩散覆盖不足、营养供给率低。
目的：提出一种基于发育仿生原理的血管网体素模型设计方法，能够根据目标组织的代谢活性距离自动生成定制化的体素血管网结构。
方法：通过体素化技术模拟血管内皮细胞的迁移、聚集等生物学行为，对凝胶材料进行扩散实验，并基于菲克定律进行数据拟合，构建代谢-扩散耦合快速计算模型，基于该模型实现以代谢活性距离快速判别营养供给情况和划分低营养区域，从而模拟血管发育的动态重塑过程，以迭代地优化体素血管网模型的结构，直到营养供给率达到算法设定值。
结果与结论：与传统分级式设计方法相比，发育仿生式血管网设计在基于甲基丙烯酰化明胶(GelMA)水凝胶的长方体组织模型的代谢扩散仿真中，营养供给充足体积和单位体积营养贡献方面提高了25.53%，并成功为肾形和肺泡形等复杂形状的工程组织器官自动生成营养供给充足的血管网体素模型，验证了血管网发育仿生设计的优势与研究潜力。研究为在大体积工程组织和解剖学复杂器官中设计血管网数字模型提供了一种新的技术途径。
https://orcid.org/0009-0008-6111-3785 (贺潮淼)；https://orcid.org/0000-0003-3321-4438 (王赫然)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

关键词: 仿生血管网结构, 工程器官设计, 体素化设计, 生成式算法, 血管网设计, 组织修复, 器官制造, 生物3D打印

Abstract: BACKGROUND: Constructing an effective vascular network is crucial for the successful regeneration of large-volume tissues and organs. Currently, vascular network design methods predominantly rely on predefined geometric patterns, making them inadequate to meet the metabolic demands of engineered tissues with diverse material properties and complex morphologies. Existing hierarchical vascular networks suffer from insufficient diffusion coverage and low nutrient supply rates due to their hierarchical rules.
OBJECTIVE: To propose a vascular network model design method based on developmental biomimetic principles, aiming to automatically generate customized voxel vascular network structures tailored to the metabolically active distance of target tissues.
METHODS: The method integrated voxelization techniques to simulate biological behaviors of vascular endothelial cells, such as migration and aggregation. Diffusion experiments were conducted on gel materials, and Fick’s law was applied to fit experimental data, establishing a rapid computational metabolism-diffusion model. Leveraging this model, the metabolically active distance was utilized to rapidly evaluate nutrient supply status and delineate low-nutrient regions. This process enabled a dynamic optimization mimicking vascular development to iteratively refine the vascular network until the predefined algorithm-set nutrient supply rate threshold was achieved.
RESULTS AND CONCLUSION: Compared with traditional hierarchical design methods, the proposed developmental biomimetic vascular network design demonstrated a 25.53% improvement in both nutrient-sufficient volume and nutrient contribution per unit volume within GelMA hydrogel-based cuboidal tissue constructs. This approach successfully generated nutrient-sufficient vascular network voxel models for complex-shaped engineered tissues and organs (e.g., renal-shaped and alveolar-shaped), validating its advantages in balancing structural adaptability with metabolic efficiency. The study provides a novel technical pathway for designing vascular networks in large-volume engineered tissues and anatomically complex organs.

Key words: biomimetic vascular network structure, engineered organ design, voxel-based design, generative algorithms, vascular network design, tissue repair, organ manufacturing, 3D bioprinting

中图分类号:

贺潮淼, 关宇珩, 郑雄飞, 王赫然. 大体积工程组织营养供给可定制的血管网仿生设计方法[J]. 中国组织工程研究, 2026, 30(29): 7539-7547.

He Chaomiao, Guan Yuheng, Zheng Xiongfei, Wang Heran. A customizable vascular network biomimetic design for nutrient supply in large-scale engineering tissues[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2026, 30(29): 7539-7547.

