2.1   脱细胞基质   脱细胞基质保留了细胞外基质作为高度活跃的三维框架，可以促进组织细胞的黏附和功能。脱细胞基质由许多胶原纤维成分(如胶原蛋白、纤连蛋白和弹性蛋白)和非胶原纤维分子(如蛋白聚糖、透明质酸和糖蛋白)组成，它们通过多种受体相互作用，包括整合素、盘状结构域受体、蛋白多糖表面受体和透明质酸受体形成多组分结构网络[9]。例如，胶原蛋白、纤连蛋白和层粘连蛋白是结合整合素的受体。一些整合素还可以与细胞间黏附分子1和血管细胞黏附分子1结合，构成干细胞微环境的一部分[10]。此外，细胞外基质分子还与包括生长因子受体和Toll样受体在内的其他非传统受体相互作用并调节信号转导[11]。众所周知，不同脱细胞基质上某些受体的差异表达决定了细胞的生物学行为，并通过基质-细胞相互作用决定细胞的增殖、存活、迁移和分化命运。因此，细胞外基质分子通过调节各种细胞的表型和功能来维持组织稳态，从而与各种细胞类型的表面受体相互作用，包括间充质干细胞及成纤维细胞、成牙骨质细胞、成骨细胞和免疫细胞等[9]。
细胞外基质包括脱细胞处理后可以直接应用的固态脱细胞基质以及脱细胞后进一步溶解后具备一定流动性的脱细胞基质。固态脱细胞基质是一种经过脱细胞化并直接用作生物材料，无需进一步破坏脱细胞基质微观结构的支架。固态支架可以根据应用方式进行分类，其中包括脱细胞膜片、脱细胞组织工程的脱细胞基质模块/薄片和整个牙周组织。可溶性脱细胞基质是一种已经脱细胞的材料，然后通过额外的步骤来分解细胞外基质结构并将脱细胞基质溶解成液体形式。可溶性材料可根据重组或应用方法进行分类，包括粉末、微滴、可注射水凝胶、二维和三维水凝胶以及由可溶性脱细胞基质和其他生物材料组成的牙周再生模块。
2.1.1   固态脱细胞基质
(1)牙相关(干)细胞来源脱细胞基质(脱细胞膜片)：为了提高三维细胞衍生的细胞外基质支架生成的质量和效率，人们收获细胞来源的脱细胞基质膜然后通过使用各种物理和化学技术制作成3D支架[12]。脱细胞膜片作为具有优越生物弹性和孔隙率的三维细胞衍生细胞外基质支架，可以允许更高效的营养物质交换，有利于细胞增殖、黏附和分化[13]。脱细胞膜片技术是指有效地去除膜片细胞和核成分，特别是脱氧核糖核酸和核糖核酸，同时保留了膜片的细胞外基质的基本成分、生物活性和机械完整性。由于缺乏细胞成分和主要的组织结构，在膜片细胞外基质材料中，异物反应和免疫排斥反应显著减少甚至没有；而原始的三维结构和机械完整性是高度保存的，保存了生物活性，并且具有良好生物相容性。因此，脱细胞膜片在再生医学中的应用正在上升。此外，脱细胞膜片与细胞因子或新材料结合，以获得更好的组织再生效果，已被用于许多组织再生过程，如牙科组织再生、骨再生及韧带再生等。具体而言，牙周再生常用的脱细胞膜片来源有牙周膜干细胞膜片、骨髓间充质干细胞膜片及人尿源性间充质干细胞膜片[13-15]，其他诸如L929膜片来源的脱细胞膜片也可供考虑，见表1。



