1986年，外泌体首次被发现[7]。自从miRNA被 发现后[8]，在2007年外泌体被证明是miRNA 的一种传递方式[9]。在2010年以后，有研究通过高通量测序技术鉴定出了外泌体中存在的多种ncRNA，包括lncRNA[10]、circRNA[11]。而2017年以后，研究者们开始认识到外泌体 中的ncRNA在细胞间通讯和疾病 (如骨关节炎等)中的重要作用[12]。2020年开始，一些关于外泌体 ncRNAs在疾病诊断和治疗方面的研究成果逐渐浮出水面[13]。具体时间脉络见图3。



2.1   外泌体ncRNAs对骨关节炎微环境的作用及机制   
2.1.1   外泌体ncRNAs调控炎症反应   关节内的炎症反应是骨关节炎的主要内在表现，外泌体ncRNAs可以通过调节炎症反应在骨关节炎中发挥作用，它们可能通过调控关键炎症因子的表达、免疫调节及调节信号通路等方式，影响骨关节炎的程度和持续性。外泌体ncRNAs具体生物特性见图4。




调节炎症因子和炎症小体的表达或激活：外泌体ncRNAs可以通过影响细胞内特定基因的表达来调节炎症因子的产生。它们可以作为信使RNA，通过外泌体传递到其他细胞，从而影响目标细胞中的基因表达，进而调节炎症因子的合成和分泌。LI等[14]发现脂肪间充质干细胞衍生的外泌体通过转移miR-5-338p可靶向Runt-相关转录因子2促进软骨细胞增殖，抑制前列腺素E2、白细胞介素6、白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α的表达。LAI等[15]对滑膜成纤维细胞来源的外泌体miRNA分析发现，miR-214-3p外泌体可降低肿瘤坏死因子α、白细胞介素1β和白细胞介素6的表达。这些外泌体ncRNAs均是通过调控炎症因子的表达以抑制软骨细胞的炎症损伤，甚至是维持软骨下骨的形态。此外，外泌体ncRNAs在骨关节炎的发生发展过程中还可激活炎性小体。炎症小体是一种细胞内多聚体结构，它参与调控细胞内的炎症反应，外泌体ncRNAs可通过调节炎性小体激活相关通路中基因或蛋白的表达干预其激活[16]。研究表明，骨关节炎患者软骨细胞的外泌体miR-449a-5p能诱导细胞系细胞中炎症小体的激活，且能加速骨关节炎小鼠模型中的软骨侵蚀[17]。
而炎症小体的激活还是细胞焦亡过程中的重要环节，而细胞焦亡又可引起炎性因子的释放，加重了关节内的炎症反应，形成恶性循环。由于炎症因子和炎症小体在骨关节炎发病机制中的重要作用，可作为其上游调控因子的ncRNAs在骨关节炎的微环境中的传递很可能是骨关节炎软骨细胞死亡及基质退变程序的启动者。
免疫细胞调节：外泌体ncRNAs可通过影响免疫细胞的活性来调节炎症反应。例如，它们可以在调节巨噬细胞等免疫细胞的功能方面发挥作用，从而影响免疫反应的强度和性质。研究表明，下调M1型巨噬细胞衍生的外泌体miR-146b-5p可靶向Usp3和Sox5，在体外和体内减轻骨关节炎炎症微环境并促进软骨形成[18]。ZHOU等[19]发现人脐带间充质干细胞来源的外泌体miR-6通过与METTL3相互作用降低巨噬细胞NLRP3的m6A，抑制促炎因子的分泌和软骨细胞外基质的降解，来缓解小鼠膝关节骨关节炎。类似的还有外泌体miR-486-5p可通过调节巨噬细胞极化缓解软骨细胞凋亡[20]。而外泌体ncRNAs通过其他免疫细胞(如淋巴细胞和中性粒细胞等)干预骨关节炎内环境的研究中，目前研究多体现在可减轻其参与的炎性反应，具体机制尚不清晰[21]。由此可见，现阶段伴随着免疫调节在机体病变中作用的研究不断深入，外泌体ncRNAs可靶向免疫系统调控骨关节炎的炎症反应。随后的研究中外泌体ncRNAs可与不同免疫细胞的免疫激活相关联进一步研究。
调节信号通路：外泌体ncRNAs可以影响细胞内的多种信号通路，它们可以通过抑制或促进这些通路的活性来影响软骨细胞对炎症刺激的反应。缺氧预处理骨髓间充质干细胞的外泌体通过miR-205-5p/PTEN/AKT途径有效促进软骨细胞的增殖、迁移和合成代谢，并抑制关节内炎症反应[22]。在软骨细胞间的相互作用研究中，发现软骨细胞分泌的外泌体在骨关节炎中还可以起到调控骨关节炎病理过程及细胞间通讯的作用[23]。研究表明，受损软骨细胞的外泌体lncRNA，可靶向激活PI3K/AKT/mTOR通路，降低了关节内炎症反应，增加了大鼠关节退变的发展[24]。在关节的退变过程中，大量的信号通路逐渐被阐明，外泌体ncRNAs作为其上游的调控因子，发挥承上启下的作用。因此，外泌体ncRNAs很可能是“外泌体-信号通路-炎症反应/软骨细胞程序性死亡/非程序性死亡等”中的关键环节，相关的信号通路还有待进一步扩展。其中，外泌体ncRNAs通过多靶点、多机制调控关节内炎症反应，而炎症反应在骨关节炎的发展过程中几乎贯穿整个病理过程，这提示研究者们调控外泌体ncRNAs的表达及转运可有效抑制骨关节炎的炎症反应[14-15，18-19，22，24-26]，见表1。