图/表（结果） 3

2.1 基于材料性能定制仿生血管网结构结果为10 mm×5 mm×5 mm长方体形状工程组织模型定制不同代谢活性距离的仿生血管网，设置入口位置为Pin(0，2.5，2.5)，出口位置为Pou(10，2.5，2.5)，其余设计参数如表2所示。
仿生生成平均在8次内生成成功，生成的血管网结构均具有一定随机性。使用克罗圆柱计算的代谢活性体积和营养代谢仿真浓度场，如图4A所示。图4B表明营养供给率均高于设定值94%，图4C，D表明代谢活性距离与算法生成血管网的面体

比和营养充足体积呈现一定正相关性。组织外形完整度> 0.9，组织内部扩散死区为0。
2.2 营养供给功能对比实验结果基于10 mm×5 mm× 5 mm方形结构，对比了仿生式血管网结构与分级式血管网结构。入口位置为Pin (0，2.5，2.5)，出口位置为Pou(10，2.5，2.5)，两种血管网的其余设计参数如表1所示。
两种血管网模型具有相同的血管体积，其代谢活性体积和营养代谢仿真浓度场如图5A所示，分级式血管网的营养供给率为76.97%，仿生式血管网的营养供给率为96.79%，提高了25.74%；图5B-D表明仿生式血管网具有更高的截面营养充足面积，在两端的营养供给得到显著提高，同时具有更高血管体积营养贡献、更高的截面血管数。图5E-G表明整体上仿生式血管网面体比提高75.93%，营养充足体积、血管单位体积的营养贡献均提高25.53%。
2.3 基于特殊形状定制仿生血管网结构基于50 mm× 30 mm×28 mm肾脏形结构，其入口和出口分别设置在左右两端，其余设计参数如表2所示，其代谢活性和营养浓度仿真如图6AⅠ所示。
通过三维形态学腐蚀指定的厚度(10，20层体素)得到一个缩小的肾形，对体素矩阵进行布尔减法运算得到肾形厚壁腔体结构和肾形薄壁腔体结构，其设计参数如表2所示，其代谢活性和营养浓度仿真如图6BⅡ-Ⅲ所示。
使用同样的方法建一个50 mm×30 mm×50 mm的肺泡形薄壁腔体结构，入口和出口管道均设置在上方，其余参数如表2所示。使用MATLAB软件将STL模型转为三维体素矩阵，通过三维形态学腐蚀和矩阵减法得到肺泡形空腔模型，其代谢活性和营养浓度仿真如图6B所示。
基于特殊形状定制血管化组织模型，生成的血管网结构均具有一定随机性，营养供给率均高于设定值96%，组织外形完整度> 0.9，组织内部扩散死区为0。
2.4 打印与灌流实验用COMSOL软件对血管网结构进行计算流体动力学(CFD)仿真，设置进出口压力如图7A所示。图7B表明分级式模型的流速和仿生式模型均存在流速低于0.5×10-2 m/s的分支。
对仿生血管网模型进出口进行后处理，使用Blender软件调整两端的进出口直径和形状使其与灌注器适配，并对部分分支进行了微调。使用GelMA通过DLP光固化打印含仿生式管道系统的水凝胶模型，管道实体部分为非光固化区，管道周围是光固化区[24]。
打印完成后先使用37 ℃温水浴加热，再使用抽吸泵去除熔芯，从而在模型内部形成可灌注的管道系统，如图7C所示。使用红色荧光剂灌注，如图7D所示，观察到管道系统成功灌通，灌注后的含仿生血管网通道的GelMA凝胶块如图7E所示。

