慢性氟中毒SD大鼠正畸牙移动的位移及速率变化

doi:10.12307/2022.898

中国组织工程研究 ›› 2022, Vol. 26 ›› Issue (29): 4687-4692.doi: 10.12307/2022.898

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慢性氟中毒SD大鼠正畸牙移动的位移及速率变化

丁雪1，贾莹1，刘纯1，杨世榕1，赖灵妍1，杨桦1，丁琪2

1贵州医科大学口腔医学院，贵州省贵阳市 550001；2贵州医科大学附属口腔医院正畸科，贵州省贵阳市 550001

收稿日期:2021-10-18 接受日期:2021-12-07 出版日期:2022-10-18 发布日期:2022-03-27
通讯作者: 贾莹，教授，硕士生导师，贵州医科大学口腔医学院，贵州省贵阳市 550001
作者简介:丁雪，女，1992年生，贵州省贵阳市人，汉族，贵州医科大学在读硕士，医师，主要从事口腔正畸学方面的研究。
基金资助:
国家自然科学基金(81860795)，项目负责人：贾莹；贵州省科技计划项目(黔科合[2018]2754号)，项目负责人：贾莹；贵阳市科技计划项目(筑科合同[2018]1-83号)，项目负责人：杨桦

Displacement and rate changes of orthodontic tooth movement in Sprague-Dawley rats with chronic fluorosis

Ding Xue1, Jia Ying1, Liu Chun1, Yang Shirong1, Lai Lingyan1, Yang Hua1, Ding Qi2

1School of Stomatology, Guizhou Medical University, Guiyang 550001, Guizhou Province, China; 2Department of Orthodontics, Affiliated Stomatology Hospital of Guizhou Medical University, Guiyang 550001, Guizhou Province, China

Received:2021-10-18 Accepted:2021-12-07 Online:2022-10-18 Published:2022-03-27
Contact: Jia Ying, Professor, Master’s supervisor, School of Stomatology, Guizhou Medical University, Guiyang 550001, Guizhou Province, China
About author:Ding Xue, Master candidate, Physician, School of Stomatology, Guizhou Medical University, Guiyang 550001, Guizhou Province, China
Supported by:
the National Natural Science Foundation of China, No. 81860795 (to JY); Guizhou Provincial Science and Technology Project, No. qkh [2018]2754 (to JY); Guiyang Municipal Science and Technology Project, No. Zhuke contract [2018]1-83 (to YH)

摘要/Abstract

摘要：

文题释义：
正畸牙移动：口腔正畸是针对错颌畸形(或称“错牙合畸形”，口腔医学领域两者目前通用)，采用科学的方法选择安装和佩戴合适的矫治器，通过对牙齿施加机械力量，引导牙颌正常生长，改善牙齿与颌骨、上下牙弓、上下颌骨、颌骨与颅面之间出现的不协调，恢复正常咬合，进而改善口腔功能和容貌美观的一种口腔疾病治疗方法。
慢性氟中毒：由于某些地区环境中氟元素过多，导致生活在该地区环境中的居民经饮水、食物和空气等途径长期摄入过量氟所引起的一种慢性全身性疾病，又称为地方性氟中毒或地方性氟病。这种慢性全身性疾病尤其以氟牙症和(或)氟骨症为主要特征，同时兼具程度不同的心血管系统、神经系统、消化系统、内分泌系统和生殖系统等其他系统损害。

背景：临床报道氟牙症患者正畸疗程比非氟斑牙的时间要长，但其牙移动速度减慢主要体现在牙移动周期的哪些环节还不清楚。
目的：研究一个牙移动周期内染氟大鼠正畸牙移动的位移、速率变化规律，为以后的相关机制研究及氟牙症患者的正畸治疗提供实验依据。
方法：3周龄SD大鼠12只随机分为染氟组和对照组，每组6只，雌雄各半，150 mg/L氟化钠水溶液每日喂养染氟组大鼠复制氟中毒模型，然后两组大鼠装配镍钛拉簧正畸加力装置，以70 g力值近中移动双侧第一磨牙，在第0，3，7，14，21，28天使用高精数显游标卡尺(最小精度0.01 mm)测量上颌第一磨牙近中面龈缘中点至同侧上颌中切牙远中-舌-龈角的间距，观察第一磨牙近中移动的位移和速率变化。
结果与结论：①染氟组大鼠出现Ⅱ-Ⅲ级氟牙症，尿氟高于正常水平(P < 0.05)，表明慢性氟中毒模型复制成功；②两组大鼠牙移动的总位移及总速率无明显性别差异；③染氟组牙移动的总位移及总速率有低于对照组的趋势，但观察期内尚无统计学差异；④随时间延长，两组大鼠牙移动的分段位移和分段速率呈现先增加后降低然后回升的趋势，且染氟组回升更明显；⑤结果表明，从全周期时间维度上看，慢性氟中毒大鼠牙移动受到一定程度抑制，总位移及总速率均减小，且无明显性别差异；慢性氟中毒大鼠正畸牙移动符合典型的牙移动周期特征，即“快速-迟缓-回升”3个阶段，迟缓期缩短，提示可能有破坏性改建。