2.1.2   外泌体ncRNAs调控软骨退化   关节软骨主要由软骨细胞和细胞外基质组成，软骨细胞作为软骨组织的独特细胞，调节细胞外基质的合成与代谢。
首先，外泌体中的ncRNAs可影响软骨细胞的功能和生存，从而减缓软骨的退变。在抑制软骨细胞衰老方面，ncRNAs就可以通过调控p53相关通路恢复衰老的软骨细胞。如CAO等[27]发现脐带间充质干细胞外泌体中的miRNAs(miR-let-7i-5p等)可靶向软骨细胞p53信号通路，促进软骨修复。此外，MENG等[28]发现脂肪干细胞的外泌体中miR-429通过靶向FEZ2促进软骨细胞自噬，来改善软骨损伤。除了自噬，软骨细胞的凋亡、焦亡、铁死亡等均与外泌体ncRNAs有密切的联系。
其次，外泌体ncRNAs还可通过调控基因表达或与细胞外基质相互作用，影响软骨细胞的凋亡和变性。例如，CHANG等[29]发现来自缺氧的脂肪干细胞外泌体中的miRNAs (miR-3-122p等)可促进骨关节炎样炎症关节软骨细胞的软骨基质(聚集蛋白聚糖和Ⅱ型胶原)的表达，并能抑制骨关节炎样炎症关节软骨细胞中的炎性细胞因子(CEBPβ，环氧化酶2，白细胞介素6和肿瘤坏死因子α)以及分解代谢基因(基质金属蛋白酶13和ADAMT5)的表达。
最后，外泌体ncRNAs调节细胞外基质的代谢在维持软骨细胞的功能方面也起着重要作用。ZHANG等[30]使用去细胞化细胞外基质为间充质干细胞的扩增提供了最佳的微环境，此环境中的外泌体可通过上调miR-3473b靶向PTEN，激活PTEN/AKT信号通路，促进软骨基质迁徙、改善合成代谢和抑制软骨细胞凋亡来缓解骨关节炎。
2.1.3   外泌体ncRNAs调控软骨下骨重塑   软骨下骨是构成关节结构和功能的基本单位之一。随着软骨基质的磨损，软骨下骨所承受的压力随之增加，破骨细胞与成骨细胞的平衡受到干扰，随之出现软骨下骨的吸收与重塑[31]。外泌体中ncRNAs可与骨细胞相互作用，调控骨髓基质中的骨细胞分化和功能，从而影响骨吸收重塑的过程。已有研究表明，成骨细胞来源的外泌体lncRNA-MALAT1通过靶向骨髓来源巨噬细胞中的miR-124/NFATc1信号轴促进破骨细胞生成[32]。PAN等[33]证明成骨细胞和成熟破骨细胞捕获巨噬细胞来源的外泌体，外泌体miR-3470b靶向TAB3/NF-κB信号通路增加NFatc1的表达来诱导破骨细胞分化。同时，他们还证明了富含miR-3470b的工程外泌体有助于抑制骨的溶解。而软骨下骨来源的外泌体ncRNAs又会对软骨细胞及软骨基质起到调控作用，其转运途径可能是通过微裂缝或者血管到达软骨的[34]，这也是外泌体ncRNAs在关节内各细胞间发挥通讯作用的一种体现。
2.1.4   外泌体ncRNAs调控细胞间通讯   外泌体中ncRNAs可以作为细胞间的信使，传递信息并调节相邻和远离病变区域细胞的行为，这种细胞间通讯可能在骨关节炎的发病机制中发挥关键作用。LI等[35]探索了拉伸应变刺激软骨细胞分泌外泌体miR-9-5p，它通过靶向克虏伯样因子5抑制成骨细胞的分化，通过circStrn3/miR-9-5p/KLF5轴抑制软骨细胞的基质代谢，减缓骨关节炎进展。而来自髌下脂肪垫中细胞产生大量外泌体，其中miR-100-5p水平在microRNA中最高，并通过抑制mTOR自噬途径维持软骨稳态[36]。值得注意的是，除了关节内部或者附近的组织产生干预骨关节炎的外泌体ncRNAs，远离关节组织产生的外泌体ncRNAs也与关节内细胞产生细胞间通讯作用。如人尿源干细胞来源的外泌体miR-140-5p通过下调大鼠模型中的血管内皮生长因子A来缓解膝骨关节炎，来自人脐带间充质干细胞的外泌体通过miR-100-5p/NOX4轴抑制人关节软骨细胞中的活化氧产生和软骨细胞凋亡[26，37]。这些都是外泌体ncRNAs调控细胞间通讯的具体研究，这可能与外泌体进入血液循环参与全身细胞代谢功能调节有关，这也是其对诊治骨关节炎甚至全身疾病具有巨大研究价值的体现[27，29，32-33，35-48]，详见表2。文章对外泌体ncRNAs对骨关节炎微环境的作用机制进行了初步归纳，见图5。