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引言

体外构建大体积组织工程产物的核心挑战在于建立具有营养供给功能的人工脉管系统，目前主要通过两种策略实现：预血管化技术(预先构建含血管通道的组织支架)和毛细血管自组织生成技术[1-2]。其中预血管化技术的典型流程是：通过生物打印制备含管状通道的组织块，随后灌注血管内皮细胞使其在通道内壁黏附增殖，最终形成具有生理功能的内皮屏障，该屏障的完整化标志着血管系统具备选择性通透能力，此过程与临床血管内皮化机制高度相似[3-4]。值得关注的是，即便完成血管内皮化，单纯依赖被动扩散的营养供给仍存在显著局限性。实验数据显示，氧气的有效扩散穿透深度仅为200 μm量级[5]，这严重制约了远离血管区域的细胞存活。因此，人工脉管系统需要同时满足双重功能：在组织构建初期作为营养输送主干道，同时为后续毛细血管网自组装提供拓扑引导框架[3-4]。当前技术瓶颈主要体现为结构精度与代谢需求的失衡——高精度打印的微通道难以实现高效对流运输，而粗放式灌注系统又无法维持组织特异性结构[5]。突破这一困境的关键在于开发基于主动对流机制的灌注式血管网络，通过设计血管分布和流体动力学优化物质输运效率，这对实现体外大体积血管化组织的完整构建具有决定性意义。
然而，当前血管网结构的设计方法普遍存在一些问题。首先，生物学原理的数学化建模仍然困难，缺乏有效的营养供给功能的可计算模型。现有的血管网设计方法普遍存在营养供给不足和计算效率低的问题[5-6]，且尚无一种能够定量化营养供给功能的血管网设计方法；此外，现有设计方法无法根据不同材料性能和特殊结构要求便捷地进行定制化设计。与传统机械设计方法不同，血管网设计需要同时考虑几何形状与生物学功能，这使得先进行几何设计再优化生物学功能的策略无法适用。
为了实现功能性血管网体素模型的设计，需要在几何生成的同时进行功能计算。例如，有研究使用因子吸引算法生成血管网结构、使用默里定律优化几何结构等[7-8]，其核心是通过预设的几何规则(如分支角度、直径比例)生成血管网，但未实时关联营养供给功能，也未在设计中对材料的特性进行数字化，构建的工程组织存在细胞营养供给不足和细胞死亡等问题[9]。研究表明，不同浓度不同组分的凝胶材料会影响营养物质的扩散速率[10]。扩散速率则会影响组织受到的营养供给量，而且为了适应不同材料特性的代谢需求，血管网的人工调整仍是一项繁琐且复杂的工作。因此，需要一种能够基于材料性质并自动生成体素血管网结构的设计方法。此外，特殊形状的工程组织和器官的血管网结构设计也是一个重大挑战，尤其是在器官制造的探索性研究中，如肾脏[11]、肝脏[12]、心脏和肺泡等[13-15]，许多研究采用的血管网设计未考虑生物学功能原理。
为解决这些问题，此次研究提出了一种血管发育过程模拟的自动化设计策略，开发了一种针对大体积组织构建的营养供给优化的血管网发育仿生设计方法。该方法结合了材料扩散性能和形状结构定制功能，通过体素化血管发育的关键过程[16]，并在设计过程中同步进行营养供给代谢扩散计算，使得血管网体素模型能够自动生成并有效支持大体积组织的营养供给。克罗圆柱是组织受到血管营养供给充足的圆柱区域，将克罗圆柱到血管表面的距离定义为代谢活性距离[9]，它代表营养物质从血管壁扩散至组织细胞的最大有效距离，使得体素模型中营养供给计算和区域划分变得简单，超过此距离的组织无法得到足够的营养，便是低营养区。发育仿生血管网生成算法通过动态功能计算，将几何设计与生物学功能(如营养供给率)实时关联。具体而言，代谢-扩散耦合快速计算模型，通过克罗圆柱覆盖范围量化并划分低营养区，血管网的几何分布在低营养区域按特定概率随机激活并模拟血管发育的细胞宏观行为而生成。这一协同设计策略灵感来源于血管发育的缺氧响应机制[17]，即几何分支的生成直接受局部营养状态调控。此方法的创新之处在于它能够快速适应不同材料特性与不同类型的组织形态并生成定制化的血管网结构，为大体积生物制造提供了新的思路和技术路径[18-20]。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

