2.1   参与者数量分析   96例患者全部进入结果分析，无脱落。
2.2   两组基线资料分析   两组性别分布、年龄、体质量指数、淋巴瘤的国际预后指数(IPI)评分、临床分期等基线资料比较差异均无统计学意义(P > 0.05)，具有可比性，见表1。



2.3   试验流程图    见图1。



2.4   试验组干细胞采集与造血重建情况   试验组48例患者均采集到了足够的外周血造血干细胞，采集的干细胞成品量为(165.89±89.67) mL，总细胞浓度为(3.16±0.57)×1011 L-1，单个核细胞数量(4.89±2.74)×108/kg，CD34+细胞(5.83±1.21)×106/kg，
CD34+细胞纯度为89%；外周血造血干细胞回输后，中性粒细胞计数达到0.5×109 L-1的时间为移植后(11.1±1.2) d，血小板计数达到20×109 L-1的时间为移植后(12.3±2.4) d。
2.5   临床疗效   试验组48例患者中，获得完全缓解27例，部分缓解12例，治疗有效率为81%；对照组48例患者中，获得完全缓解16例，部分缓解11例，治疗有效率为56%；两组间治疗有效率比较差异有显著性意义(P < 0.05)，见表2。




2.6   生存期   从确诊开始至随访结束，试验组48例患者死亡10例，生存率为79%；对照组48例患者死亡21例，生存率为56%；两组间生存率比较差异有显著性意义(P < 0.05)。试验组无进展生存率为50%(24/48)，对照组无进展生存率为31%(15/48)，两组间无进展生存率比较差异有显著性意义(P < 0.05)。
2.7   不良反应   治疗过程中，对所有患者均给予了常规止吐、保护胃黏膜、保肝等支持治疗，所以未发生恶心呕吐等症状，但两组均出现了发热、口腔黏膜炎、便秘、皮疹等不良反应，经对症处理后均好转。试验组48例中发热、口腔黏膜炎、便秘、皮疹的发生例数分别为14例、10例、8例、13例；对照组48例中发热、口腔黏膜炎、便秘、皮疹的发生例数分别为16例、10例、9例、11例，两组不良反应发生情况比较差异无显著性意义(P > 0.05)。 2.8   两组治疗前后血清指标检测结果   治疗前，两组间白细胞介素17水平比较差异无显著性意义(P > 0.05)。与治疗前比较，两组化疗6个疗程后的白细胞介素17水平显著升高   (P < 0.05)。化疗6个疗程，两组间白细胞介素17水平比较差异无显著性意义(P > 0.05)。与化疗6个疗程后比较，试验组移植后6个月的白细胞介素17水平显著升高(P < 0.05)，对照组移植后6个月的白细胞介素17水平无显著变化(P > 0.05)。试验组移植6个月的白细胞介素17水平高于对照组(P < 0.05)。

治疗前，两组间血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子水平比较差异无显著性意义(P > 0.05)。与治疗前比较，两组化疗6个疗程后的血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子水平显著下降(P < 0.05)。化疗6个疗程后，两组间血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子水平比较差异无显著性意义(P > 0.05)。与化疗6个疗程后比较，试验组移植后6个月的血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子水平显著下降(P < 0.05)，对照组移植后6个月的血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子水平无显著变化(P > 0.05)。见表3。

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弥漫大B细胞淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中发病率较高、侵袭性较强的亚型，发病率占成年人非霍奇金淋巴瘤的30%-40%，主要分为生发中心B细胞样、激活B细胞样和未分类的弥漫大B细胞淋巴瘤3种免疫学亚型[1-4]。目前，利妥昔单抗联合CHOP方案成为弥漫大B细胞淋巴瘤的标准治疗方案，并且该方案可治愈接近60%的弥漫大B细胞淋巴瘤患者，但是仍有30%-40%的患者会在短期内复发[5-7]。因此，进一步提高弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效仍是目前的研究热点与重点。