2.2   外泌体ncRNAs对诊治骨关节炎的临床应用价值   将外泌体来源ncRNAs应用到治疗方法中，作为一种无细胞方法已成为治疗骨和关节相关肌肉骨骼疾病的最有前途策略之一[49]。因为它们具有增强循环稳定性、生物相容性、低免疫原性及毒性等特征[50]。
2.2.1   外泌体ncRNAs作为生物标志物   在以往研究中，骨关节炎的标志性诊断标准仍以MRI等影像学为主[51]，尚缺少可以明确诊断的标志物。外泌体中的ncRNAs可以作为骨关节炎的生物标志物，帮助早期诊断和监测疾病进展与预后，它们的表达水平可能与疾病的严重程度和炎症状态相关[52]。WANG等[53]发现RUNX2 衍生的hsa_circ_0005526 (circ_RUNX2)在骨关节炎血清中显著高表达，circ_RUNX2可能通过与软骨基质受体相互作用途径参与骨关节炎的发展，并可成为骨关节炎的潜在临床指标。此外，关节滑液中的ncRNA也可以作为关节病变及分期的指标，如外泌体lncRNA PCGEM1在骨关节炎患者中也高表达，并且在骨关节炎的不同阶段存在差异[54]。在之后的研究中，骨关节炎的标志性ncRNAs还可以与骨关节炎的等级、病理变化相关联。
2.2.2   外泌体ncRNAs作为治疗靶点   由于外泌体中的ncRNAs可以作为骨关节炎的标志性调节因子，并且参与调控骨关节炎相关的分子通路，它也成为了潜在的治疗靶点。目前一些研究正在探讨使用RNA或药物来干预这些ncRNAs的表达，以减轻关节炎症和疼痛。当然，外泌体可以作为潜在的药物递送载体，将治疗性ncRNA或药物传递到关节炎病灶，进而提高治疗效果和减少不良反应。这其中有通过miR-100-5p/mTOR通路抑制关节内炎症的外泌体miRNA-100-5P[55]；有诱导软骨细胞标志物(Ⅱ型胶原和蛋白聚糖)表达，同时抑制基质金属蛋白酶13分解代谢的外泌体miR-92a-3p[56]，也有靶向软骨下骨及免疫细胞减轻关节内炎症反应的外泌体miRNA-29A-3P和miRNA-93-5P[57]。因此，更多的研究应聚焦于提高来自自身可减轻关节内炎症的外泌体ncRNAs含量，或者减少有促炎作用或者参与促炎机制的外泌体ncRNAs的释放。 
2.2.3   外泌体ncRNAs的递送   由于外泌体通过软骨致密的非血管细胞外基质具有优异的组织渗透能力，其作为新的药物递送系统的研究不断出现[58]。不少学者使用外泌体搭载ncRNAs有效缓解骨关节炎进展，目前研究较多的是通过外泌体将miRNAs递送到关节内部。LIANG等[59]通过将软骨细胞亲和肽(CAP)与外泌体表面的溶酶体相关膜糖蛋白2b蛋白融合，获得了可以有效封装miR-140的CAP外泌体，其通过致密的中软骨将miR-140递送到深层软骨区域，有效抑制软骨降解蛋白酶，并缓解大鼠模型中的骨关节炎进展。最近，ZHAO等[60]使用临床上通过吸脂手术获得的人类皮下脂肪设计了间充质干细胞来源的外泌体，实现miR-199a-3p靶向递送到软骨细胞中，在体内骨关节炎动物模型中发挥了优异的治疗效果。目前，关节内外泌体的递送方法在不断研究中，更优质更合适的支架或生物材料被需要以有效递送外泌体[61]。
2.2.4   外泌体ncRNAs与软骨组织工程   软骨组织工程是一种利用细胞、生物材料和生长因子等手段来修复或再生受损软骨的技术。在此过程中，研究人员使用软骨细胞结合支架材料和生长因子，以促进细胞的黏附、增殖和分化。外泌体ncRNAs在这个过程中可以通过调控基因表达、促进细胞间通讯，提高软骨组织工程的效果[62]。之前的研究已经探索了注射天然生物材料或合成材料产生的聚合物来包封天然细胞或生长因子来修复骨软骨，仍存在一定的局限性[63]。现阶段，更稳定、更有效的组织工程材料被应用到软骨组织的修复过程中，联合外泌体ncRNAs的研究有了更多新的进展。
TAO等[64]发现将外泌体与circRNA3503联合使用，联合可注射热敏水凝胶，可作为一种有效预防骨关节炎的靶向治疗剂。而LIU等[65]在体内体外实验中使用含锂离子的生物材料结合外泌体可促进软骨生成，其机制在于上调的外泌体miR-455-3p抑制组蛋白去乙酰化酶2并增强软骨细胞中的组蛋白H3乙酰化，该研究可能为含锂生物材料促进软骨生成的内在机制提供新的可能性。此外，3D打印生产的仿生水凝胶支架可促进人脂肪间充质干细胞衍生的外泌体在体外的附着、扩散、迁移和增殖，联合ncRNAs可以促进软骨和成骨分化，这可能是基于生物活性外泌体的持续释放形成的[66]。文章总结了外泌体ncRNAs在诊治骨关节炎的临床应用进展[53-60，64-65]，详见表3。