材料方法

1.1 设计发育仿生式血管网设计。
1.2 时间及地点实验于2022年12月至2025年1月在中科院沈阳自动化研究所机器人学国家重点实验室完成。
1.3 材料
1.3.1 主要材料甲基丙烯酰化明胶(GelMA，中国，温州舒禾)，具有良好的生物相容性、可打印性和光固化性能，广泛应用于组织工程领域[3，21-22]。GelMA的水凝胶特性使它能够模拟细胞外基质的微环境，支持细胞的生长和分化[23]；GelMA的光固化特性使它适用于数字光处理(DLP)光固化打印技术[21-24]，能够精确构建复杂的血管网结构[25]。其它材料：溶剂(D-PBS，中国，Labshark)，2-羟基-4’-(2-羟乙氧基)-2-甲基苯丙酮(光引发剂LAP，中国，EngineeringForLife)，扩散染剂(罗丹明B，中国，阿拉丁)。
1.3.2 浓度配置配置最终浓度为10%的GelMA，取0.5 g明胶溶解在5 mL D-PBS溶液中，金属浴55 ℃加热4 h，加入0.1%的光引发剂吹匀，4 000 r/min离心10 min。同样的方法配置5，15 g/mL浓度的GelMA，备用。制备最终浓度为0.02% (g/mL)的罗丹明B溶液，将0.002 g罗丹明B粉末融入到10 mL PBS中，吹匀。
1.4 实验方法
1.4.1 GelMA扩散系数测量测量不同浓度GelMA静态扩散系数，使用10%的GelMA挤出式打印一个带2 mm×2 mm×10 mm方槽结构的凝胶块[4]，紫外线照射固化，在方槽中注入罗丹明B溶液，使用USB显微镜间隔5 s连续拍照采集扩散图像数据，如图1A所示。
1.4.2 拟合扩散系数和代谢活性距离使用MATLAB软件对罗丹明B溶液在10% GelMA的扩散图像数据进行高斯滤波，将图像灰度值的补数最大值对应浓度最大值映射到物质浓度扩散数据。计算物质浓度的空间二阶导和时间梯度，拟合菲克稳态定律公式所示，得到扩散系数D为103.56 μm2/s，R2 < 0.000 01，如图1B所示。同样的方法计算罗丹明B在5%，15% GelMA的扩散系数，结果分别为69.74 μm2/s、140.49 μm2/s，如图1C所示，可以看出罗丹明B在GelMA中扩散的扩散系数与GelMA的质量百分比浓度负相关，根据此关系，可预测其他浓度的扩散系数。
根据菲克定律和细胞代谢实验数据推导出代谢活性距离与组织介质扩散系数D的关系式：

结果发现代谢活性距离与D的平方根成正比例关系，K为相关系数，其与组织代谢特性有关。根据生物材料的特性使用公式(1)预先计算代谢活性距离用于血管网结构的功能仿真和生成算法。
使用氧扩散系数典型范围计算出细胞浓度为1×1010 L-1时相关系数K的范围[5]，再根据罗丹明B在GelMA中的扩散系数，计算得到5%-15% GelMA的代谢活性距离，如图1D所示。
其中在10%浓度的GelMA中当载细胞组织的代谢速率常数为4.8×10-5 s-1时，其活性距离预测值约为1.5 mm。
1.4.3 算法原理
(1)扩散传质和营养供给率：血管网营养供给功能原理分为对流输运和扩散传质2个过程。输运是血管将血液输运至组织各处的过程；传质是血液与血管壁外的组织进行扩散运动的过程，血液中的营养物质通过扩散进入管壁外的组织遵循菲克定律[26]，如图2A所示。
为评估工程组织体素模型的营养供给水平定义了代谢活性距离、克罗圆柱和营养供给率(图2B)。血管中的营养物质从管壁向外扩散能够满足较短距离内组织细胞代谢需求，此距离为代谢活性距离Lk，血管网从管壁向外扩散Lk形成的柱体范围称为克罗圆柱[9]，其半径为Rk。式中ri表示该段血管单元的半径。克罗圆柱体积Vk与血管体积Vvsc之差为营养充足体积，可行域体积V与血管体积之差为组织体积，二者之比为营养供给率p，如图2C所示。
血管网发育仿生设计方法基于代谢活性距离实时计算组织构建体中的营养不足区域，如图2D-Ⅰ所示；对每次血管单元生长循环步的组织器官进行营养评估，若营养供给率未达标，则低营养区继续生成血管网改善营养供给，如图2D-Ⅱ所示；若营养供给率达到设定目标则退出生长发育模拟，进入流动性能优化。
(2)体素化血管发育仿生策略：使用体素中存储的整数值代表不同的细胞单元，体素值等于1代表一块边长为l0的组织单元，体素值等于2代表一段长为l0的血管单元，如图2B所示，以便通过血管单元宏观模拟血管内皮细胞的迁移、聚集、取向生长和重塑等生物学行为。