https://orcid.org/0000-0002-2160-7763 (丁雪)

中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

关键词: 慢性氟中毒, 正畸牙移动, SD大鼠, 位移, 速率, 牙移动周期

Abstract: BACKGROUND: The orthodontic course is clinically reported to be longer in patients with dental fluorosis than in non-fluorosis patients. However, it is unclear in which parts of the tooth movement cycle the slowing down of the tooth movement rate is mainly reflected.
OBJECTIVE: To study the displacement and rate changes of orthodontic tooth movement in Sprague-Dawley rats with chronic fluorosis during a tooth movement cycle, thereby providing an experimental basis for future related mechanistic studies and orthodontic treatment of patients with dental fluorosis.
METHODS: Twelve 3-week-old Sprague-Dawley rats of both sexes were randomly divided into fluoride group and control group, with six rats per group. Rats in the fluoride group were fed with 150 mg/L sodium fluoride solution daily to replicate the fluorosis model. Two groups of rats were then fitted with a nickel-titanium tension spring orthodontic loading device. The bilateral maxillary first molars were moved mesially under a force of 70 g. The the distance from the midpoint of the proximal surface of maxillary first molars to the distal-lingual-gingival angle of the Ipsilateral maxillary central incisors was measured with a digital vernier caliper and the proximal displacement and movement rate of first molars was observed on days 0, 3, 7, 14, 21, and 28.
RESULTS AND CONCLUSION: In the fluoride group, Grade II-III dental fluorosis appeared, and the urine fluoride level was higher than normal (P < 0.05), indicating the successful replication of chronic fluorosis model. There was no significant sex difference in the total displacement and total rate of tooth movement between the two groups. There was a tendency for the total displacement and total rate of tooth movement to be lower in the fluoride group than in the control group, but no statistical difference was observed during the observation period. The segmental displacement and segmental rate of tooth movement of rats in both groups showed a trend of increasing, then decreasing and increasing again with time, and the second increase was more obvious in the fluoride group. All these findings indicate that tooth movement in rats with chronic fluorosis is inhibited to some extent in a full tooth movement cycle. The total displacement and total rate of rats with chronic fluorosis are reduced, and there is no significant sex difference. Orthodontic tooth movement in rats with chronic fluorosis conforms to the typical tooth movement cycle involving three phases of “rapid–retarded–rebound.” The shortened retarded phase in rats with chronic fluorosis suggests possible destructive alterations.

Key words: chronic fluorosis, orthodontic tooth movement, Sprague-Dawley rat, displacement, movement rate, tooth movement cycle

中图分类号:

丁雪, 贾莹, 刘纯, 杨世榕, 赖灵妍, 杨桦, 丁琪. 慢性氟中毒SD大鼠正畸牙移动的位移及速率变化[J]. 中国组织工程研究, 2022, 26(29): 4687-4692.

Ding Xue, Jia Ying, Liu Chun, Yang Shirong, Lai Lingyan, Yang Hua, Ding Qi. Displacement and rate changes of orthodontic tooth movement in Sprague-Dawley rats with chronic fluorosis[J]. Chinese Journal of Tissue Engineering Research, 2022, 26(29): 4687-4692.