[1] SHARMA L. Osteoarthritis of the Knee. N Engl J Med. 2021;384(1):51-59.  [2] LI Y, XIE W, XIAO W, et al. Progress in osteoarthritis research by the National Natural Science Foundation of China. Bone Res. 2022;10(1):41.  [3] HERRMANN K, WOOD MJA, FUHRMANN G. Extracellular vesicles as a next-generation drug delivery platform. Nat Nanotechnol. 2021; 16(7):748-759.  [4] PI YN, XIA BR, JIN MZ, et al. Exosomes: powerful weapon for cancer nano-immunoengineering. Biochem Pharmacol. 2021;186:114487.  [5] ALI SA, PEFFERS MJ, ORMSETH MJ, et al. The non-coding RNA interactome in joint health and disease. Nat Rev Rheumatol. 2021; 17(11):692-705.  [6] TU C, HE J, CHEN R, LI Z. The emerging role of exosomal non-coding rnas in musculoskeletal diseases. Curr Pharm Des. 2019;25(42):  4523-4535.  [7] JEPPESEN DK, ZHANG Q, FRANKLIN JL, et al. Extracellular vesicles and nanoparticles: emerging complexities. Trends Cell Biol. 2023;33(8): 667-681.  [8] MATSUI M, COREY DR. Non-coding RNAs as drug targets. Nat Rev Drug Discov. 2017;16(3):167-179.  [9] VALADI H, EKSTROM K, BOSSIOS A, et al. Exosome-mediated transfer of mRNAs and microRNAs is a novel mechanism of genetic exchange between cells. Nat Cell Biol. 2007;9(6):654-659.  [10] HOSSEINI K, RANJBAR M, PIRPOUR TAZEHKAND A, et al. Evaluation of exosomal non-coding RNAs in cancer using high-throughput sequencing. J Transl Med. 2022;20(1):30.  [11] HE AT, LIU J, LI F, et al. Targeting circular RNAs as a therapeutic approach: current strategies and challenges. Signal Transduct Target Ther. 2021;6(1):185.  [12] KRYLOVA SV, FENG D. The machinery of exosomes: biogenesis, release, and uptake. Int J Mol Sci. 2023;24(2):1337. [13] ZHANG Z, ZHAO S, SUN Z, et al. Enhancement of the therapeutic efficacy of mesenchymal stem cell-derived exosomes in osteoarthritis. Cell Mol Biol Lett. 2023;28(1):75.  [14] LI C, LI W, PU G, et al. Exosomes derived from miR-338-3p-modified adipose stem cells inhibited inflammation injury of chondrocytes via targeting RUNX2 in osteoarthritis. J Orthop Surg Res. 2022;17(1):567.  [15] LAI C, LIAO B, PENG S, et al. Synovial fibroblast-miR-214-3p-derived exosomes inhibit inflammation and degeneration of cartilage tissues of osteoarthritis rats. Mol Cell Biochem. 2023;478(3):637-649.  [16] HEGDE M, KUMAR A, GIRISA S, et al. Exosomal noncoding RNA-mediated spatiotemporal regulation of lipid metabolism: implications in immune evasion and chronic inflammation. Cytokine Growth Factor Rev. 2023;73:114-134.  [17] NOONIN C, THONGBOONKERD V. Exosome-inflammasome crosstalk and their roles in inflammatory responses. Theranostics. 2021;11(9):  4436-4451.  [18] JIA H, DUAN L, YU P, et al. Digoxin ameliorates joint inflammatory microenvironment by downregulating synovial macrophage M1-like-polarization and its-derived exosomal miR-146b-5p/Usp3&Sox5 axis. Int Immunopharmacol. 2022;111:109135.  [19] ZHOU H, SHEN X, YAN C, et al. Extracellular vesicles derived from human umbilical cord mesenchymal stem cells alleviate osteoarthritis of the knee in mice model by interacting with METTL3 to reduce m6A of NLRP3 in macrophage. Stem Cell Res Ther. 2022;13(1):322. [20] WANG Y, FAN A, LU L, et al. Exosome modification to better alleviates endoplasmic reticulum stress induced chondrocyte apoptosis and osteoarthritis. Biochem Pharmacol. 2022;206:115343.  [21] HUANG L, DONG G, PENG J, et al. The role of exosomes and their enhancement strategies in the treatment of osteoarthritis. Hum Cell. 2023;36(6):1887-1900.  [22] SHEN K, DUAN A, CHENG J, et al. Exosomes derived from hypoxia preconditioned mesenchymal stem cells laden in a silk hydrogel promote cartilage regeneration via the miR-205-5p/PTEN/AKT pathway. Acta Biomater. 2022;143:173-188.  [23] FAN Y, LI Z, HE Y. Exosomes in the pathogenesis, progression, and treatment of osteoarthritis. Bioengineering (Basel). 2022;9(3):99.  [24] LV G, WANG B, LI L, et al. Exosomes from dysfunctional chondrocytes affect osteoarthritis in sprague-dawley rats through FTO-dependent regulation of PIK3R5 mRNA stability. Bone Joint Res. 2022;11(9):            652-668. [25] JIANG S, TIAN G,YANG Z, et al. Enhancement of acellular cartilage matrix scaffold by Wharton’s jelly mesenchymal stem cell-derived exosomes to promote osteochondral regeneration. Bioact Mater. 2021;6(9):2711-2728. [26] LIU Y, ZENG Y, SI HB, et al. Exosomes derived from human urine-derived stem cells overexpressing miR-140-5p alleviate knee osteoarthritis through downregulation of VEGFA in a rat model. Am J Sports Med. 2022;50(4):1088-1105.  [27] CAO H, CHEN M, CUI X, et al. Cell-free osteoarthritis treatment with sustained-release of chondrocyte-targeting exosomes from umbilical cord-derived mesenchymal stem cells to rejuvenate aging chondrocytes. ACS Nano. 2023;17(14):13358-13376. [28] MENG C, NA Y, HAN C, et al. Exosomal miR-429 derived from adipose-derived stem cells ameliorated chondral injury in osteoarthritis via autophagy by targeting FEZ2. Int Immunopharmacol. 2023;120: 110315.  [29] CHANG LH, WU SC, CHEN CH, et al. Exosomes derived from hypoxia-cultured human adipose stem cells alleviate articular chondrocyte inflammaging and post-traumatic osteoarthritis progression. Int J Mol Sci. 2023;24(17):13414.  [30] ZHANG Y, QI G, YAN Y, et al. Exosomes derived from bone marrow mesenchymal stem cells pretreated with decellularized extracellular matrix enhance the alleviation of osteoarthritis through miR-3473b/phosphatase and tensin homolog axis. J Gene Med. 2023;25(8):e3510. [31] WU Y, LI J, ZENG Y, et al. Exosomes rewire the cartilage microenvironment in osteoarthritis: from intercellular communication to therapeutic strategies. Int J Oral Sci. 2022;14(1):40.  [32] ZHANG C, PAN L, ZHANG H, et al. Osteoblasts-derived exosomal lncRNA-MALAT1 promotes osteoclastogenesis by targeting the miR-124/NFATc1 signaling axis in bone marrow-derived macrophages. Int J Nanomedicine. 2023;18:781-795. [33] PAN B, ZHANG Z, WU X, et al. Macrophage-derived exosomes modulate wear particle-induced osteolysis via miR-3470b targeting TAB3/NF-κB signaling. Bioact Mater. 2023;26:181-193. [34] LIU J, WU X, LU J, et al. Exosomal transfer of osteoclast-derived miRNAs to chondrocytes contributes to osteoarthritis progression. Nat Aging. 