如图2E所示，现有的分级式血管网因其分级规则导致扩散覆盖不足营养供给率低；提出基于代谢活性原理和体素化血管发育仿生策略的血管网设计方法可自动生成具有一定随机性的复杂血管网结构，并且保证更充足的营养供给。

1.4.4 模型生成

(1)输入参数：将工程组织器官模型导出为STL文件，在算法中默认将该模型实体区域作为可行域。例如为10 mm×5 mm×5 mm方形结构定制仿生血管网，设置入口位置为Pin(0，2.5，2.5)，出口位置为Pou(10，2.5，2.5)，其余设计参数如表1所示。

(2)参数体素化：导入工程组织器官模型的STL文件，按每个体素边长l0=0.04 mm转换为三维体素模型，即一个特定大小的无符号整数型(UINT8)三维矩阵，其中可行域初始化为1，模型以外的区域置为0。值为0代表空体素，将不参与计算；每个值为1的体素位点代表边长l0的组织细胞单元，模拟组织细胞的行为；赋值2的体素位点表示激活为血管单元，模拟血管细胞的行为。
将输入的几何参数根据体素边长转换为体素数量，包括进出口血管直径d0、一级血管直径d1、二级血管直径d2、代谢活性距离Lk等。将概率参数赋值为随机分布的逻辑矩阵，包含血管单元激活率Pgc、伸长率Pspr、低营养区血管单元激活率Prgc。
为了获得更快的计算速度且避免失真，在不失真的范围内将整个体素空间和长度参数线性压缩，设置线性压缩比pshrink使两级血管的差值为1体素。
(3)血管网发育过程：血管发育过程可分解为6个步骤，与算法的8个步骤对应如下：①基于前述参数输入，该算法的血管发育仿生生成启动于自由的成血管细胞，也称为血管内皮前体细胞，对应图3A中的红色血管单元；②经过细胞组装和迁移连接[27]，对应图3B；③形成伸长的血管芽，连接成网，对应图3C；④连通的血管继续向低营养区域出芽生长(在血管内皮生长因子等分子信号作用下，血管向低营养区域出芽生长，使血管内皮生长因子的浓度降低，达到稳定的血管网空间分布[17-18])，对应图3D，E；⑤局部血管生成重塑，低流动区血管坏死与吸收，对应图3F，G；⑥血管与器官一起生长，对应图3H；最终为血管网骨架逐级赋予直径形成供氧充足的血管网，如图3I所示。
(4)血管网仿生计算过程：模拟上述血管网发育过程的仿生计算主要步骤如下：
第1步：在可行域中，根据血管单元激活率Pgc产生一个随机分布的三维逻辑矩阵，代表游离的成血管细胞。给对应点位赋值为2，表示激活为血管单元，如图3A中的红色体素。
第2步：离散点就近组装和连接，随机向某个方向迁移。相邻点连接构成有效连通分量，连接少于2个点的非连通分量则被清零，如图3B所示。
第3步：端点随机伸长与连接。根据伸长率Pspr产生一个随机分布的三维逻辑矩阵，作为激活窗，随机激活邻域内的某个点位，如图3C所示。
第4步：标记低营养区并计算营养供给率。血管网骨架膨胀一个克罗圆柱半径Rk得到克罗圆柱体素矩阵，可行域减去克罗圆柱体素矩阵剩余的即为营养不足区域；血管网骨架膨胀血管半径r2得到血管网。使用公式(4)计算营养供给率，如图3D所示。可行域减去营养不足区域和血管网剩余的区域即为营养充足组织区域，统计营养充足组织区域的体素数量；实质组织细胞体素数量为可行域体素数减去血管网体素数量。如果营养供给率大于目标值则进入第6步，否则进入第5步。
第5步：低营养区根据低营养区血管单元激活率Prgc产生一个随机分布的三维逻辑矩阵，代表游离的成血管细胞，给这些点位赋值为2，如图3E所示。重复第2-5步计算，通过迁移和伸长与已有血管网结构连接，直至营养供给率达到目标值，结束生长循坏。
第6步：进出口连通性计算与坏死区修剪。对入口赋予压力1使用卷积循环向外扩散，直到2次扩散后无变化，查看出口压力是否为0，若为0则未连通，反之连通，如图3F所示。使用形态学运算工具提取血管网的所有末端点。
第7步：剪枝与平滑。吸收掉除进出口以外的死区末端点，这些未连通分支无新鲜血液流入会导致营养供给不足，进而，通过对体素模型进行卷积运算实现对血管网结构的平滑处理，消除掉尖锐的转角，如图3G所示。
第8步：体素模型线性放大。将血管网结构所在三维矩阵整体线性放大，提高分辨率，如图3H所示。
第9步：赋予半径。对不同血管根据分级赋予厚度，并对表面进行精细化处理，最终形成供氧充足且平滑的血管网结构，如图3I所示，其形态具有一定随机性。
1.5 主要观察指标