(2)组织来源脱细胞基质：相较于细胞来源脱细胞基质，组织来源脱细胞基质可以直接从天然组织中获得，且常常具有数量上的优势。其中，同组织来源的脱细胞基质相较于非牙(颌)组织来源脱细胞基质在牙周再生的应用中更为广泛。同种异体同组织来源的脱细胞基质常难以获得，因而，作为替代的异种同类组织来源的脱细胞基质因其具有与缺损组织相适应的细胞外环境和较低的免疫反应，具有更广泛的应用，见表1。此外，异种非同类型组织来源的细胞外基质在牙周再生中也能起到一定的促进牙周再生的效果，这是因为脱细胞基质的主要成分一致或接近，故能发挥与同类型组织脱细胞基质相似的效果。目前，最常用的组织脱细胞外基质为异种脱细胞外基质，其具有来源广泛、脱细胞基质成分近似的优势，可以提供更好的模拟缺损部位微环境。
传统的脱细胞方法破坏细胞膜，除去细胞器和细胞核结构，保留了细胞外基质中的大分子胶原蛋白、纤连蛋白、糖胺聚糖和蛋白多糖等成分，因此脱细胞基质收获后常常呈现出固态结构。直接应用固态的(不可溶的)脱细胞基质是脱细胞基质衍生材料最常见的应用方式，根据脱细胞基质的来源可以分为细胞来源和组织来源两种，细胞来源的脱细胞基质是牙周再生中比较常见的脱细胞基质应用方式；因为脱细胞膜片的膜状形态与缺损部位的形态相适应。且细胞膜片培养技术的发展，使得脱细胞基质材料不受来源、种类的限制，可以提供更为广泛的细胞类型，且可以提取与原缺损组织中相同的细胞类型在体外扩增培养获得脱细胞基质，细胞脱细胞基质可以更好地支持胞内信号转导。而组织来源的脱细胞基质通常具备组织量的优势，且这个优势是数量级的。然而，正常人和其他种属的牙周组织常常无法取材或组织量小，在拔牙处理后的牙周膜经常撕裂扭曲，脱细胞处理后经常变形，因此组织脱细胞基质通常来自于其他组织来源，作为具备生物学活性的生物支架使用。通常而言，用于制备脱细胞基质材料的组织可以在取材脱细胞获得脱细胞基质后直接用于缺损组织；无需14 d或更长的体外培养时间，且同种组织来源的脱细胞基质可以为缺损部位提供正常组织结构的支架供细胞长入，为干细胞的迁移增殖分化提供了更理想更贴近正常组织微环境。
2.1.2   可溶性脱细胞基质   固态脱细胞基质支架的优点是在结构和机械上与牙周组织相似，但是同时也存在一些局限性，如需要手术植入牙周再生模块。此外，将脱细胞基质固态支架与细胞结合需要接种和体外培养，同时将脱细胞基质与其他生物材料结合较为困难，因此应用非常有限。而可溶性脱细胞外基质支架将固态的脱细胞基质制备成脱细胞基质粉末或溶解成液体，既保留了天然的组织结构，又增加其流动性[27]。可溶性脱细胞基质包含天然组织的脱细胞基质结构，但可以无需侵入性手术注射到牙周缺损区域。器官、组织的脱细胞后将脱细胞基质冻干磨成细粉，然后进行胃蛋白酶消化，进一步分解脱细胞基质，提高溶解度[10，12，28-29]。然后将溶液pH值调节以灭活胃蛋白酶，最后调整溶液的pH值和盐浓度至生理pH值，在缓冲液中洗涤，冻干保存。后续可溶解用于粉末、水凝胶微创注射疗法、光固化支架合成和3D打印的生物墨水制造等领域。
研磨和部分溶解的脱细胞基质已直接用于组织工程。颗粒状的脱细胞基质含有更多的修复成分，可以部分溶于溶液中或重悬形成悬浊液用于注射而不需要完全溶解[30-31]。此外，脱细胞骨粉作为常用的牙周组织工程材料[32-33]，是脱细胞外基质粉末临床应用的另一种形式，常常与水凝胶、引导性组织再生膜联合使用促进牙周再生[26，34]。脱细胞基质衍生的水凝胶去除细胞器和DNA，保留硫酸糖胺聚糖和其他细胞外基质蛋白，如胶原蛋白，凝胶在生理温度和pH值，并具有纳米纤维结构[35]。在生理温度下，可自组装成纳米纤维水凝胶[36]。组织特异性脱细胞基质可用于涂层细胞培养皿，方法类似于其他用于培养皿铺胶的材料如胶原蛋白，或可以聚合成薄水凝胶，用于在支架上进行细胞接种。这些可溶性脱细胞基质平台已被用于模拟组织体外微环境，同时也可用于评估脱细胞基质在体外调节干细胞生物学行为和体外表型的转变的能力[37]。此外，脱细胞基质凝胶可以作为直接的人类类器官，具有稳定组织层次特征的细胞生长，用于组织工程和药物筛选。这些脱细胞基质衍生的水凝胶的发展为组织工程开辟了潜力[29，38-42]，见表2。