2021;1(4):368-384. [35] LI B, DING T, CHEN H, et al. CircStrn3 targeting microRNA-9-5p is involved in the regulation of cartilage degeneration and subchondral bone remodelling in osteoarthritis. Bone Joint Res. 2023;12(1):33-45. [36] WU J, KUANG L, CHEN C, et al. miR-100-5p-abundant exosomes derived from infrapatellar fat pad MSCs protect articular cartilage and ameliorate gait abnormalities via inhibition of mTOR in osteoarthritis. Biomaterials. 2019;206:87-100. [37] LI X, WANG Y, CAI Z, et al. Exosomes from human umbilical cord mesenchymal stem cells inhibit ROS production and cell apoptosis in human articular chondrocytes via the miR-100-5p/NOX4 axis. Cell Biol Int. 2021;45(10):2096-2106. [38] WU X, CRAWFORD R, XIAO Y, et al. Osteoarthritic subchondral bone release exosomes that promote cartilage degeneration. Cells. 2021;10(2):251.  [39] MAO G, XU Y, LONG D, et al. Exosome-transported circRNA_0001236 enhances chondrogenesis and suppress cartilage degradation via the miR-3677-3p/Sox9 axis. Stem Cell Res Ther. 2021;12(1):389.  [40] LI S, LIU J, LIU S, et al. Mesenchymal stem cell-derived extracellular vesicles prevent the development of osteoarthritis via the circHIPK3/miR-124-3p/MYH9 axis. J Nanobiotechnology. 2021;19(1):194.  [41] XIA Q, WANG Q, LIN F, et al. miR-125a-5p-abundant exosomes derived from mesenchymal stem cells suppress chondrocyte degeneration via targeting E2F2 in traumatic osteoarthritis. Bioengineered. 2021;12(2):11225-11238.  [42] JIN Y, XU M, ZHU H, et al. Therapeutic effects of bone marrow mesenchymal stem cells-derived exosomes on osteoarthritis. J Cell Mol Med. 2021;25(19):9281-9294.  [43] XU H, XU B. BMSC-derived exosomes ameliorate osteoarthritis by inhibiting pyroptosis of cartilage via delivering miR-326 targeting HDAC3 and STAT1//NF-κB p65 to chondrocytes. Mediators Inflamm. 2021;2021:9972805. [44] YAN L, LIU G, WU X. The umbilical cord mesenchymal stem cell-derived exosomal lncRNA H19 improves osteochondral activity through miR-29b-3p/FoxO3 axis. Clin Transl Med. 2021;11(1):e255. [45] KONG R, GAO J, ZHANG J, et al. Synovial mesenchymal stem cell-derived exosomal miR-320c enhances chondrogenesis by targeting ADAM19. Future Med Chem. 2022;14(2):81-96.  [46] LIN Z, MA Y, ZHU X, et al. Potential predictive and therapeutic applications of small extracellular vesicles-derived circPARD3B in osteoarthritis. Front Pharmacol. 2022;13:968776.  [47] KONG R, ZHANG J, JI L, et al. Synovial mesenchymal stem cell-derived exosomal microRNA-320c facilitates cartilage damage repair by targeting ADAM19-dependent Wnt signalling in osteoarthritis rats. Inflammopharmacology. 2023;31(2):915-926.  [48] LI F, XU Z, XIE Z, et al. Adipose mesenchymal stem cells-derived exosomes alleviate osteoarthritis by transporting microRNA-376c-3p and targeting the WNT-beta-catenin signaling axis. Apoptosis. 2023; 28(3-4):362-378. [49] ZOU J, YANG W, CUI W, et al. Therapeutic potential and mechanisms of mesenchymal stem cell-derived exosomes as bioactive materials in tendon-bone healing. J Nanobiotechnology. 2023;21(1):14.  [50] GARCIA-MARTIN R, WANG G, BRANDAO BB, et al. MicroRNA sequence codes for small extracellular vesicle release and cellular retention. Nature. 2022;601(7893):446-451. [51] KIJOWSKI R, DEMEHRI S, ROEMER F, et al. Osteoarthritis year in review 2019: imaging. Osteoarthritis Cartilage. 2020;28(3):285-295.  [52] CHEN A, CHEN Y, RONG X, et al. The application of exosomes in the early diagnosis and treatment of osteoarthritis. Front Pharmacol. 2023;14:1154135. [53] WANG C, LI N,LIU Q, et al. The role of circRNA derived from RUNX2 in the serum of osteoarthritis and its clinical value. J Clin Lab Anal. 2021;35(7):e23858. [54] ZHAO Y, XU J. Synovial fluid-derived exosomal lncRNA PCGEM1 as biomarker for the different stages of osteoarthritis. Int Orthop. 2018; 42(12):2865-2872. [55] LUO P, JIANG C, JI P, et al. Exosomes of stem cells from human exfoliated deciduous teeth as an anti-inflammatory agent in temporomandibular joint chondrocytes via miR-100-5p/mTOR. Stem Cell Res Ther. 2019;10(1):216.  [56] COSENZA S, RUI M, TOUPET K, et al. Mesenchymal stem cells derived exosomes and microparticles protect cartilage and bone from degradation in osteoarthritis. Sci Rep. 2017;7(1):16214. [57] RIZZI L, TURATI M, BRESCIANI E, et al. Characterization of microRNA levels in synovial fluid from knee osteoarthritis and anterior cruciate ligament tears. Biomedicines. 2022;10(11):2909. [58] PIFFOUX M, VOLATRON J, CHERUKULA K, et al. Engineering and loading therapeutic extracellular vesicles for clinical translation: a data reporting frame for comparability. Adv Drug Deliv Rev. 2021;178: 113972. [59] LIANG Y, XU X, LI X, et al. Chondrocyte-targeted microRNA delivery by engineered exosomes toward a cell-free osteoarthritis therapy. ACS Appl Mater Interfaces. 2020;12(33):36938-36947.  [60] ZHAO S, XIU G, WANG J, et al. Engineering exosomes derived from subcutaneous fat MSCs specially promote cartilage repair as miR-199a-3p delivery vehicles in Osteoarthritis. J Nanobiotechnology. 2023;21(1):341.  [61] FOO JB, LOOI QH, HOW CW, et al. Mesenchymal stem cell-derived exosomes and microRNAs in cartilage regeneration: biogenesis, efficacy, miRNA enrichment and delivery. Pharmaceuticals (Basel). 2021;14(11):1093.  [62] KWON DG, KIM MK, JEON YS, et al. State of the art: the immunomodulatory role of MSCs for osteoarthritis. Int J Mol Sci. 2022;23(3):1618.  [63] FAN WJ, LIU D, PAN LY, et al. Exosomes in osteoarthritis: updated insights on pathogenesis, diagnosis, and treatment. Front Cell Dev Biol. 2022;10:949690. [64] TAO SC, HUANG JY, GAO Y, et al. Small extracellular vesicles in combination with sleep-related circRNA3503: a targeted therapeutic agent with injectable thermosensitive hydrogel to prevent osteoarthritis. Bioact Mater. 2021;6(12):4455-4469. [65] LIU L, YU F, CHEN L, et al. Lithium-containing biomaterials stimulate cartilage repair through bone marrow stromal cells-derived exosomal miR-455-3p and histone H3 acetylation. Adv Healthc Mater. 2023; 12(11):e2202390. [66] LI Q, YU H, ZHAO F, et al. 3D Printing of microenvironment-specific bioinspired and exosome-reinforced hydrogel scaffolds for efficient cartilage and subchondral bone regeneration. Adv Sci (Weinh). 2023; 10(26):e2303650.