1.5.1 营养供给算法中的整体计算体积由体素个数和体素体积v决定，体素体积v：

营养充足组织体积Va：

其中Na是营养充足组织体素数量。
营养充足组织体积与组织体积之比称为营养供给率p，体积之比等价于对应体素数量之比：

其中Nk为克罗圆柱体素数量，Nvsc是血管网体素数量，N是可行域体素总数
该血管网平均每体积的血管单元能够养活的组织体积，称为血管单位体积营养贡献q：

1.5.2 几何结构该血管网每单位体积所能提供的扩散表面积，称为血管网面体比h：

其中Svsc是血管网表面积，Vvsc是血管体积。

讨论

在组织工程领域，构建有效的血管网对于大体积组织和器官的成功再生至关重要[28-29]，而实现这一目标的关键在于设计出能够精准模拟体内血管功能且支持细胞良好生长的血管网结构。此次研究围绕此核心问题，深入探索并开发了一种创新的血管网发育仿生设计方法。以下将详细讨论关键发现及影响。
在血管网设计中，理解血管网内溶质的运输机制至关重要。扩散传质是营养供给的核心，直接决定细胞存活和结构保持的效率[10，26]。通过将体素作为细胞单元进行模拟，捕捉到血管内皮细胞的关键行为，如迁移、聚集、缺氧区生长和形态重塑等过程[27]。基于这一生物学原理，使用代谢活性距离使得材料与功能可以同时融合进血管网的设计中，并通过GelMA对比实验和复杂形状仿真验证了代谢扩散快速计算模型对均质材料和复杂形状的适用性。研究提出的设计方法能够快速计算体内营养供给情况并对低营养区迭代生成新血管，有利于提高营养供给率并保持复杂的组织器官形态[30]，这种基于代谢扩散快速计算模型的动态构建思路为血管网高效生成奠定了基础[18，20]。
在血管网的营养供给优化设计中，在不同形状的组织中生成绝对均匀的学管网几乎是不可行的，均匀性与流动性的矛盾一直是一个难题，此次研究提出营养供给率，以营养供给充足性代替均匀性，这正是对扩散均匀性和输运流通性所作的平衡；通过代谢扩散快速计算模型实时计算低营养区，在低营养区模拟血管细胞自组织，通过设置阈值控制循环保证生成结构的营养供给充足性。营养供给仿真结果显示了在长方体、肾形和肺泡形等模型中的营养供给率高于90%，组织外形完整度> 0.9，以及组织内部扩散死区为0。此次研究通过3阶段实现功能-结构协同设计：①基于发育仿生的血管自组织过程(过程模拟)；②代谢-扩散耦合的快速计算模型(参数简化)；③营养供给率驱动的迭代优化(阈值控制)。
不过，该算法还存在一些局限性：该算法假设了材料均匀性，这虽然简化了计算，但在复杂生物材料体系中可能产生误差[23，31]，像材料孔隙率、分子结构和降解速率等差异会影响扩散系数[10，32]，从而影响实际营养传输效率。算法中未考虑细胞间黏附力、基质刚度等生物力学因素对血管迁移路径的影响，该算法未直接模拟生物力学因素，模拟真实血管发育行为是一个长期目标，而非当下能实现的。由于此次研究聚焦营养扩散与血管结构生成，生物力学影响和流动性则通过形态学平滑和剪枝宏观调整。另外引入生物力学模型将显著增加计算复杂度，影响算法实用性。同时考虑代谢、扩散和对流的影响和复杂材料的情况的融合设计，未来将如何解决多物理场仿真的实时计算是一个极具挑战与价值的问题。