细胞暴露于三维水凝胶支架和环境中，与2D生长相比，具有特定空间结构的水凝胶会显著改变细胞的特性和修复潜能。挤出式生物打印依赖于结构支持的生物墨水层相互叠加，需要高黏度的解决方案来进行适当的打印和支架制造。在注射脱细胞基质时常用的浓度下，脱细胞基质预聚物由于黏度非常低，不能形成层或打印。应用溶解的脱细胞外基质作为载细胞的生物墨水通过结合甲基丙烯酸酯明胶提高浓度增加了生物墨水的可打印性[11]。另外，使用维生素b2紫外线诱导交联，也可以在没有支撑材料的情况下3D打印细胞外基质支架系统[43]。目前的研究已经试图通过更高的脱细胞基质浓度、交联修饰和与其他生物材料的结合来解决这些问题。如何提高生物墨水的可打印性还是研究者们未来研究的热点。



2.2   细胞外囊泡   外泌体、微囊泡和凋亡小体是由细胞分泌的3种囊泡，被脂质双分子层包围，统称为细胞外囊泡[7]。囊泡可以通过其大小、生物发生和释放机制来区分。囊泡的直径分别为30-150 nm(外泌体)、100-1 000 nm(微囊泡)或1-5 μm(凋亡小体)的范围内[44-46]。一般而言，这些胞外囊泡由核酸、蛋白质、脂质和信号分子组成。根据原始细胞和囊泡类型的不同，其成分也有所不同。例如，细胞外囊泡中蛋白质的存在可能会受到该特定胞外囊泡的生物发生的影响[44-46]。
2.2.1   外泌体   外泌体生物发生的经典途径始于宿主细胞的内吞产生活性核内体，导致核内体限制膜的内陷和腔内小泡的形成，然后成熟为多泡体定向到质膜，作为外泌体被释放到细胞外环境中。微囊泡的生物发生要简单得多，在刺激下，母细胞的外膜起泡作为微囊泡与母细胞分离。外泌体几乎可以由所有类型的细胞分泌[18-20]，含有特定的细胞物质：核糖核酸，游离脂肪酸，蛋白质，表面受体和细胞因子。外泌体作为局部和全身细胞间通讯介质，在各种生物学功能中起重要作用，并调节许多疾病的生理和病理过程[18，20]。
有报道表明，牙周组织可以通过从骨髓间充质干细胞中获得外泌体的移植来再生[44-46]。据报道，基于细胞外泌体的牙周炎诊治策略可以克服传统疗法缺点，具有广阔的临床应用潜力[6]。例如，间充质干细胞外泌体对中性粒细胞功能和寿命具有保护作用[47]，提高机体抗感染能力；来源于牙龈干细胞和牙髓干细胞的外泌体可以促进巨噬细胞极化[48-49]，抑制M1型巨噬细胞的促炎效果，激活巨噬细胞M2表型的转化；人脐血间充质干细胞的外泌体可以通过抑制树突细胞的功能，减少淋巴细胞的产生起到调节免疫的作用；牙周膜干细胞的外泌体可以通过Th17/Treg/miR-17-155p/SIRT5调控网络缓解炎症，并维持Th1/Treg平衡[50]。牙龈干细胞的外泌体miR-1260b通过靶向Wnt5a介导的RANKL途径来抑制破骨活性[51]。脂肪干细胞外泌体可通过抑制破骨细胞中的NLRP3炎症小体活化和拮抗骨细胞介导的破骨形成来减少骨吸收并修复骨缺损[6]。文章总结了外泌体在牙周再生中的应用及再生效果具体研究内容[52-54]，见表3。