[1]	赖鹏宇, 梁 冉, 沈 山. 组织工程技术修复颞下颌关节：问题与挑战[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(在线): 1-9.
[2]	马 驰, 王 宁, 陈 拥, 魏志晗, 刘逢纪, 朴成哲. 3D打印个体化截骨导板结合定制钢板在开放楔形胫骨高位截骨中的应用[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(9): 1863-1869.
[3]	余 帅, 刘家伟, 朱 彬, 潘 檀, 李兴龙, 孙广峰, 于海洋, 丁 亚, 王宏亮. 小分子药物治疗骨关节炎的热点问题及应用前景[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(9): 1913-1922.
[4]	赵济宇, 王少伟. 叉头框转录因子O1信号通路与骨代谢[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(9): 1923-1930.
[5]	孙韫頔, 程露露, 万海丽, 常 赢, 熊雯娟, 夏 渊. 神经肌肉训练对膝骨关节炎患者疼痛和功能影响的Meta分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(9): 1945-1952.
[6]	邓柯淇, 李光第, GOSWAMI ASHUTOSH, 刘星余, 何孝勇. 基于生物信息学对骨关节炎铁超载关键基因的筛选与验证[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(9): 1972-1980.
[7]	尹 路, 蒋川锋, 陈俊杰, 易 明, 王子赫, 石厚银, 汪国友, 沈骅睿. 沙苑子苷A对关节软骨细胞凋亡的影响[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(8): 1541-1547.
[8]	王佩光, 张小文, 麦美斯, 黎璐茜, 黄 浩. 广义估计方程评估浮针法联合穴位埋线治疗不同分期膝骨关节炎的疗效[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(8): 1565-1571.
[9]	刘 琳, 刘世轩, 陆馨悦, 王 侃. 慢性肌筋膜触发点模型大鼠的尿液代谢组学分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(8): 1585-1592.
[10]	于经邦, 吴亚云. 非编码RNA在肺纤维化过程中的调控作用[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(8): 1659-1666.
[11]	王秋月, 靳 攀, 蒲 锐. 运动干预与细胞焦亡在骨关节炎中的作用[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(8): 1667-1675.
[12]	赵嘉诚, 任诗齐, 祝 秦, 刘佳佳, 朱 翔, 杨 洋. 原发性骨质疏松潜在生物标志物的生物信息学分析[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(8): 1741-1750.
[13]	陈跃平, 陈 锋, 彭清林, 陈荟伊, 董盼锋. 三七治疗骨关节炎机制：基于UHPLC-QE-MS、网络药理学及分子动力学模拟[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(8): 1751-1760.
[14]	金 凯, 唐 婷, 李美乐, 谢裕安. 人脐带间充质干细胞条件培养基及外泌体对肝癌细胞增殖、迁移、侵袭和凋亡的影响[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(7): 1350-1355.
[15]	艾克帕尔·艾尔肯, 陈晓涛, 吾凡别克·巴合提. 成骨诱导人牙周膜干细胞来源外泌体促进炎症微环境下人牙周膜干细胞成骨分化[J]. 中国组织工程研究, 2025, 29(7): 1388-1394.