自20世纪90年代以来，自体干细胞移植逐渐成为治疗非霍奇金淋巴瘤的一种重要方法，明显提高了非霍奇金淋巴瘤的治疗效果[8-10]，但由于自体干细胞移植的无移植物抗淋巴瘤效应，不能清除残留淋巴瘤细胞，仍有高达30%-40%的患者移植后复发。利妥昔单抗可通过抗体依赖的细胞毒性作用、补体依赖的细胞毒作用诱导肿瘤细胞凋亡，以及干扰抗凋亡途径增加淋巴瘤细胞对化疗的敏感性等来杀伤肿瘤细胞[11-12]，因此可利用利妥昔单抗特异性清除弥漫大B细胞淋巴瘤患者体内残留的肿瘤细胞，减少移植后复发。目前国内已有较多采用利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床报道[13-15]，但其作用机制还不是很明确。该研究探讨利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的效果，同时检测患者治疗前后外周血清中相关因子水平的变化，以期为弥漫大B细胞淋巴瘤治疗提供更多的临床与实验数据。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

1.1   设计   回顾性研究，资料分析。
1.2   时间及地点   选择2014年1月至2019年1月于海南医学院第二附属医院血液科接受治疗的96例弥漫大B细胞淋巴瘤患者。
1.3   对象   选择2014年1月至2019年1月于海南医学院第二附属医院血液科接受治疗的96例弥漫大B细胞淋巴瘤患者为研究对象，其中男62例，女34例，年龄20-60岁。依据患者自愿的原则，96例患者中48例进行利妥昔单抗联合化疗、自体外周血干细胞移植治疗，作为试验组；另48例进行利妥昔单抗联合化疗治疗，作为对照组。治疗方案获得海南医学院第二附属医院伦理委员会批准。

纳入标准：①患者的诊断符合沈悌等[16]主编的第4版《血液病诊断及疗效标准》中弥漫大B细胞淋巴瘤的诊断标准；②为初诊病例；③CD20阳性弥漫大B细胞淋巴瘤患者；④年龄18-60岁患者；⑤既往未接受过放疗、化疗治疗患者；⑥对治疗知情同意，并签署知情同意书的患者；⑦预计生存期在半年以上的患者；⑧随访资料完整的患者。

排除标准：①存在自身免疫性疾病患者；②妊娠期及哺乳期女性患者；③存在影响生存期的其他器质性疾病及恶性疾病患者；④中枢神经系统特性淋巴瘤患者；⑤存在精神类疾病无法配合治疗患者；⑥存在炎性疾病患者；⑦严重心、肝、肾功能不全患者。
1.4   药物   利妥昔单抗(规格：100 mg/10 mL，国药准字J20080054，上海罗氏制药有限公司)；环磷酰胺(规格：0.2 g，国药准字H20093032，山西普德药业股份有限公司)；吡柔比星(规格：10 mg，国药准字H20045983，海正辉瑞制药有限公司)；长春新碱(规格：1 mg，国药准字H20043326，海正辉瑞制药有限公司)；泼尼松(规格：5 mL∶125 mg，国药准字H37022910，山东新华制药股份有限公司)。
1.5   方法   两组均进行常规化疗治疗。
1.5.1   试验组治疗   在进行化疗前，静脉滴注利妥昔单抗375 mg/m2，输注过程中注意观察患者心率等情况，调整输注速度，控制滴注速度在50 mg/h内。化疗的第1，4天，静脉滴注环磷酰胺750 mg/m2；化疗的第1-3天，静脉滴注吡柔比星40 mg/m2；化疗的第1天，静脉滴注长春新碱1.4 mg/m2；化疗的第1-7天，口服泼尼松60 mg/m2。21 d为1个疗程，共治疗6个疗程。治疗过程中给予常规止吐、保护胃黏膜、保肝等支持治疗。每周检查1次血常规与肝肾功能。