目前外泌体作为载体的作用也受到广泛关注，有研究人员将电穿孔用于将外源siRNA加载到外泌体中用于特定基因的敲低[55]，由此可见外泌体介导的siRNA递送的治疗潜力。此外，超声处理已被用作一种主动将功能性小RNA加载到外泌体中的方法，受体细胞可以吸收并能够敲低靶向mRNA，从而导致蛋白表达降低[56]。
细胞释放的外泌体是研究最广泛的胞外囊泡。外泌体在牙周炎的诊治过程中发挥举足轻重的作用。外泌体可以被远处的细胞吸收并在胞内发挥功能[55]。间充质干细胞来源的外泌体可以调节伤口愈合，并可以调控骨髓间充质干细胞血管生成、抗炎、抗凋亡和免疫调节的功能。工程化外泌体是外泌体研究的新热点，一些研究报告了外泌体的重组可以通过修饰供体细胞来实现。另外，工程化外泌体可以通过多种治疗分子搭载发挥生物作用。例如，电穿孔可用于将外源siRNA加载到外泌体中，静脉注射后可导致特定基因的敲低，并且已观察到外泌体介导的siRNA递送的治疗潜力[56]。超声处理已被用作一种主动将功能性小RNA加载到外泌体中的方法，受体细胞可以吸收并能够敲低靶向mRNA，从而导致蛋白表达降低[57]。




2.2.2   凋亡囊泡   与外泌体不同的是，凋亡囊泡是由细胞凋亡时产生的，是由凋亡细胞分解时形成亚细胞片段的结果，它们由来自活细胞的分子成分组成，为受体细胞提供了丰富的分子池。凋亡囊泡的表面有可以吸引吞噬细胞的磷脂酰丝氨酸[58]，是凋亡囊泡的特异性生物标志物。越来越多的证据表明，凋亡囊泡在自身免疫、癌症和感染中具有重要的免疫调节作用，并具有强大的促进成骨的能力[59]。例如，来自成熟破骨细胞的凋亡囊泡可以通过激活蛋白激酶B/磷脂酰肌醇3-激酶通路来诱导成骨细胞分化[59]。成熟的骨髓间充质干细胞凋亡囊泡可以通过激活JNK通路来诱导成骨细胞分化[60]，见表4。



尤其在牙周再生中，骨再生是十分重要的一部分。在骨重塑过程中，破骨细胞的寿命维持2周后发生细胞凋亡并产生大量的凋亡囊泡[59]。已经表明，骨髓单核细胞受到核因子κB受体激活配体的刺激，分化为前破骨细胞和成熟破骨细胞。研究发现，源自成熟破骨细胞的凋亡囊泡可以被成骨细胞MC3T3-E1吞噬并增强后者活力。在所有破骨细胞衍生的胞外囊泡中，凋亡囊泡具有高浓度的RANK，并具有最高的成骨潜力，可以通过PI3K/Akt/mTOR/S6K信号通路诱导成骨细胞分化，这证实了凋亡囊泡的成骨能力[59]。凋亡囊泡生成减少会显著损害骨髓间充质干细胞的自我更新和分化。全身输注外源性凋亡囊泡挽救了间充质干细胞的损伤，改善了骨质疏松。此外间充质干细胞能够通过整合素αvβ3吞噬凋亡小体，并重复使用凋亡囊泡衍生的泛素连接酶来抑制Axin1，从而激活经典Wnt/β-Catenin通路促进成骨。这些研究都表明凋亡囊泡在牙周缺损骨再生治疗中的潜在用途[61]。
凋亡囊泡由凋亡细胞特异性产生，能够包封细胞凋亡过程中产生的细胞因子，可以通过细胞因子的转移促进细胞间通讯。凋亡囊泡可被巨噬细胞、树突状细胞、上皮细胞、内皮细胞和成纤维细胞识别并吞噬以进行清除，随后在溶酶体中内化、摄取和降解，被认为是细胞间通讯的关键调节因子，可以参与多种生理和病理过程，如炎症、免疫应答、凝血、肿瘤发生和宿主-微生物相互作用[62]。尽管两种胞外囊泡都被认为是十分重要的细胞间通讯介质，可以通过静脉注射的方式，调节机体的免疫微环境，但是凋亡囊泡表面的磷脂酰丝氨酸可以促进巨噬细胞募集，这是外泌体所不具备的优势。此外，凋亡囊泡作为细胞自我更新的一种手段，具备更有活力的功能性分子(RNA，DNA和蛋白质等)，而外泌体作为一种载体，成分更单一。此外，凋亡囊泡密度较外泌体较高，提取更容易且提取的囊泡产量具备数量级优势[63]。