骨关节炎是由关节组织修复和破坏之间失衡而引起关节整体的慢性退行性改变，常形成关节软骨变性、骨质增生等病理改变[1]。骨关节炎好发于中老年人，其症状以疼痛为主，疾病的末期常导致抑郁及残疾[2]。当前针对骨关节炎的临床策略主要是不同时期的对症治疗，前期保守治疗可选药物非常有限，终末期治疗只能进行手术干预，亦有不可逆损伤的风险。在基础研究中已有采用细胞移植及组织工程等治疗方法的相关研究，但其有效性及临床转化仍有不确定性。因此，探索积极有效的骨关节炎治疗方法是目前研究人员迫在眉睫的任务。
细胞外囊泡是一种细胞分泌的纳米大小不同脂质双层膜囊泡，分为外泌体、微囊泡和凋亡体[3]，其中外泌体是形态最小的、形状最均匀的，且几乎存在于所有的体液中[4]。外泌体可以携带各种生物分子，包括RNA，可以通过细胞间的信息传递来调节各种生理和病理过程。现阶段，非编码RNA(non-coding RNAs，ncRNAs)已成为多种疾病中新型的潜在生物标志物或疾病靶向剂。
外泌体中携带的ncRNAs主要有微小RNA(miRNA)、环状RNA(circular RNA，circRNA)和长链非编码RNA(long noncoding RNA，lncRNA)，具有调节受体细胞活动和功能的作用，在骨关节炎的发病机制中扮演重要角色，可作为骨关节炎诊治的潜在生物标志物和治疗靶点[5]。近年来与外泌体相关的研究不断深入，相关技术也逐渐成熟，通过外泌体ncRNAs诊治骨关节炎在未来前景广阔。现有相关文献论述了外泌体或外泌体来源ncRNAs在骨关节炎组织内广泛存在并在软骨退变中发挥重要作用[6]，但是其通过骨关节炎内微环境相关通路干预骨关节炎发生发展的具体机制尚不清晰。文章总结了外泌体ncRNAs对骨关节炎内环境的干预作用及在临床中诊治骨关节炎的最新应用，通过分析外泌体来源ncRNAs在骨关节炎发病机制中作用靶点及相关机制的最新进展，为临床骨关节炎的诊治及进一步的科学研究提供依据，以迎接最新的发展与挑战。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2023年10月进行文献检索。
1.1.2   检索文献时限   文献发表时间为2003年10月至2023年10月。 
1.1.3   检索数据库   PubMed数据库。
1.1.4   检索词   以“exosomes，non-coding RNA，osteoarthritis，application，signal pathway，synovial fluid，cartilage cells，cartilage matrix，subchondral bone，mechanism”为检索词在PubMed数据库中进行检索。
1.1.5   检索文献类型   研究原著、综述、述评、病例报告和荟萃分析。