图/表（结果） 7

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引言

材料方法

1.1 设计随机对照动物实验，如实验数据符合正态分布，用t检验作显著性分析，实验数据不符合正态分布，用非参数检验作显著性分析。
1.2 时间及地点实验于2019年5-10月在贵州医科大学动物实验中心完成。
1.3 材料
1.3.1 实验动物 3周龄SD大鼠12只，雌雄各半，体质量(60±5) g，SPF级，购于贵州医科大学实验动物中心，合格证号：SCXK(湘)2019-0014；使用许可证号：SYXK(黔)2018-0001。饲养于温度22-24 ℃，湿度55%-60%，12 h交替明暗照明环境，雌雄分笼饲养，每笼3只，自由饮食、饮水，适应性饲养1周后，开始实验。实验方案经贵州医科大学动物实验伦理委员会批准，批准号为2000890。实验过程遵循了国际兽医学编辑协会《关于动物伦理与福利的作者指南共识》和本地及国家法规。实验动物在麻醉下进行所有的手术，并尽一切努力最大限度地减少其疼痛、痛苦和死亡。
1.3.2 实验试剂与仪器戊巴比妥钠(上海恩化化学技术有限公司)；氟化钠(Sigma技术有限公司，优纯级)；饮用水(贵州云岩区自来水，水中氟含量0.08 mg/kg，低于国家标准)；雷磁复合氟电极(CSB-F-2型，长沙益天实验仪器有限公司春花制作中心)；双管托槽(4号，杭州佳莉商贸有限公司)；正畸镍钛拉簧(0.30 mm，深圳市速航科技发展有限公司)；广陆电子数显卡尺(150 mm，桂林广陆数字测控有限公司)；牙用测力计(贵州国健医疗管理有限公司)。
1.4 实验方法 12只SD大鼠随机分为染氟组和对照组，每组6只，雌雄各半，染氟组大鼠每日饮用150 mg/L氟化钠水溶液，连续4个月，复制氟中毒大鼠模型，对照组饮用自来水(含氟量< 0.5 mg/L，低于国家标准1 mg/L)，两组均饲以常规固体饲料(由贵州医科大学实验动物中心提供，含氟量< 0.6 mg/kg)。造模后两组大鼠装配镍钛拉簧正畸加力装置，见图1，大鼠给予2%戊巴比妥钠于腹中线处注射(3 mL/kg)麻醉后仰卧固定，前牙唇侧粘接提前打磨成合适大小的托槽，用0.25 mm结扎丝穿入上颌第一磨牙远中与第二磨牙近中间隙之间，使结扎丝紧贴牙颈部，将镍钛拉簧穿入结扎丝，用测力计将拉簧加力单位设置为70 g，用结扎丝将双侧拉簧结扎于前牙托槽，绿胶光照固定，建立大鼠正畸牙移动模型。设第0，3，7，14，21，28天为观察点，测量第一磨牙近中移动变化。测量方法：将定位卡尺的测量端平面贴近上颌第一磨牙近中龈缘中点，定位卡尺的可移动端贴近同侧上颌中切牙远中-舌-龈角，见图2，然后使用游标卡尺读数(可精确到0.01 mm)，见图3。每次测量均由同一人操作，每个标本重复测量3次，取平均值，相邻2次观察点所测长度均值的差值即为大鼠上颌第一磨牙近中移动的距离。单侧磨牙为1个样本，每只大鼠设计双侧上颌磨牙近中移动，记为2个样本。

1.5 主要观察指标
1.5.1 模型鉴定指标以出现氟斑牙，尿氟升高为造模成功评价指标。
1.5.2 总位移及总速率一个牙移动周期(28 d)内大鼠第一磨牙近中移动的总距离和平均速率，设为M0-28 d和V0-28 d，单位为mm和mm/d。用游标卡尺测量上颌第一磨牙近中龈缘中点至同侧上颌中切牙远中-舌-龈角的间距，其差值即为总位移(M0-28 d)，总速率V0-28 d=M0-28 d/28。
1.5.3 分段位移及分段速率将一个牙移动周期(28 d)分为5个时间段，即T0-3 d、T4-7 d、T8-14 d、T15-21 d、T22-28 d，对应的位移分别为M0-3 d、M4-7 d、M8-14 d、M15-21 d、M22-28 d，单位为mm，对应的速率分别为V0-3 d、V4-7 d、V8-14 d、V15-21 d、V22-28 d，单位为mm/d，计算公式V=M/T。用游标卡尺测量上颌第一磨牙近中龈缘中点至同侧上颌中切牙远中-舌-龈角的间距，其差值即为分段位移，与相应时间段的比值则为分段速率。
1.6 统计学分析使用SPSS 26.0进行统计分析，数据符合正态分布，用x±s表示，用t检验作显著性分析；数据不符合正态分布，用中位数(四分位间距)描述，用非参数检验作显著性分析，用Kruskall wallis H检验作多重比较，P < 0.05为差异有显著性意义。文章统计学方法已经通过了贵州医科大学生物统计学专家审核。