2.3   条件培养基   条件培养基中含有细胞外基质蛋白、酶、血管生成因子、生长因子和细胞因子[64-65]。文献已经报道了一种以培养上清液的形式收集从干细胞中释放分泌因子然后移植的方法，用以取代细胞移植[62-63，66-67]。大量证据表明，间充质干细胞通过旁分泌和自分泌方式增强早期炎症期间的免疫反应，并通过产生一系列保护性生物活性因子来增强随后的组织再生[64]。这些因子广义地定义为条件培养基，是包含细胞因子、趋化因子、细胞黏附分子、脂质介质、白细胞介素、生长因子、激素、外泌体和微泡等在内的一种复合成分。
NAGATA等[64]的研究表明，从牙周干细胞中获得的条件培养基的移植可导致牙周组织的再生，牙周干细胞-条件培养基含有多种生长因子和血管生成因子，并且通过肿瘤坏死因子α的产生抑制炎症反应来促进牙周再生。牙龈干细胞和牙周膜干细胞的条件培养基移植到大鼠牙周缺损中，降低了白细胞介素1和肿瘤坏死因子α的表达水平，增强牙周再生[65]。牙周膜干细胞-条件培养基移植导致愈合的牙周组织中肿瘤坏死因子α mRNA水平降低[68]，抑制了干扰素γ刺激下的单核/巨噬细胞细胞系[69]。骨髓间充质干细胞条件培养基移植的牙周组织再生也有报道。这些结果表明，间充质干细胞来源的条件培养基的移植主要通过其抗炎作用来诱导牙周再生，提示了使用干细胞来源的条件培养基进行无细胞治疗的可能性[1，70]。
干细胞在促进组织再生中的作用主要取决于它们的旁分泌功能。作为一种无细胞技术，与间充质干细胞移植相比，条件培养基移植比直接间充质干细胞移植更方便、更安全，临床转化潜力更大。它可以避免宿主免疫反应的风险，可以储存较长时间，具有成本效益。此外，间充质干细胞条件培养基具有免疫调节和组织再生潜力[72，74]。因此，使用间充质干细胞条件培养基可能是在牙周炎的炎症环境中再生牙周组织的有效方法。条件培养基具有促进骨再生[72]、牙槽骨分化[75]、血管生成的功能[76]，并具有趋化活性[74]，可以发挥免疫调节的作用[64]。
文章总结了条件培养基在牙周组织再生中的研究进展，见表5。

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牙周再生面临的最大难题是恢复丢失的牙周组织，包括牙槽骨、牙骨质和牙周韧带及其有序的三明治结构[1]。近年来，研究人员已经开发出了一系列有效的牙周再生技术，包括牙周引导性组织再生、牙周干细胞细胞注射及牙周组织工程等，这些技术可以有效地改善牙周组织的结构和功能，从而改善牙周疾病的治疗效果 [2]。相较于细胞移植技术，细胞衍生物没有细胞核结构，几乎没有或很少产生免疫排斥反应，其炎症反应和细胞毒性反应等显著减低[1]。
细胞衍生物包括脱细胞外基质、外泌体、凋亡囊泡以及条件培养基等生物活性成分，是一类很有前途的修复牙周缺损的生物活性材料。相较于惰性支架，他们具有更明确的牙周再生促进作用，也可以作为牙周组织工程技术中的一部分，为牙周再生提供生物或物理信号，发挥是生物活性作用：例如促进细胞因子缓释、作为牙周再生支架或平台、免疫调节剂、促进力学信号转导等[1]。
来源于细胞或组织的脱细胞基质最大限度地保留了复杂的蛋白质、糖胺聚糖、蛋白聚糖和许多其他在天然组织中发现的基质成分，为受损牙周组织的再生、修复和重塑提供理想的生物信号[3-4]，它们通常具有良好的生物相容性、抗菌性、可溶性、可控制的结构和力学性能如渗透性等，被广泛描述为维持天然牙周缺损的固态支架或可形成的可溶性材料用于组织修复的可注射水凝胶[5]。用于牙周再生的外泌体具有良好的生物相容性和生物可降解性；除了具有良好的细胞活性、抗菌性和抗氧化性，能够促进细胞的增殖和分化外，还有免疫调节功能，可以抑制牙周组织的炎症反应和氧化损伤，从而促进牙周组织的再生[6]。凋亡囊泡可以通过分泌特定的信号物质来促进牙周细胞的再生，这些信号物质可以促进巨噬细胞的募集、牙周细胞的增殖、分化和细胞间的交流，从而促进牙周组织的再生，改善牙周组织的结构和功能[7]。条件培养基含有许多细胞因子，可以调节免疫、促进细胞功能，从而实现内源性牙周再生[8]。
文章将集中于细胞衍生物在牙周再生应用的背景下，不同组织和物种来源以及不同类型的细胞衍生物差异，并详细讨论了细胞衍生物的开发、体外研究、体内实施和临床转化等方面的进展。 中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