1.1.6   文献检索策略   见图1。

1.1.7   检索文献量   初步在PubMed 数据库检索到590篇英文文献。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   ①外泌体，non-coding RNAs与骨关节炎相关的文献；②外泌体来源non-coding RNAs对骨关节炎微环境作用机制的相关文献；③外泌体来源non-coding RNAs在骨关节炎的临床应用中的相关文献。 
1.2.2   排除标准   ①与研究主题无关的文献；②有重复或过时的文献。

1.3   文献质量评估和数据的提取   经排除无关、重复和陈旧的文献后，共在PubMed数据库中检索出590篇英文文献，随后由第一作者再次进行筛选，共纳入研究成果新颖、研究性说服力强的66篇PubMed 数据库文献进行综述。见图2。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   外泌体来源ncRNAs作为关节内广泛存在的调节因子，在骨关节炎的形成中发挥着重要作用，它可以通过调控关节内的炎症反应、调控软骨退化、调控骨吸收和调控细胞间通讯等方式参与骨关节炎的病理机制中。正基于此，外泌体ncRNAs将具备广阔的临床应用价值，它既可以作为骨关节炎诊断与治疗的靶向标志物，也可以联合生物工程技术来达到修补软骨的目的。目前，随着ncRNAs研究的不断深入，其在骨关节炎病变过程中的功能逐渐被挖掘，但是研究的类型相对局限，作用机制研究尚处在初级阶段。如ncRNAs离开原细胞后是否存在相关机制，使其靶向作用于软骨细胞。还有一些研究对于ncRNAs的探索相对孤立，与其他通路或生物过程没有联系。同时，已有研究中探讨ncRNAs的作用机制时，部分缺少ncRNAs的抑制或促进对照。因此，外泌体来源ncRNAs应用到临床的诊治中，还需要更广泛、全面的研究。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   目前，已有的关于外泌体及骨关节炎的相关综述多是聚焦于外泌体在骨关节炎疾病进展中的作用，而外泌体内所含生物成分多样，ncRNAs只是其中的一员，已有大量的研究针对外泌体来源的ncRNAs进行作用机制的探讨，其作用突出且广泛。还有一些已有的综述，聚焦了骨关节炎疾病相关ncRNAs的作用机制，其来源太广，难以启发至临床应用中。文章单聚焦于外泌体ncRNAs，总结分析了其在骨关节炎疾病发生进展中的生物作用。例如，已有综述多聚焦于外泌体对关节内的炎性反应的调控，文章扩展了外泌体ncRNAs对软骨基质的影响，以及自体软骨细胞分泌的外泌体ncRNAs对其他软骨细胞的调控作用。文章还基于这些作用机制，总结分析了外泌体ncRNAs在临床中的应用进展，综述对象更明确，总结分析的结果更加明确。
3.3   综述的局限性   近年来，关于外泌体及ncRNAs在骨关节炎中的作用机制相关研究逐渐增多，研究的深度也越来越深入。文章主要聚焦了与骨关节炎相关的外泌体lncRNA，miRNA，circRNA相关研究，还有一些其他类型ncRNAs在骨关节炎的发生发展中发挥重要作用，但是此类研究相对较少，不具有足够的说服力，文章未对其进行总结分析。
3.4   综述的重要意义   随着人口老龄化的进展，骨关节炎的发病率逐年增加，对患者的身心健康造成了极大的影响，探究新的有效治疗手段具有重要的社会及经济意义。而随着高通量测序技术的发展，越来越多的研究聚焦于识别干预骨关节炎发展的ncRNAs，其中相当一部分是来源于外泌体。文章对其总结分析，发现外泌体ncRNAs对骨关节炎的影响主要体现在调控炎症反应、调控软骨退化、调控软骨下骨重塑、调控细胞间通讯等方面，这些为后续研究提供了依据。同时，文章对目前的临床应用进行了总结，后续的研究有待于在这些的应用基础上进一步的开发与转化。
3.5   课题专家组对未来的建议   目前，随着外泌体ncRNAs相关研究的不断深入，其在骨关节炎发生发展中的功能逐渐被挖掘，在未来的研究中可着重发展以下几个方面。首先应深入研究ncRNA的特定功能和机制，对外泌体释放的不同类型ncRNAs在骨关节炎的调控作用进行更详尽的研究，特别是它们在炎症调节、软骨再生及骨质修复等关键过程中的具体机制。其次应发展治疗策略和药物靶点，基于对ncRNAs作用机制的深入了解，进一步探索这些ncRNA作为潜在的治疗靶点，开发针对特定ncRNAs的治疗策略，如miRNA或lncRNA的模拟物或抑制剂，以调节炎症反应、促进软骨再生或骨质修复。另外应应用先进技术深入研究，结合先进的生物信息学、单细胞技术及基因编辑等技术手段，更深入地研究外泌体和ncRNA在骨关节炎微环境中的作用机制和相互作用。同时还需要注意临床转化和治疗实践，将研究成果应用于临床实践，通过临床试验验证ncRNAs在治疗骨关节炎中的有效性和安全性。同时，发展出更精准的诊断工具，利用外泌体和ncRNA作为生物标志物，帮助早期诊断和预测疾病发展。注重多学科合作与知识共享，包括生物学、医学和生物信息学等领域的专家共同努力。同时，促进知识和数据的共享，建立开放的平台和数据库，加速研究进展。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

文题释义：

外泌体：是一类细胞衍生的细胞外小泡，直径通常为30-150 nm，是最小类型的细胞外囊泡，其中包含源自原始细胞的复杂内容物，包括蛋白质、脂质、信使核糖核酸，RNA和DNA等。#br#

非编码RNA(non-coding RNAs，ncRNAs)：是一种不被翻译成蛋白质的功能性RNA分子，具有调节受体细胞活动和功能的作用。

#br#

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

骨关节炎是一种常见的关节退行性疾病，其发生发展的病因学机制尚不清楚。早期骨关节炎的及时诊治十分重要，目前尚无确切有效的方法。外泌体来源广泛，其中包含非编码RNA(Non-coding RNAs，ncRNAs)，如微小RNAs、环状RNAs和长链非编码RNAs。外泌体ncRNAs可直接从原始细胞递送至邻近或远程细胞，通过细胞间通讯调节细胞活性，在重塑骨关节微环境中具有重要的调控作用。

#br#

中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

	阅读次数
	全文
	摘要