讨论

该研究旨在探索染氟毒对大鼠正畸治疗的影响。正畸治疗依赖牙周骨组织平衡改建。全身疾病、营养状态等均可能导致牙周组织形态改变，进而对正畸牙移动的牙周骨组织改建行为产生干扰等不良影响。摄入过量氟离子容易引起全身肢体骨硬化、疏松等长期的氟病损变化，那么牙周骨组织是否也会受累？正畸牙移动反应是否异常？目前同类研究报道较少。临床观察提示氟斑牙患者牙周卫生状况不理想，正畸治疗疗程有延长倾向[12-13]。以上报道由于研究条件复杂、干预因素繁多，因此结论证据强度不足，有必要控制实验条件，进一步观察证实。

机械力作用下的牙移动是牙周组织改建的结果。速率、位移(距离)是首要的指标参数，能最直观、最直接地反映正畸治疗的进展，已普遍作为研究正畸牙移动的必需参数。通过观察分析牙移动位移、速率的周期变化规律，有助于揭示氟染毒对正畸牙移动的客观作用及量变规律，这对于后期深入研究氟正畸治疗特征起着假设验证的前提作用。从生物力学角度看，正畸治疗过程实际是若干牙移动周期的重复。因此，该研究选取一个完整周期且是启动周期作为观察时段，以了解氟中毒环境对正畸牙移动速率、位移等现象的可能影响。