干细胞动员和采集：48例患者均采用骨髓抑制性化疗联合重组人粒细胞刺激因子动员外周血造血干细胞。骨髓抑制性化疗主要采用大剂量环磷酰胺(2.0 g/m2×2 d)方案。监测血常规变化，当患者外周血白细胞计数从最低值开始回升至> 5.0×109 L-1时，皮下注射重组人粒细胞刺激因子5-10 µg/kg，采用COBE Spectra型血细胞分离机(COBE Spectra，美国泰尔茂比司特)连续采集外周血造血干细胞，采集目标值为CD34+细胞数≥2.0×106/kg。在无菌条件下，将采集后的终产物与二甲基亚砜、羟乙基淀粉、人血白蛋白混合分装，置于-80 ℃冰箱中保存。

移植前预处理与干细胞回输：完善各项常规检查，确保各脏器功能正常。48例患者均采用NEAC方案进行预处理：移植前第6天，静脉滴注尼莫司汀200 mg/m2；移植前第5，4，3，2天，静脉滴注依托泊甙100 mg/(m2·d)，静脉滴注阿糖胞苷100 mg/m2，1次/12 h，静脉滴注环磷酰胺1.5 g/(m2·d)。预处理后48 h，在38 ℃水浴箱内快速融化冻存的外周血造血干细胞，30 min内回输。外周血造血干细胞回输后四五天开始给予重组人粒细胞刺激因子5-10 µg/kg，至外周血白细胞≥4.0×109 L-1时停止。造血干细胞回输前1 d，静脉滴注利妥昔单抗375 mg/m2。

造血功能重建标准：造血干细胞回输后，每天检查患者血常规，在连续7 d脱离血小板输注的情况下，血小板计数≥20×109 L-1，在连续2 d中性粒细胞计数≥0.5×109 L-1，判定为造血功能重建。
1.5.2   对照组治疗   在进行化疗前，静脉滴注利妥昔单抗375 mg/m2，输注过程中注意观察患者心率等情况，调整输注速度，控制滴注速度在50 mg/h内。化疗的第1，4天，静脉滴注环磷酰胺750 mg/m2；化疗的第1-3天，静脉滴注吡柔比星40 mg/m2；化疗的第1天，静脉滴注长春新碱1.4 mg/m2；化疗的第1-7天，静脉滴注泼尼松60 mg/m2。21 d为1个疗程，共治疗6个疗程。治疗过程中给予常规止吐、保护胃黏膜、保肝等支持治疗。每周检查1次血常规与肝肾功能。
1.6   主要观察指标   
1.6.1   临床疗效   依据世界卫生组织制定的实体瘤疗效评价标准[5]，完全缓解为肿瘤完全消失，维持时间> 4周；部分缓解为肿瘤最大径与最大垂直径乘积降低> 50%，维持时间>4周；无变化为肿瘤最大径与最大垂直径乘积降低< 50%或增大< 25%，未出现新病灶；进展为肿瘤最大径与最大垂直径乘积增大≥25%或出现新的病灶。治疗有效为完全缓解+部分缓解。
1.6.2   生存率   术后以电话、门诊等方式进行随访，从病例确诊至死亡或最后一次就诊或最后一次联系时间确定为生存期。随访截止时间为2020年12月。
1.6.3   不良反应   记录从治疗开始至随访结束时患者所发生的不良反应。
1.6.4   血清中血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子及白细胞介素17水平   治疗前、化疗6个疗程后及移植后6个月，采集患者空腹静脉血，分离血清，采用双抗体夹心ELISA法测定患者血清中血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子及白细胞介素17水平，所有的检测严格遵守按照试剂盒说明书操作。
1.7   统计学分析   所得数据采用SPSS 21.0统计软件包进行统计分析，计数资料间比较采用χ2检验或Fisher 确切概率法，计量资料以x±s表示，组间比较使用t检验，以P < 0.05为差异有显著性意义。文章统计学方法已经通过海南医学院生物统计学专家审核。