1.1   资料来源   
1.1.1   检索人及检索时间   第一作者在2022年12月至2023年3月进行检索。
1.1.2   检索文献时限   1983-2023年发表的相关文献，重点检索2013-2023年的文献。
1.1.3   检索数据库   PubMed和中国知网数据库。
1.1.4   检索词   以“regeneration，periodontal tissue，tissue engineering，decellularized matrix，exosome，apoptotic extracellular vesicle，condition medium”为英文检索词，以“再生、牙周组织、组织工程、牙槽骨再生、牙周膜再生、韧带再生、外泌体、凋亡囊泡、细胞外基质、细胞衍生物、凋亡小体、条件培养基”为中文检索词。
1.1.5   检索文献类型   研究性论文，综述和病例报告。

1.1.6   检索策略   主要通过主题词、关键词、摘要机全文进行检索。检索策略见图1。

1.1.7   检索文献量   共检索到文献356篇，其中来自PubMed数据库的英文文献 315篇，来自中国知网数据库的中文文献41篇。
1.2   入组标准
1.2.1   纳入标准   纳入与牙周再生中使用细胞衍生物的研究相关的文献。
1.2.2   排除标准   研究目的及内容与此研究无关的文献或重复性研究。

1.3   文献质量评估和数据的提取   根据文章题目及摘要进行初步筛选，通过文献泛读和精读后设计提炼出与文章内容相关的文献，排除与研究目的相关性差及内容陈旧、质量不高、重复文献 280 篇，纳入 76 篇符合标准的文献进行综述，其中来自PubMed数据库的英文文献 76篇，来自中国知网数据库的中文文献0篇，见图2。筛选所得文献经过3人小组研究讨论提取数据，信息记录侧重于细胞衍生物促进牙周组织修复和再生方面的研究进展。