此项研究通过功能仿真揭示了材料特性对血管网设计的重要影响。模拟不同扩散性能材料的长方体模型定制血管网时发现，材料代谢活性距离与营养充足体积、血管网面体比呈正相关，例如，生物活性高、扩散系数小的材料，代谢活性距离短，需要更密集的血管网，表现为较低面体比；而相对稳定、扩散系数大的材料，如低浓度聚乳酸或 GelMA，可设计较稀疏的血管网，不仅有利于结构稳定，还可降低制造难度[33-34]。这一发现不仅为组织工程实践中依材料特性定制血管网提供了理论依据[32，35]，也充分认识到材料性能评估在血管网设计初期的重要性。通过综合考虑材料的扩散系数、降解速率和细胞相容性等多方面性能[23，36]，合理调整血管网的代谢活性距离等结构参数，可以确保血管网设计发挥材料优势降低制造难度，实现最佳的营养供给效果[37-38]。
与传统的分级式血管网设计方法相比，此次研究的仿生式设计优化了几何结构，模拟血管发育增强了生物功能[7-8，17]。实验中，仿生式血管网在营养供给率、营养充足体积和单位体积营养贡献等关键指标上优势明显，面体比提高75.93%。这些结果充分证明了基于仿生设计原理的血管网优化策略，改进了血管网的生物学功能[15，20]。现有的血管网设计方法多侧重于几何形态构建[8]，忽视了与生物学功能的紧密结合[16，39]。近年来，部分研究开始关注功能性设计[15，18]，但大多未能有效整合溶质运输与细胞行为模拟[1]。因此，此次研究通过结合血管网的发育过程和生物学原理，有效克服了传统设计重几何轻功能的缺陷[40-41]，显著提升了血管网的功能模拟程度，为组织工程的应用提供了新的解决方案，展示了其在大体积组织再生中的应用潜力[29，42]。
在复杂形状组织模型的应用中，此次研究成功应对了血管网设计的挑战[11，43]。针对肾形、肺泡形等特殊形状组织模型，将模型转化为三维体素模型，模拟血管网在营养不足区域的发育，成功生成满足营养供给率要求的血管网，且活性体积仿真表明其完整保留复杂模型结构[14，44]。这一成果展示了此方法在处理复杂形状组织血管网设计时的高度灵活性和有效性[45]。在实际器官制造过程中，许多组织和器官具有不规则的形状，如肝脏[12，30]、肾脏等[11]。传统的血管网设计方法在面对这些复杂形状时往往难以实现均匀且高效的营养供给[6]，此研究为解决这一难题提供了可行的技术路径[38-39]。
在实验验证环节，研究通过对仿生血管网模型进出口进行精细后处理，采用DLP光固化生物打印技术(精度±50 μm)，成功构建1 cm长方体GelMA水凝胶块，打印成功率>80%成功验证了其在实际应用中的可打印性和可灌通性[46]。尽管部分分支流速低于预期，可能与血管结构分布不均或材料阻力增加有关[34]，但整体能有效支持组织营养供给和结构稳定[22，36]。这一过程中，打印材料和后处理工艺对血管网性能影响显著，如GelMA 保证可打印性和物质扩散[22，25]，进出口后处理改善灌流效果[24，47]。