有研究表明，大鼠牙移动会受雌激素的影响，雌激素可抑制破骨、促进成骨，从而减缓正畸牙移动[18-19]。但生理状况下的雌、雄大鼠牙移动的性别差异报道鲜见。临床也缺乏正畸牙移动的性别差异观察或指导。该实验将同组内的雌、雄大鼠位移速率进行对比，尚未发现有统计学差异，原因可能与雄鼠体内的雄激素和少量雌激素有关。
3.1 染氟毒对大鼠正畸牙移动周期变化的影响一个加力周期(28 d)内，经典的人正畸牙移动模型包括3个阶段，即第一快速移动期、移动迟缓期、第二快速移动期[20-21]。有相关研究报道，大鼠正畸牙移动也基本包含这样的周期规律[22-26]。
该研究结果与之相似，28 d的观察时间内，0-3 d是第一快速移动期，牙齿表现明显的位移变化；4-21 d是移动迟缓期，表现为牙移动的缓慢停滞；22-28 d是第二快速移动期(回升期)，牙齿开始缓慢复移，从而进入下一个移动周期；其中，4-21 d的移动迟缓期包含短暂的快速减缓期(4-7 d)和相对较长时段的移动滞缓期(8-14 d)以及静息平台期(15-21 d)。
该研究结果显示，0-21 d染氟组牙移动位移及速率皆低于对照组，22-28 d染氟组回升较对照组明显。移动周期3个时间段的牙移动差异表现分别对应相应的组织学改变机制[27-29]。
总体来说，牙移动速度取决于压力侧/移动侧牙槽骨改建(吸收)速度[30-31]。因此，牙移动迟缓期的长短可以一定程度反映压力侧牙槽骨清除透明样变物质等代谢产物的速度。该研究观察发现对照组和染氟组大鼠牙移动周期表现有一定差异，深入分析不同时间段的位移和速率变化，可间接反映牙移动速率与移动过程中的平衡性以及移动后稳定性之间的动态关系。
对照组从牙移动速率变化看，14 d达速率最低，此后进入平台期，移动速率未出现统计学差异回升；从位移变化看，大鼠牙移动经过平台期后缓慢复移，至28 d时已经表现出统计学差异性位移变化。该结果提示，对照组大鼠即生理状态下，大鼠正畸牙移动符合典型的牙移动周期特征：平台期，牙移动相对平稳，骨组织代谢相对平衡。染氟组则同时表现移动速率和位移的3阶段周期性变化规律，平台期较对照组缩短，且缓慢移动期以速率和位移速降为主，真性平台静息期较对照组缩短，第二快速移动期速率和位移均显著复移振荡。
综上变化，氟染毒主要在缓慢移动期影响牙齿移动。课题组同期研究发现染氟组大鼠压力侧牙周膜和牙槽骨吸收破坏较对照组增多，Cath K表达上调，提示染氟组大鼠的快速复移是建立在压力侧牙周组织破坏基础上的、非生理机制的、非平衡改建[32-33]。据此，可以解释氟染毒容易导致正畸牙移动破坏性改建，早期表现为牙移动速率骤升骤降的急剧变化——移动周期缩短趋势。实质预示修复改建失衡，故而位移总量并未随修复周期(平台期)缩短而表现增加。与对照组比较，总位移和总速率有减小趋势。因此，可以推测加以重复和持续观察，氟中毒大鼠正畸牙移动将受抑制，移动速度和位移总量均减小，且移动的生理稳定性也将受到相应影响。确切变化和机制有待其他实验研究证实。
3.2 慢性氟染毒对大鼠正畸牙移动的宏观影响及合理推测观察期内染氟组总位移和总速率均低于对照组，然而，此次观察期内各组样本差异未表现出统计学意义。分析其中原因可能有二：其一，大鼠正畸牙移动是1个月内累积1 mm左右的微距移动，加之大鼠口腔狭小，极易产生测量误差，对于测量工具和精度要求甚高。目前，最准确的测量方法是活体小动物Micro CT影像学测算[34-37]，但是设备特殊，费用昂贵，限制了实验选择。因此，测量手段的不足在一定程度上增加了实验误差。其二，与大多数研究相似，此研究采用自制改良活体测量，高精数显游标卡尺读数方法获取连续5个观察时间点各组大鼠牙移动矢量数据，是对大鼠牙移动的一个完整周期的连续动态纵向观察。与在不同观察点即刻处死大鼠的同类研究相比[38-39]，更接近临床实际情形，同时也更符合动物伦理。此次研究涉及动物样本量较大，暂未设计同批次动物重复实验。课题组多轮实验中均对该参数进行测量验证[32-33]。因此，从单一周期的时间维度上看，染氟组牙移动首先表现的是移动节律改变，而从全周期时间维度上看，推测染氟环境下大鼠移动受抑具有一定的可信度。
3.3 从牙移动节律推测正畸力值需求的环境两组大鼠牙移动的分段位移和速率随时间延长皆呈现先增加后降低然后回升的趋势，基本符合正畸牙移动“快速-迟缓-快速”的一般规律，但统计学差异仅出现在对照组M0-3 d > M4-7 d，M8-14 d < M22-28 d，V0-3 d > V8-14 d和染氟组M0-3 d > M4-7 d，M8-14 d < M22-28 d，V0-3 d> V8-14 d、V8-14 d<V22-28 d，结果表明观察期内，对照组移动速率未出现第二快速移动阶段，提示70 g矫治力可能对健康大鼠稍偏大。燕滨漪、常悦等[40-41]报道，大鼠第一磨牙施加50 g力值，牙周组织反应活跃，牙齿移动速度快，50 g力是正常大鼠第一磨牙的较适宜值，但70 g力仍属于生理环境下适宜正畸力范畴[42-43]；对照组虽迟缓期有所延长，但仍持续发生位移改变。
该研究中染氟环境下，牙移动节律相对更完整，迟缓期缩短，并表现第二快速移动期。从移动周期看，提示70 g矫治力可能为染氟环境下引起牙移动的“适宜力”。因此间接推测染氟毒环境下，牙移动所需矫治力较生理状态下增大。目前普遍认同轻矫治力有利于牙移动改建，而过大的矫治力则容易引起牙周损伤[42-43]。此研究发现氟染毒环境可能提升矫治移动的力值需求，有研究表明氟中毒环境下成骨细胞出现异常增殖，同时也提示容易发生损伤性移动[8]。
通过启动研究，该实验结果提示大鼠在慢性氟中毒环境下的正畸牙移动有异于生理状态下的正畸牙移动治疗。此研究为展开过量氟离子对牙周组织损害及临床正畸治疗的影响，归纳特征，制定特定人群的矫治策略等方面均奠定了可靠的研究基础和依据。染氟毒环境下，大鼠牙移动呈现“快速-迟缓-回升”3阶段周期特点；平台期缩短，提示可能有破坏性改建；从全周期时间维度上看，慢性氟中毒大鼠牙移动受到一定程度抑制；染氟后的牙移动回升期较对照组明显，推测染氟大鼠牙移动所需矫治力可能较生理状态下增大，临床上氟中毒正畸患者，加大矫治力可能效果更佳，其机制有待进一步研究。
中国组织工程研究杂志出版内容重点：组织构建；骨细胞；软骨细胞；细胞培养；成纤维细胞；血管内皮细胞；骨质疏松；组织工程

慢性氟中毒SD大鼠正畸牙移动的位移及速率变化

Displacement and rate changes of orthodontic tooth movement in Sprague-Dawley rats with chronic fluorosis

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