3.1   既往他人在该领域研究的贡献和存在的问题   基于细胞衍生物的疗法正在成为新型的无细胞治疗方法，在避免伦理问题和降低直接细胞治疗相关的肿瘤发生、免疫原性和感染风险方面具有不可估量优势。基于这些研究，细胞外基质的应用可以作为生物支架，促进干细胞的募集、迁移、黏附、分化形成牙周组织；胞外囊泡(外泌体和凋亡囊泡)具有调节免疫微环境、促进血管生成、促进神经再生并促进间充质干细胞增殖和分化的潜力。条件培养基作为一种细胞共培养的产物，具备获取方便，可以广泛用于体外研究细胞间相互作用，对牙周再生的研究具有不可忽视的作用。关于细胞外基质、胞外囊泡和条件培养基的生物学活性、结构、活性成分及其作用模式相关的知识已经显著扩展。文章综述了近年来4种细胞衍生物在牙周组织再生中的应用研究，见图3。 脱细胞基质有多种使用形式：保持天然基质结构的固体支架，或作为可溶性材料可以形成可注射水凝胶进行组织修复。细胞外基质的优点在于其作为组织来源的物质安全性较高，因此人工脱细胞真皮、脱细胞骨粉已经在临床广泛应用并得到良好的治疗效果。然而，脱细胞基质的形态不能与不规则的牙周缺损相适应，不如外泌体、凋亡小体及条件培养基等无定型物质，可以通过后期赋型的形式，适应牙周缺损的形态。近年来，可溶性外基质和3D生物打印技术的发展，使得脱细胞基质作为一种生物墨水，可以具备特定的形态，发挥生物诱导的作用。
牙周治疗不局限于固态的脱细胞基质作为牙周引导性组织再生(膜)材料，更关注固态或可溶性脱细胞基质作为组织工程支架模拟体内微环境，改变干细胞命运，促进组织再生的作用。并且，脱细胞基质不像胞外囊泡和条件培养基一样，可以通过浓缩提高生物活性分子的浓度，脱细胞基质发挥作用依靠更多的是生物支架的支持作用以及细胞因子的促进作用的结合。迄今为止，中国已经启动了 43项临床试验来治疗牙周疾病(数据来自https://clinicaltrials.gov/，2023-03-08)，其中还没有针对胞外囊泡和条件培养基的试验，因为它们的临床应用需要先解决一系列问题。首先，缺乏可扩展和可重复的方法来分离和纯化胞外囊泡和条件培养基。胞外囊泡的胞外囊泡产品由于非胞外囊泡成分的协同分离而容易受到污染，特别是对于生物体液，如血清和尿液。此外，超离的高剪切力可能会诱发胞外囊泡聚集或断裂，导致生物活性降低。其次，贮藏条件仍需进一步研究，储存过程中的各种因素都会影响胞外囊泡的理化和生物特性。值得借鉴的是，日本Hideharu Hibi 教授课题组已经开展了第一例的条件培养基用于人体的临床研究[73]。
3.2   作者综述区别于他人他篇的特点   文章综述对于脱细胞基质、外泌体、凋亡囊泡和条件培养基促进牙周再生的作用供相关领域的研究者在牙周再生研究中根据需求选择，为希望快速了解牙周再生相关的细胞衍生物技术的读者快速呈现可以用于牙周再生中提供生物学信号的细胞衍生物。不同细胞衍生物用于牙周再生机制见图4。 文章介绍了4种衍生物用于修饰支架、搭载药物、药物缓释及组织工程等的牙周再生效果及其在组织工程研究领域的前沿进展，为其在牙周再生的潜在应用描绘了蓝图。可以设想未来20年，将会有更多研究围绕可溶脱细胞基质的3D打印技术、工程化的胞外囊泡和标准化条件培养基展开。此外，可能会有多种成分的组合，如脱细胞基质支架搭载的外泌体或凋亡小体，不仅可以赋予脱细胞基质更高的免疫调节活性，还可以促进胞外囊泡及条件培养基体外应用的活性。文章并不局限于一种细胞来源的生物活性成分的作用，而是基于牙周再生的需求：免疫调节、内源性干细胞募集、自我更新、血管形成及组织诱导等。文章将为牙周再生领域工作者提供更为广阔的视角，去了解细胞衍生物的免疫调节活性、成骨、成血管能力及其对于内源性牙周再生的重要作用。
3.3   综述的局限性   然而文章仅仅涉及4种细胞衍生物的应用方式和应用效果，并没有对这4种细胞衍生物促进牙周再生的机制进行深入探讨。如果需要进一步了解这4种细胞衍生物促进牙周再生的机制，还需要进一步的研究。
3.4   综述的重要意义   包括外泌体、凋亡囊泡等在内的胞外囊泡均是由细胞释放的小囊泡，含有蛋白质、脂质和核酸。通过将这些生物活性分子递送到牙周组织调节炎症反应、促进组织修复和刺激血管生成，在牙周再生中起重要作用。凋亡囊泡含有蛋白质、脂质和核酸，此外，凋亡细胞外囊泡还可以作为生长因子和细胞因子的储存库，并具有募集巨噬细胞的能力，这可以进一步增强再生过程。由于篇幅所限，文章缺少对胞外囊泡和条件培养基制备、提纯和表征方法的探讨；然而制备、提纯方法可以显著影响胞外囊泡的理化特征从而影响其生物学活性。脱靶外泌体存在激活信号通路促进肿瘤的发生和发展的风险[62]。由于胞外囊泡和条件培养基携带蛋白质、脂质和遗传物质的复杂货物，因此需要成分分析(例如全面的多组学研究)来检测癌基因和有毒分子。胞外囊泡的全身给药是最常见的给药途径。牙周缺损中的局部应用更好地控制和减少胞外囊泡和条件培养基治疗的不良反应。而细胞外基质的材料成分稳定且不含DNA成分，且几乎都是局部应用，因此生物安全性更高。
未来将会有更多的研究针对胞外囊泡，将其作为脱氧核糖核酸、核糖核酸、蛋白质的载体或将功能性分子包装成外泌体或凋亡囊泡，这种修饰方法将为为未来的牙周疾病靶向治疗提供新思路。此外，尽管条件培养基在牙周再生中的应用已被证明在临床前研究的动物模型中有用，但需要做很多工作才能将其应用于临床。条件培养基的含量因细胞类型培养条件和批次而异，在临床治疗中不可能获得含有相似分泌组的条件培养基，因此，条件培养基疗效不稳定。条件培养基的再生效应通常来自细胞因子和生长因子混合物的累积效应，而不是其中的一些因子水平的升高。没有用于组织再生应用的间充质干细胞-条件培养基收获的全球共识也是一个问题。到目前为止，还没有研究针对性说明条件培养基来自哪个特定的间充质干细胞来源适合于特定的组织再生，这使得很难为基于间充质干细胞条件培养基的牙周再生选择合适的间充质干细胞来源。
3.5   课题专家组对未来的建议   虽然细胞衍生物的应用有很大的前景，但仍有一些关键点需要进一步研究，包括其异质性、存储条件、质量控制、标准化分离和纯化，并克服这些局限性。需要进一步了解胞外囊泡的生物学机制、胞外囊泡的靶向、分类和吞噬机制将使其治疗效果最大化。胞外囊泡在多种生理和病理过程中发挥调节作用，对治疗牙周疾病有很大的前景。在过去的20年里，随着大量的研究指出要克服细胞衍生物物理性能缺陷的挑战，确定细胞衍生物的生物效应，并指导下一代牙周再生。各种细胞衍生物材料正逐步走向临床应用，用于治疗人类牙周疾病。   中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