然而，此次研究还存在许多局限性有待进一步探索和研究。研究中的血管网设计仅考虑无内皮组织的GelMA管道的扩散，当前模型假设营养物质传输仅通过被动扩散，而忽略内皮化血管的主动运输机制(如GLUT1介导的葡萄糖转运)，未来在设计内皮屏障形成后的营养供给管道时(例如设计毛细血管网)应以真实代谢物质进行测量，需通过原代内皮细胞共培养实验量化跨内皮传输效率。罗丹明B(479 Da，0.8 nm)与葡萄糖(180 Da，0.36 nm)的分子质量和斯托克斯半径相近，使其扩散系数D可初步模拟小分子代谢物。此次研究中代谢速率常数使用了基于文献数据的拟合值，并不代表实际值，未来应于具体应用中通过细胞代谢实验校准，以获得更接近实际情况的代谢活性距离，从而使血管网的营养供给计算更接近真实效果。受限于体外组织构建精度和灌流技术，此研究侧重于展示在血管网设计中使用扩散系数和代谢速率常数的思路和发育仿生设计方法，例如代谢速率常数的拟合、代谢活性距离的计算和使用代谢扩散快速计算模型实现在血管网生成中的营养供给实时计算和低营养区血管网迭代优化，通过仿真分析验证了体素血管网模型设计相比传统方法的优点。实验中算法阈值94%和96%的设定基于计算效率平衡：阈值低于90%会导致血管密度不足和形状适应性降低，高于98%则显著增加计算时间，所以实验中在这个范围内进行选择。阈值的设置还与生成成功率以及模型边界处理有关，由于在任何设计计算中边界的处理是个普遍的难题，边缘误差是不可避免的，此研究中减少边缘误差的方法主要有：①高分辨率体素：通过缩小体素边长(l0 =0.04 mm)减少边缘锯齿(图3H)；②后处理优化：除了算法中采用剪枝和形态学平滑(图3G)消除尖锐转角，确保血管连贯性，在生成后还可以手动进行微调；③通过对体素矩阵的布尔运算来保证血管不超过边界。然而高分辨率、流动性优化与计算速度、效率和成功率之间需要根据实际需求进行平衡，这是值得进一步研究的问题。
综上所述，此次研究提出了一种高营养供给率的血管网仿生设计方法，通过体素化建模、血管发育机制和扩散传质方程的融合，实现了对大体积组织和复杂器官的高营养供给血管网设计[16，43]。该方法在形态和功能仿生方面表现出显著优势，能够满足不同材料和形状组织的个性化需求[38，40]。基于GelMA单材料的实验初步验证了该方法在均匀单材料中的营养供给可定制性、定制结果的可打印性和可灌注性[22，24]，有望能够在体外大体积组织构建中在内皮屏障形成之前为组织细胞的生长提供充足的营养。血管网设计的研究需要与制造和灌流技术协同推进互相验证，后续研究可探索该方法在多材料复合体系和复杂生理环境下的临床应用[29，39，42]，进行更细节的模拟，优化灌流效果和血管网稳定性，进行动物实验验证该方法设计的血管网在真实生物环境中的稳定性，以提供一种可以发挥材料优势降低制造难度，且实现稳定高效营养供给的血管网设计技术，推动个性化器官制造技术的发展[28]。随着生物打印和灌流技术的进步，该方法在组织修复和器官再生领域具有广阔的应用前景。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

大体积工程组织营养供给可定制的血管网仿生设计方法

A customizable vascular network biomimetic design for nutrient supply in large-scale engineering tissues

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