弥漫大B细胞淋巴瘤是临床表现、组织形态和预后等多方面具有较大异质性的恶性肿瘤，病情进展迅速，可发生于各个年龄段，以老年人多见，且男性多于女性[17-18]，其治疗经历了单药化疗、多药联合化疗及联合免疫治疗的发展过程，至今人们仍在不断探索更优化的治疗方案来提高弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效及患者的生存期。

利妥昔单抗的出现，为弥漫大B细胞淋巴瘤患者带来了新的希望。利妥昔单抗是一种针对B细胞CD20抗原的单克隆抗体，可与CD20抗原特异性结合，而约90%以上的B细胞型恶性淋巴瘤表达CD20抗原，利妥昔单抗与CD20抗原特异性结合后，会引发B细胞裂解，清除或缩小肿瘤细胞[19]。大量临床研究证实，利妥昔单抗提高了CHOP化疗方案治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的疗效与患者生存期，并且具有较高的安全性[20-21]。刘飞飞等[22]收集了PubMed、Cochrance library、Embase和中国知网、万方、维普所有关于利妥昔单抗和弥漫性大B细胞淋巴瘤的随机对照试验，进行Meta分析，结果同样证实了利妥昔单抗联合CHOP方案比CHOP方案治疗弥漫性大B细胞淋巴瘤有着更好的临床疗效。该研究中48例弥漫大B细胞淋巴瘤患者采用利妥昔单抗联合CHOP方案进行治疗，治疗有效率为56%，也取得了较好的效果。

为了更进一步提高弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效，对48例患者进行了利妥昔单抗联合自体造血干细胞移植治疗。自体造血干细胞移植治疗复发难治及具有不良预后的恶性淋巴瘤患者具有较好的疗效与安全性[9，23-24]，但移植后复发仍是需要解决的问题。以往研究发现，采用利妥昔单抗进行体内净化后，在80%-90%的造血干细胞采集产物中检测不到肿瘤细胞[25]，同时其对造血干细胞采集和造血干细胞功能无良影响[14]。因此，该研究采用利妥昔单抗进行体内净化，以更进一步清除肿瘤细胞。该研究在造血干细胞回输前应用利妥昔单抗进行体内净化，动员的中性粒细胞数、CD34+细胞数均达到了自体造血干细胞移植标准，造血干细胞回输后均成功植活，证实利妥昔单抗体内净化对自体造血干细胞采集与功能无明显影响，与以往研究结果一致[26-27]。该研究中，两组的不良反应主要有发热、口腔黏膜炎、便秘、皮疹等，两组不良反应发生情况比较无统计学差异，说明利妥昔单抗体内净化结合自体造血干细胞移植治疗弥漫大B细胞淋巴瘤具有较高的临床安全性。

该研究结果显示，试验组治疗有效率为81%，显著高于对照组的56%，说明利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植可提高弥漫大B细胞淋巴瘤的临床疗效。随访两组患者生存情况，试验组的生存率、无进展生存率均明显高于对照组(P < 0.05)，说明利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植可延长弥漫大B细胞淋巴瘤患者的生存期。但是该研究中的数据与以往的研究存在一定的差异，分析可能与患者选择、治疗方法、用药剂量不同等有关。