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文题释义：

细胞衍生物：是由细胞产生的具有一定生物学活性的产物，包括细胞主动或被动分泌的外泌体和凋亡囊泡，或脱细胞处理后获得的细胞外基质成分，以及含有复杂成分的条件培养基等；已被初步尝试应用于牙周再生并取得良好的治疗效果。
脱细胞基质：应用脱细胞方法获得的不含DNA成分和细胞器结构的细胞外基质产品；可来源于细胞膜片脱细胞后的产品以及组织器官脱细胞后的产物，保持细胞外基质的基本成分和结构，可直接作为支架应用或可进一步加工成无定型的可溶基质，具备模拟体内微环境，促进干细胞迁移、黏附及分化的能力。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

文章综述了细胞外基质、外泌体(微囊泡)、凋亡囊泡和条件培养基等具有生物学活性的细胞衍生物在牙周再生中的作用效果，并比较了不同细胞衍生物的理化特征，应用方式，应用效果及作用机制。此外，文章介绍了4种衍生物的研究进展并探索其用于牙周再生的可能性：详细介绍了可溶性细胞外基质的应用方式、胞外囊泡的免疫调节作用和研究进展以及条件培养基促进牙周再生的机制，可以为相关领域读者在选择用于牙周再生生物活性成分时提供更为广阔的视野。文章预测工程化胞外囊泡等研究在牙周再生中的应用潜力，对于可溶性外基质制备个性化生物支架、工程化胞外囊泡搭载药物、条件培养基研究细胞间相互作用的研究前景进行了探索，为细胞衍生物未来在牙周再生领域的应用描绘蓝图。

中国组织工程研究杂志出版内容重点：生物材料；骨生物材料；口腔生物材料；纳米材料；缓释材料；材料相容性；组织工程

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