白细胞介素17是一种主要由T辅助细胞17分泌的促炎性因子，其异常表达与多种恶性肿瘤的发生关系密切[28-39]。弥漫大B细胞淋巴瘤的发病机制极其复杂，其具体的发病机制尚未明朗，但某些病毒感染、机体细胞免疫功能紊乱与该病的发生与发展密切相关。一些研究结果显示，白细胞介素17在弥漫大B细胞淋巴瘤患者中存在异常表达，弥漫大B细胞淋巴瘤患者外周血中白细胞介素17水平显著低于健康人群；但是，也有一些研究发现，白细胞介素17A可刺激增强肿瘤细胞增殖和新生血管形成来刺激肿瘤细胞的生长，这说明白细胞介素17可能在弥漫大B细胞淋巴瘤中具有双向调控作用。随着对白细胞介素17研究的不断深入，研究者发现白细胞介素17在肿瘤生长中的作用具有争议，有的研究者认为白细胞介素17在B细胞淋巴瘤中起抗肿瘤作用，也有一部分研究者认为其在弥漫大B细胞淋巴瘤中发挥促肿瘤作用，目前大部分研究者认为白细胞介素17对弥漫大B细胞淋巴瘤发挥抗肿瘤免疫作用，但关于弥漫大B细胞淋巴瘤中白细胞介素17的具体作用机制还需要更进一步的研究。研究发现，弥漫大B细胞淋巴瘤患者外周血白细胞介素17水平低于健康人群，提示白细胞介素17可能与弥漫大B细胞淋巴瘤的发生与发展有关[40-41]。研究结果显示，试验组治疗后的白细胞介素17水平明显升高，但对照组无明显变化，提示利妥昔单抗体内净化结合自体造血干细胞移植可能通过调控白细胞介素17的水平发挥治疗作用。血管内皮生长因子与碱性成纤维细胞生长因子为血管生成的重要调节因子，患者血清中两种因子的水平可以用来预测肿瘤生长、进展与患者预后[42]。该研究结果显示经过治疗后，两组患者血清血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子及白细胞介素17水平存在一定的差异。该研究结果显示，两组治疗后的血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子均有所下降，但是试验组下降程度明显高于对照组，说明采用利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植治疗弥漫大B细胞淋巴瘤，可抑制新生血管的生成，降低血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子水平。

该研究结果显示，利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植可提高弥漫大B细胞淋巴瘤患者的生存期，其作用途径可能与调控白细胞介素17、血管内皮生长因子、碱性成纤维细胞生长因子水平有关。但是该研究纳入的病例数量较少、随访时间短，且为回顾性分析，研究结果还需要增加样本量以及进行多中心的随机对照研究加以证实。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：干细胞；骨髓干细胞；造血干细胞；脂肪干细胞；肿瘤干细胞；胚胎干细胞；脐带脐血干细胞；干细胞诱导；干细胞分化；组织工程

文题释义：
外周血造血干细胞移植：是指通过血细胞单采技术从供者体内获取外周血造血干细胞来进行的移植。正常情况下，人体外周血中是没有造血干细胞的，要通过提前注射造血细胞生长因子来促使骨髓中的干细胞释放到外周血中，然后再通过细胞单采技术采集释放到外周血中的造血干细胞。
弥漫大B细胞淋巴瘤：是非霍奇金淋巴瘤中最常见的类型，几乎占所有病例的1/3。这类淋巴瘤占以前临床上的“侵袭性”或“中高度恶性”淋巴瘤的大多数病例。弥漫大B细胞淋巴瘤正确的诊断需要血液病理学专家根据合适的活检和B细胞免疫表型的证据而得出。

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利妥昔单抗可通过抗体依赖的细胞毒性作用、补体依赖的细胞毒作用诱导肿瘤细胞凋亡，以及干扰抗凋亡途径增加淋巴瘤细胞对化疗的敏感性等来杀伤肿瘤细胞，因此可利用利妥昔单抗特异性清除弥漫大B细胞淋巴瘤患者体内残留的肿瘤细胞，减少移植后复发。目前国内已有较多采用利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的临床报道，但其作用机制还不是很明确。该研究探讨利妥昔单抗联合自体外周血干细胞移植治疗弥漫大B细胞淋巴瘤的效果，同时检测患者治疗前后外周血清中相关因子水平的变化，以期为弥漫大B细胞淋巴瘤治疗提供更多的临床与实验数据。

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